Fosfat dan FGF23Faktor pertumbuhan fibroblast (FGF) -23 mungkin adalah regulator yang paling penting dari serum fosfat dan calcitriol (1,25 (OH) 2D3) . Hal ini disekresikan oleh osteosit dan osteoblas dalam menanggapi memuat fosfat oral atau peningkatan kadar 1,25 (OH) 2D3 serum. Pada penyakit ginjal kronis manusia (CKD), FGF-23 plasma tampaknya menjadi biomarker sensitif penanganan fosfat ginjal abnormal, seperti FGF-23 meningkat selama tahap awal dari kerusakan ginjal. Pada manusia dan hewan dengan CKD, peningkatan FGF-23 tingkat peningkatan ekskresi fosfat pecahan, menurunkan kadar serum fosfat, dan mengurangi aktivitas 1a-hidroksilase, yang mengurangi pembentukan 1,25 (OH) 2D3 sehingga meningkatkan hormon paratiroid (PTH) sekresi. FGF-23 sehingga memiliki peran adaptif kunci dalam menjaga normophosphatemia. Plasma FGF-23 terus meningkat sebagai kemajuan CKD, meningkat lipat di stadium akhir penyakit ginjal. Pada saat yang sama, tanggap terhadap FGF-23 menurun karena jumlah nefron penurunan utuh, yang berhubungan dengan ekspresi berkurang dari Klotho, co-reseptor yang diperlukan untuk FGF-23 signaling. Pada akhir CKD, FGF-23 tidak dapat mengurangi tingkat fosfat serum, dan konsentrasi FGF-23 normal plasma tinggi tampaknya mengerahkan efek sasaran, termasuk hipertrofi ventrikel kiri, perkembangan CKD lebih cepat, dan kematian dini. Menurunkan kadar serum fosfat melalui penggunaan pengikat fosfat oral dan / atau agen PTH long-acting dapat mengurangi FGF-23 dalam tahap CKD awal, sehingga membatasi efek sasaran, yang dapat meningkatkan outcome pasien

Fosfat adalah penting bagi banyak fungsi sel. Ini merupakan konstituen dari DNA, lipid membran, fosfat berenergi tinggi, dan utusan kedua, yaitu, trisphosphate inositol, adenosin monofosfat siklik (cAMP), dan siklik guanosin monofosfat, dan fosforilasi protein merupakan proses penting, yang membantu mengatur enzim dan kegiatan reseptor. Karena fosfat langka di alam, fisiologi vertebrata telah berkembang untuk melestarikan fosfat melalui penggunaan yang efisien dari tiga transporter co fosfat tergantung natrium (Napi-IIa, IIb Napi-dan Napi-IIc, juga disebut sebagai NPT2a, NPT2b, dan NPT2c ) yang sangat dilestarikan sepanjang vertebrata taksa, dari fish1 ke humans.2 molekul tambahan kontribusi terhadap regulasi homeostasis fosfat termasuk Pit2 dan 1a-hidroksilase, yang memungkinkan pembentukan calcitriol (1,25 (OH) 2D3). Ekspresi protein ini dalam tubulus ginjal proksimal diatur oleh kadar fosfat serum dan sistem hormonal yang berbeda. Misalnya, tingkat fosfat serum rendah menginduksi ekspresi NPT2b di saluran usus, sehingga meningkatkan penyerapan mineral ini dari diet. Selain itu, tingkat fosfat serum rendah menginduksi NPT2a dan NPT2c ekspresi dalam tubulus proksimal ginjal, sehingga memaksimalkan reabsorpsi fosfat dan meminimalkan kerugian kemih mineral ini. Efisiensi proses yang terakhir ini mencolok ditunjukkan dalam sebuah studi tahun 1976, di mana relawan manusia yang sehat pada diet rendah fosfat (90 mg / hari) mengurangi ekskresi fosfat mereka, sehingga menghindari hypophosphatemia. Berbeda dengan adaptasi efisien untuk hipofosfatemia, ekskresi ginjal kelebihan fosfat adalah masalah yang lebih sulit bagi fisiologi manusia untuk dipecahkan.Hormon-hormon utama yang mengatur penanganan fosfat ginjal adalah hormon paratiroid (PTH), yang diproduksi oleh kelenjar paratiroid, dan faktor pertumbuhan fibroblast (FGF) 23, yang diproduksi oleh osteosit dan osteoblas dalam tulang. pada orang sehat, peningkatan kadar fosfat serum menginduksi sekresi PTH dan FGF-23. Kedua hormon phosphaturic mengurangi ekspresi NPT2a dan NPT2c dalam tubulus ginjal proksimal, sehingga mengurangi reabsorpsi fosfat dan meningkatkan ekskresi fosfat. PTH juga meningkatkan 1a-hidroksilase di ginjal, sehingga meningkatkan produksi 1,25 (OH) 2D3, sehingga meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat usus. Beberapa bukti menunjukkan bahwa PTH menginduksi ekspresi dan sekresi FGF-23; FGF-23 pada gilirannya menurunkan produksi 1,25 (OH) 2D3, yang merupakan inhibitor produksi PTH.Pada penyakit ginjal kronis (CKD), peningkatan produksi FGF-23 meningkatkan ekskresi fosfat per nefron, sehingga memulihkan normophosphatemia. Namun, juga mengurangi 1,25 (OH) 2D3, kontribusi untuk peningkatan sekresi PTH, yang tampaknya terjadi setelah FGF-23 meningkat. Proses ini mengganggu sumbu tulang ginjal paratiroid endokrin dan akhirnya gagal untuk mencegah perkembangan hyperphosphatemia sebagaimana CKD berlangsung. Yang dihasilkan perubahan, merupakan-CKD terkait mineral dan gangguan tulang (CKD-MBD), adalah refleksi dari trade-off didalilkan oleh hipotesis utuh Bricker's6 nefron: 'Jika asupan zat terlarut tidak mengurangi sebagai jumlah unit ekskretoris berkurang, peningkatan adaptif di tingkat ekskresi per nefron dapat dicapai hanya dengan mengorbankan satu atau lebih kelainan uremik state.review ini akan mengeksplorasi penelitian praklinis dan klinis tentang peran FGF-23 dalam metabolisme fosfat di CKD dan kontribusi FGF-23 untuk CKD-MBD.

Pengaturan Ginjal terhadap Homeostasis Fosfat dan KalsiumPeran PTH : pelajaran dari pseudohipoparatiroidisme familial

NPT2a dan NPT2c memfasilitasi reabsorpsi efisien fosfat di tubulus proksimal; ekspresi kedua transporter diatur oleh PTH dan FGF-23. Peraturan tergantung PTH akut NPT2a dan NPT2c ekspresi dimediasi terutama melalui cAMP dan protein kinase A signaling pathway. PTH meningkat diinduksi fosfat kemih digabungkan untuk ekskresi cAMP dari tubulus proksimal. Produksi AMP siklik membutuhkan Gsa, yang tampaknya berasal di bagian ginjal, jika tidak secara eksklusif, dari alel ibu, sehingga berpotensi membatasi jumlah maksimal protein Gsa yang dapat dihasilkan dalam jaringan ini. Sebagai konsekuensi dari ekspresi-induk spesifik Gsa dalam tubulus ginjal proksimal, maternal diwariskan, mutasi GNAS heterozigot menyebabkan resistensi PTH, yaitu, pseudohyperparathyroidism. Menonaktifkan mutasi GNAS pada ekson yang menyandi Gsa jenis penyebab pseudohipoparatiroidisme Ia, sedangkan mikrodelesi dalam atau hulu GNAS penyebab jenis pseudohipoparatiroidisme Ib dan berkaitan dengan perubahan metilasi GNAS. Mekanisme cAMP yang diekskresikan ke dalam urin masih belum diketahui, namun diperkirakan akan melibatkan transporter tertentu yang dinyatakan dalam tubulus proksimal. Di tubulus distal, PTH mengurangi kalsium ekskresi melalui cAMP / protein kinase A dan mungkin juga melalui kinase trisphosphate / protein tindakan inositol tergantung C pada fungsi calbindin-D dan TRPV5. Berbeda dengan temuan dalam sel tubulus proksimal, Gsa dinyatakan dalam sel tubulus distal dari kedua alel orangtua, dan maternal mewarisi mutasi GNAS akibatnya meninggalkan regulasi PTH-diinduksi kalsium ekskresi utuh.

Peran FGF23

Serupa dengan tindakan PTH, FGF-23 mengontro ekspresil NPT2a dan NPT2c . FGF-23 disekresikan oleh sel-sel tulang dalam menanggapi 1,25 (OH) 2D3, yang meningkatkan tingkat mRNA yang mengkode hormone phosphaturic. FGF-23 menengahi aksinya di ginjal melalui reseptor FGF (FGFR) / Klotho kompleks untuk downregulasi ekspresi NPT2a dan NPT2c dalam tubulus proksimal. Namun, masih belum pasti apakah FGF-23 sinyal awalnya melalui reseptor pada sel-sel tubulus distal yang berbelit belit di mana ERK fosforilasi terjadi dalam menanggapi FGF-23 . Sel-sel ini berdekatan dengan NPT2a-mengekspresikan sel tubular proksimal dan karena itu telah berspekulasi bahwa parakrin sebuah sinyal dari distal ke tubulus proksimal diperlukan untuk mengurangi ekspresi NPT2a. Bahkan perubahan kecil dalam plasma FGF-23 berhubungan dengan perubahan signifikan dalam ekskresi fosfat urin, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan kecil di FGF-23 setelah nefrektomi unilateral di donor ginjal yang sehat, yang dikaitkan dengan peningkatan ekskresi fosfat urin. Selain efeknya pada penanganan fosfat tubular, FGF-23 mengurangi sekresi PTH, dan menghambat 1a-hidroksilase yang menyebabkan penurunan produksi 1,25 (OH) 2D3, yang memberikan kontribusi untuk pengembangan hipokalsemia dan mengarah ke peningkatan produksi PTH . 1,25 (OH) 2D3 sendiri meningkatkan produksi FGF-23 .

FGF-23 DAN FOSFAT DALAM CKD

FGF-23 tampaknya menjadi biomarker penting untuk regulasi abnormal homeostasis fosfat pada CKD dan kemungkinan akan terlibat dalam patofisiologi CKD-MBD. Sebagaimana CKD berlangsung, plasma FGF-23 meningkat. Peningkatan ini terjadi sebelumnya dan untuk tingkat yang lebih besar daripada yang diamati untuk serum fosfat; pada akhir CKD, plasma FGF-23 dapat meningkat dengan beberapa kali lipat. Temuan pada eksperimen penyakit ginjal menunjukkan bahwa FGF-23 meningkat juga mendahului peningkatan kadar PTH. Bahkan, biopsi tulang pasien dengan CKD telah menunjukkan peningkatan ekspresi FGF-23 pada CKD stage 2, bersama dengan peningkatan yang ditandai dalam protein DMP1 (regulator negatif FGF-23), yang dapat diproses tidak benar dan dengan demikian bisa tidak aktif. Selanjutnya, dalam sebuah studi prospektif pasien dengan CKD ringan sampai sedang, tingginya plasma FGF-23 ditunjukkan untuk memprediksi kemajuan yang lebih cepat menuju stadium akhir penyakit ginjal (ESRD); tingginya FGF-23 memprediksi perkembangan CKD pada pasien dengan nefropati diabetik. Selain itu, peningkatan FGF-23 secara independen terkait dengan hipertrofi ventrikel kiri pada pasien dengan CKD, temuan penting karena CKD-MBD, dan khususnya hiperfosfatemia, memperburuk prognosis kardiovaskular di CKD. Kalsifikasi aorta, alasan utama untuk morbiditas kardiovaskular, pada penerima hemodialisis secara independen diprediksi oleh plasma FGF-23.

Fosfat adalah pengatur utama dari ekspresi FGF-23. Pemuatan fosfat makanan meningkatkan ekspresi FGF-23, sedangkan deplesi fosfat dengan pengikat mengurangi tingkat sirkulasi hormon ini. Dalam CKD ringan, FGF-23 tampaknya berfungsi sebagai faktor protektif, karena memicu perubahan adaptif yang menjaga normophosphatemia. Misalnya, pada model binatang, FGF-23 melindungi terhadap hyperphosphatemia dengan meningkatkan ekskresi fosfat urin dan mengurangi produksi 1,25 (OH) 2D3; berkurangnya 1,25 (OH) 2D3 menyebabkan hipokalsemia dan dengan demikian peningkatan kadar PTH, yang selanjutnya meningkatkan ekskresi fosfat ginjal. Pentingnya FGF-23 dalam memediasi efek ini ditunjukkan oleh efek anti-FGF 23 antibodi pada tikus dengan CKD eksperimental. Hewan dengan CKD awal yang diobati dengan anti-FGF-23 antibodi menunjukkan peningkatan 1,25 (OH) 2D3, normalisasi kadar kalsium serum, dan penurunan kadar PTH. Selanjutnya, ekskresi fosfat pecahan menurun karena inaktivasi FGF-23 sehingga terjadi hiperfosfatemia.

Sebagaimana CKD berlangsung, peningkatan FGF-23 tidak lagi mampu meningkatkan ekskresi fosfat urin, sehingga mengarah ke pengembangan hiperfosfatemia. Ini mungkin sebagian terkait dengan penurunan ekspresi Klotho dan pengurangan nefron fungsional. Ketika pasien memerlukan perawatan oleh dialisis, tingkat immunoreactive FGF-23 dapat nyata meningkat. Namun, tidak seperti penampilan sejumlah besar fragmen PTH C-terminal, yang sebagian besar adalah biologis aktif, praktis semua FGF-23 sirkulasi hadir pada pasien dengan ESRD masih utuh dan biologis aktif. Kesimpulan ini berdasarkan pengamatan dengan uji sel-reporter (sel ginjal embrio manusia mengekspresikan Klotho dan reporter luciferase dinyatakan di bawah kendali EGR-1 promotor) dirancang untuk mengukur biologis aktif FGF-23, yang menunjukkan korelasi yang sangat baik dengan pengukuran immunoreactive FGF-23. Alat tes immunometric digunakan untuk pengukuran ini mengukur molekul utuh FGF-23 molekul (Kainos assay) atau protein utuh bersama dengan fragmen C-terminal (Immutopics assay). Konsisten dengan korelasi yang sangat baik antara bioaktif dan FGF23 immunoreactive, Western blot analisis plasma FGF-23 dari pasien dialisis menunjukkan bahwa sebagian besar FGF-23 sirkulasi masih utuh. Dengan demikian, dengan perkembangan CKD, kelebihan biologis aktif FGF-23, yang diduga terjadi dalam menanggapi hiperfosfatemia, berhenti menjadi pelindung dan dapat menyebabkan efek patologis dari target yang berpotensi memberikan kontribusi pada peningkatan kematian sebagaimana FGF-23 meningkat pada pasien dengan ESRD.

Intervensi fosfat serum rendah, seperti pengikat fosfat oral untuk mencegah penyerapan usus atau mungkin analog PTH long-acting yang mengurangi NPT2a atau ekspresi NPT2c, dapat membantu mencegah-CKD terkait FGF-23 yang meningkat. Sebagai contoh, baru-baru ini dilaporkan, long-acting analog PTH (M-PTH (1-28) dan Trp1-M-PTH (1-28)) ditemukan efisien pengurangan ekspresi NPT2a di tubulus proksimal, yang mengarah ke berkelanjutan hypophosphatemia di tikus jenis liar. Target tubulus proksimal dengan agen PTH long-acting di CKD awal untuk efek pengikat fosfat dalam menormalkan kadar serum phosphate dan dapat membantu menghindari peningkatan FGF-23, kecuali PTH memiliki peran dalam sintesis dan / atau sekresi FGF- 23. Intervensi proaktif untuk menghindari perkembangan hyperphosphatemia sementara di CKD sehingga dapat mencegah peningkatan FGF-23 dan diduga efek off-target hormon di CKD-MBD. Untuk mendukung kesimpulan ini, analisis post hoc terbaru dari uji klinis acak telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan pengikat fosfat dapat nyata FGF-23 tingkat pada pasien yang menjalani hemodialisis.

KESIMPULAN

FGF-23 adalah regulator utama tulang yang dihasilkan dari homeostasis fosfat, yang tampaknya menjadi biomarker penting dari homeostasis fosfat pada pasien dengan CKD. Konsentrasi Plasma FGF-23 mulai meningkat pada awal CKD, dan meningkat pada saat pasien mencapai ESRD. Meningkatkan FGF-23 tingkat secara independen terkait dengan hipertrofi ventrikel kiri, perkembangan CKD, dan kematian, mungkin melalui tindakan dari target. Menurunkan kadar fosfat serum melalui penggunaan pengikat fosfat dapat menurunkan FGF-23 . Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan apakah penurunan FGF-23 meningkatkan outcome pada pasien dengan CKD.