fármacos inmunomoduladores en oncologíael sistema inmune es un arma letal, podría ser de...
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Fármacos
Inmunomoduladores en
Oncología
José Antonio López Martín
HU 12 de Octubre. Madrid
Inmunoterapia del cáncer 1890-2011
Kirkwood JM et al. CA Cancer J Clin 2012
El cáncer es más que un conjunto de células
tumorales
La respuesta inmune efectiva contra el cáncer es de
tipo celular
La respuesta inmune antitumoral tiene varias fases
potencialmente modulables
Desarrollo de la inmunoterapia 1890-2011
“Vacunas”
Transferencia Celular pasiva
El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos de chequeo múltiple antes de estimular la respuesta
Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016
CTLA-4
PD-1 / PD-L1
El tumor (o el estroma) puede suprimir la función de linfocitos activados
Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016
El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva
La naturaleza ha seleccionado mecanismos para asegurar que la respuesta es apropiada en lugar, intensidad y duración
La función del linfocito T está regulada en la sinapsis inmunológica
Dustin ML. Cancer Imm Research 2 (11): 1023, 2014
Chen L et al. Nature Reviews Immunology. 2013.
E Bremer. ISRN Oncology, 2013
Múltiples receptores controlan la duración de la activación del linfocito T (moléculas de co-estímulo)
El tumor puede inducir la expresión de moléculas inhibidoras de la función del linfocito T
Mahoney Nat Rev Drug Discov 2015
HR 0.68/0.66
mOS 10 vs 6.4m
HR 0.72
mOS 11.2 vs 9.1m
The Lancet 2015
La carga mutacional se correlaciona con potencial neoantigénico
Schumacher Science 2015. Alexandrov Nature 2013
Batlevi CL Nat Rec Clin Oncol 2016
Los receptores del linfocito T son dianas farmacológicas para la inmunomodulación
La célula NK también posee receptores de interés farmacológico
Mahoney et al, NRDD 2016
El estroma puede producir inmunosupresión local por mecanismos farmacológicamente modulables
Mahoney et al, NRDD 2016
Es probable que la inmunomodulación requiera actuaciones en multiples dianas para ser más efectiva
Cortesía de BMS
Estudios preclínicos de bloqueo doble o triple de puntos de control de la respuesta inmune
Swart. Frontiers in Oncology 2016
Estudios preclínicos de combinación de inhibidores de checkpoints de la respuesta inmune + co-estimuladores
Swart. Frontiers in Oncology 2016
IDO1 inhibitor
(e.g., epacadostat
[Ph 3])
Anti–LAG-3
(e.g., relatlimab [Ph 1/2])
HDAC inhibitor
(e.g., entinostat [Ph 2])
Anti-GITR
(e.g., BMS-986156
[Ph 1/2])
GITR, glucocorticoid-induced TNFR-related protein; HDAC, histone deacetylases; IDO1, indoleamine 2,3-dioxygenase 1; LAG-3, lymphocyte-
activation gene 3; PD-1, programmed death receptor-1; PD-L1, programmed death ligand 1; TNFR, tumour necrosis factor receptor.
Ascierto PA, McArthur JA. J Transl Med. 2017;15:173.
Epacadostat potencia la acción de anti-PD-1 en melanoma – se esperan resultados de Fase 3
Inmunoterapia celular
Inmunoterapia celular
https://www.biooncology.com/pipeline-molecules/cea-cd3-tcb.html
Anticuerpos bi-específicos
Muerte celular Inmunogénica (ICD)
Antígenos asociados al tumor Antígenos específicos del tumor
Radioterapia Quimioterapia Terapias antidianas biológicas del tumor Virus Oncolíticos (Inmunoterapia)
T-VEC: inmunoviroterapia oncolítica
ICP34.5
pA hGM-CSF CMV
ICP34.5 ICP47
CMV hGM-CSF pA
Talimogene laherparepvec (JS1/ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF)
Efecto local: lisis tumoral directa
Efecto sistémico Respuesta inmune específica de tumor
Chen D. Nature 2017
Conclusiones
• La biología molecular ha permitido una nueva inmunoterapia
• La inmunoterapia está siendo una nueva revolución en el tratamiento de muchos cánceres, por su impacto en la supervivencia
• El conocimiento del estroma tumoral puede ayudar a diseñar mejores estrategia terapéutica
• Hay en desarrollo gran cantidad de nuevos fármacos y estrategias de combinación y secuenciación de tratamientos
• Las inmunoterapias celulares han irrumpido con éxito en algunas neoplasias hematológicas