Functiile imune si non-

imune ale timusului

Bujor Iuliana Elena

Grupa 24, Seria D, MG II

Cuprins :

I. Sistemul imun generalitati ...................................................................................1

~ 1 ~

II. Timus generalitati ................................................................................................11. Organizare . Populatii celulare ..............................................................2

III. Timus functii.........................................................................................................31. Functiile nonimune ................................................................................32. Functiile imune ......................................................................................5

IV. Corelatii Clinice ...................................................................................................8V. Influenta sistemului neuroendocrin asupra timusului si asupra functiilor sale....10

I. Sistemul imun generalitati

Sistemul imun este alcatuit din celule si structuri distribuite la nivelul intregului organism cu rol de aparare impotriva agresorilor exteriori: bacterii, paraiti, fungi, virusuri dar si fata de structurile proprii ce au suferit modificari.

Sistemul imun poate face deosebirea intre doua categorii de structuri, molecule, fragmente antigenice: self si nonself. Nonself poate fi considerata orice structura (molecula, celula) capabile de a fi recunoscute de

~ 2 ~

sistemul imun si impotriva carora organismulelaboreaza un raspuns imun (ex.: o celula tumorala provine dintr-o celula normala a organismului si capata caracteristici ce vor fi recunoscute de sistemul imunitar.

Tesutul limfoid este o varietate de tesut conjunctiv alcatuit dintr-o stroma cu fibre si celulel reticulare care alcatuiesc o retea in ochiurile careia se afla limfocite, macrofage si alte APC-uri. La randul lui, tesutul limfoid alcatuieste cea mai mare parte a organelor limfatice sau se gaseste asociat mucoaselor tracturilor digestiv, respirator sau genito-urinar. Acest tesut se numeste tesut limfoid asociat mucoaselor (Mucosa Associated Lymphid Tissue - MALT). (1)

In cadrul sistemului imun sunt incluse doua tipuri de organe:

Organe limfoide primare – timus si maduva osoasa hematogena; Organe limfoide secundare – care la randul lor sunt grupate in doua categorii :

- Organe limfoide secundare incapsulate (splina si ganglionii limfatici)- Organe limfoide secundare neincapsulate. (2)

II. Timusul generalitati

Timusul este situat înapoia porţiunii superioare a sternului(retro-sternal), in mediastinul anterior, are o formă ovală şi este alcătuit din doi lobi uniţi prin feţele mediale . Este complet dezvoltat la nastere, insa el continua sa creasca in volum si greutate pana la pubertate, cand incepe involutia sa. Din aceste motive, timusul este numit in literatura de specialitate glanda neuroendocrina ”temporara”. Dupa pubertate involueaza, transformandu-se, treptat, intr-un tesut adipos ce contine resturi de structuri limfoepiteliale.Se dezvoltă progresiv până la pubertate, când atinge greutatea de circa 35 g, după care regresează. (3)

Din punt de vedere structural timusul prezinta doua zone : o corticala si o medulara, fiind inconjurat de o capsula de tesut conjunctiv din care pleaca o serie de septuri ce delimiteaza pseudolobuli.

Corticala are aspect intunecat datorita prezentei unui numar mare de celule tinere, precursoare ale limfoctelor T numite timocite. Timocitele au nuclei rotunzi, tahicromatici, mici. Ele prolifereaza intens. Din tote timocitele corticale (5% mor prin apoptoza. Celelalte 5% isi continua maturarea apoi migreaza pana ajung in regiunea medulara.

Regiunea medulara are o structura caracteristica numita corpusculul Hassal. Acestia sunt alcatuiti din celule de natura epiteliala deoarece contin in citoplasma filamente de cheratina. Celulele sunt dispuse in structuri concentrice. Au nuclei picnotici, intens tahicromatici. Corpii Hassal au o functie necunoscuta. Se

presupune ca ar secreta factori umorali timici. (1)

Organizare. Populatii celulare

Stroma timica este formata din celule epiteliale dendritice alcatuind o retea tridimensionala, iar printre aceste celule se gasesc limfocitele T in dezvolatre; astfel timusul este un organ limfo-epitelial.

Celulele epiteliale dentritice din regiunea corticala si cele din regiune medulara sunt diferite atat din punct de vedere morfologic (lungime si latime a dendritelor) cat si din punct de vedere a moleculelor

~ 3 ~

sau cantitatii de molecule exprimate. Se remarca de asemenea ca celulele epiteliale ale medularei, celulele din regiune subcapsulara si cele perivasculare prezinta molecule comune, distincte insa de moleculele exprimate de celulele epiteliale corticale. Jonctiunea cortico-medulara este in schimb populata cu celulele derivate in maduva hematogena, cum ar fi : macrofage „santinela” sau celulele dendritice interdigitate (celule prezentatoare de atigen -APC), acestea din urma fiind de asemenea prezente si in medulara.

In regiunea externa a cortexului se gasesc asa numitele „celule doica”, celule de origine epiteliala care au capacitatea de a prelua intre prelungirile lor un numar de pana la 50 de timocite, impruna cu care formeaza

complexe multicelulare. In regiunea medulara se gasesc in schimb „Corpusculii Hassal”, formati, cel mai probabil, din aglomerarea celulelor epiteliale degenerate.

Natura distincta a celor doua compartimente, corticala si medulara, este subliniata si de atrofia selectiva indusa de un numar de factori: organotina actioneaza primordial asupa celulelor T imature corticale; dioxina actioneaza asupra unui receptor prezent pe suprafata celulelor epiteliale corticale; ciclosporina A determina atrofia elementelor medulare, blocand diferentierea celulelor T corticale in celule T medulare; in schimb, prin productia de 20 α- hidroxil steroid dehidrogenaza, limfocitele T medulare sunt relativ rezistente la actiunea steroizilor.

Interactiunea dintre celulele stromale timice si celulele T in formare este esentiala pentru dezvoltarea acestora din urma, dar aceasta interactiune este de asemenea vitala si pentru celulele epiteliale. Fibroblastele, a caror organizare tridimensionala s-a dovedit de asemenea critica pentru dezvoltarea timocitelor, sintetizeaza produsi precum fibronectina, colagenul si laminina. Acestia sunt probabil responsabili pentru formarea unor structuri la nivelul carora sa se poata concentra factori solubili, dintre care se remarca interleukina-7 (IL-7). Exista de asemenea interactiuni subtile intre proteinele matricii extracelulare si o varietate de molecula de adeziune (integrine) prezente pe supafata unor subpopulatii de limfocite, molecule produse prin „matisare” (splicing) diferentiala si glicozilare post-translationala. O mentiune speciala se adreseaza receptorilor Notch 1 de pe suprafata timocitelor, pentru care celulele stromale surnizeaza o serie de liganzi (prin asocierea directa cu o serie de factori transcriptionali, Notch 1 stimuleaza dezvoltarea limfocitelor T si inhiba dezvoltarea limfocitelor B).

Dezvoltarea timica impune si interactiuni cu mediatori non-timici. Acestia sunt reprezentati de citokine (interleukine, CSF-uri, IFNγ). Rearanjarile genice intracelulare si interactiunile intercelulare din timpul proceselor de selectie, acompaniate de moarte celulara sau supravietuire si proliferare, sunt reglare atat de hormonii timici cat si de interleukine.

Pe langa toate aceste elemente structurale, trebuie mentionata lamina bazala care separa spatiile epiteliale si perrivasculare si care este denumita bariera hemato-timica. Rolul ei critic este acela de a impedica patrunderea macromoleculelor din exterior la nivelul stromei timice si astfel de a preveni contactul dintre antigenele circulante si limfocitele T imature. (4)

III. Timusul – Functii

Avand in vedere ca timusul are o structura mixta (datorita originii embrionare diferite): epiteliu secretor (componenta epiteliala ia nastere in endodermul celei de a treia pungi branhiale sub forma a doi muguri epiteliali care, in jurul celei de a 8-a saptamani de gestatie, isi pierd legatura cu epiteliul de emergenta si migreaza in torace aparand la inceput ca o aglomerare de celule epiteliale, care ulterior se organizeaza in grupuri separate) si organ limfatic, putem concluziuna ca acesta indeplineste cel putin doua functii si anume : organ limfatic priumar(central) si glanda endocrina.

~ 4 ~

Celule epiteliale reticulare stromale

Mcrofag cu pseudopode

1. Functii nonimune

Dupa cum am precizat timusul are in alcatuirea sa si celule epiteliale, care sunt capabile sa sintetizeze o serie de peptide (hormoni).

Cercetarile asupra timusul, ca organ endocrin indisponsabil prelucrarii si maturarii limfocitelor T, implicate in imunitatea celulara, au dus la descoperirea unei intregi familii de pepdite hormonale timice, denumite initial timozine.

Timozinele

Dintre acestea mai bine studiata este timozina alfa-1. Ea se formeaza din protimozina alfa, este constituita din 28 de aminoazici si are greutatea moleculate de 3108 daltoni. Concentratia sa plasmatica creste in perioada initiala a lactatiei pentru a asigura dezvoltartea imunitatii nou-nascutului si scade odata cu varsta. Principala actinue a timozinei alfa-1 consta in stimularea diferntierii markerilor specifici limfocitelor T de tipul dexozinucleotidil trasferazei, in vederea crestererii raspunsurilor mitogene, proliferarii si maturarii acestora. Administrarea ei la soarece creste frecventa reactiilor mitogene si producerea de interleukina-2 a limfocitelor T.

Spre deosebire de timozina afla-1, timozinele beta-1 si beta-4 actioneaza in sens stimulator nu numai la nivel timic, ci asupara maduvei osoase.

In cazul timozine beta-4 s-au pus in evidenta efecte de stimulare si a factorului eliberator de LH hipofizar, cu consecinte functionale importante asupa functiiei de reproducere (dezvoltare ovariana, stimularea ovogenezei etc.). Din punct de vedere functinal timozina beta-4 actioneaza si asupra celulelor stem limfoide si in fazele incipiente de maturare a limfocitelor . cercetari recente au demonstrat ca timozina beta-4 interactioneaza cu o proteina din familia inhibitorilor elastazei si moduleaza aranjamentul molecular al citoscheletului leucocitar. Timozina beta-1 este identica structural cu ubiquitina, iar celelalte timozine de tip beta sunt fragmente proteolitice ale polipeptidului beta-4 .

Curiozitati : In China exista timbre personalizare cu timozina alfa-1 ( lansate cu ocazia comemorarii celei de-a treia vizita a Dr Goldstein în China { Prof. Allan L Goldstein, Ph.D. este onorat ca părintele timozinei şi este cunoscut pentru studiile sale care au adus progresul în domeniul biochimiei şi imunologiei}).

În China timozina are un rol important în tratamentul unor boli grave precum hepatitelele şi SARS. De asemenea la ora actula se desfasoare o serie de cercetari cu privire la utilizarea timozinei alfa-1 la tratamentul cancerului, infectiilor si al socului septic. (5)

Timulina – factor timic seric

Este un alt hormon timic cu structura peptidica si greutate moleculara mica. Formata numai din 9 aminoacizi, ea se gaseste in plasma legata de zinc. Activitatea sa de stimuare a markerilor de diferentiere se

exercita atat asupra limfocitelor T, cat si a limfocitelor B. Timulina creste in oarecare masura si activitatea celulelor NK(Natural Killer).

ACTH si hormonii tiroidieni intensifica secretia de timulina, sugerand posibiliateata unor interrelatii intre hormonii hipofizari si sistemul imun in stres. Concentraia sa plasmatica este reduaa in bolile auto-imune, la pacientii cu SIDA si la persoanele subnutrite.

Administrarea timulinei s-a dovedit utila in Lupusul eritematos si poliartrita reumatoida.

~ 5 ~

Avand in vedere ca activitatea timulinei este dependenta de zinc, afectiuni precum boala Crohn sau leucemia acuta limfoblastica sunt caracterizate prin deficit de zinc iar pacientii diagnosticati cu aceste afectiuni poseda si concentratii serice extrem de mici ale timulinei. (5)

Timopoietina

Este, de asemenea, hormon timic de natura polipeptidica, prevazut cu capacitatea de-a induce diferentierea precoce a timocitelor imuno-reglatoare de limfocite T periferice. Ea constituie capul de serie al unei familii de 3 timopoietine. Spre deosebire de timopoietina 1, care este formata din 49 de aminoacizi si are greutatea moleculara de 5562 de daltoni, timopoietina 3, denumita si tisplenina, fiind secretata de splina este mai putin studiata. Administrarea timopoietinelor determina cresterea reactiilor imune si activitatea limfocitelor T helper.

Activand complexul hipotalamo-hipofizar, timopoietinele stimuleaza secreetia de ACTH si somatotrop, insotic de crestreaea cortizonului plasmatic.

Timopoietina a fost izolata in anii 1970, in urma studiilor referitoare la miastenia gravis. Aceasta afectiune este intotdeauna insotita de o modificare morfologica a tumusului.

Un factor umoral timic diferit de peptidele hormonale mentionate, in structura caruia intra doar 8 aminoacizi, a fost recent izolat din timusul de vitel. Acesta creste producerea de interleukina-2 in splina si intensifica activitatea limfocitelor T la nivel celular. Astfel, factorul umoral timic realizeaza regresia infectiilor virale si favorizeaza refacerea parametrilor imuni implicati in reactiile de aparare imunitara normala. Pacientii diagnosticati cu infectii virale cronice (de tipul hepatitei B sau C ) au prezentat concentratii serice mare de IL-2 dupa admninistrarea acestui polipeptid timic.

Desi insuficiente cunostiintele referitoare la structura si actiunile hormonilor timici fundamenteaza conceptul actual de timus ca organ endocrin. Totodata, ele aduc noi dovezi clinico-experimentale in favoarea rolului determinant al timusului in realizarea reactiilor de neuro-imunomedulare normale si patologice.

Deasemenea timusul mai secreta si timocrescina care are un rol foarte important in metabolismul calciului, in controlul cresterii scheletului si in dezvoltarea organelor sexuale. (5)

Rol important in metabolismul calciului (favorizeaza trecerea calciului din sange in os) il mai a calcitonina, hormoni secretati de glandele parotide, tiroida si in cantitati mici si de timus. Faciliteaza fixarea calciului pe oase si diminueaza nivelul calciului sangvin. Calcitonina antreneaza astfel o diminuare a nivelului sangvin al calciului cand acesta este anormal de ridicat; ea limiteaza absorbtia calciului de catre intestin si favorizeaza eliminarea lui pe cale renala.

Ubiquitina este un polipeptid ce conţine 74 de aminoacizi (8,4 kD) care se gãseşte în timus şi în majoritatea ţesuturilor la animale şi chiar la plante. In vitro, stimuleazã diferenţierea limfocitelor precursoare ale liniei T şi B, ceea ce explicã pãstrarea funcţiei imunitare dupã timectomizarea animalelor mature. 

Datorita secretiei acestor hormoni, timusul indeplineste o functie endocrina in virtutea careia stimuleaza cresterea organismului, calcifierea oaselor, dezvoltarea gonedelor, etc.. Gonadele, la randul lor, determina la maturizare, prin hormonii pe care ii secreta, degenerarea timusului si astfel, in mod indirect, oprirea cresterii.

Timusul are o inter-relatie complexa cu sistemul nervos (inclusiv prin intermediul unei axe ce il leaga direct de glanda hipofizara), fiind foarte bogat inervat, atat fibre colinergice cat si adrenergice. In plus, celulele epiteliale medulare, celulele subcapsulare, perivasculare si celulele doica sunt capabile sa sintetizerze oxitocina, vasopresina si neurofizina. Stress-ul acut conduce la o scadere dramatica a numarului de elule T din cortex si la o crestere a nmarului de celule epiteliale care exprima atat markeri corticali cat si medulari (probabil celule strem epiteliale intratimice). (4)

~ 6 ~

2. Functii imune

Dezvoltarea si selectarea limfocitelor T

Timusul joaca un rol bine definit in procesul de maturatie si diferentiere a limfocitelor T, cel putin in perioada initiala a dezvoltarii ontogenetice (perioada fetala, neonatala si primii ani de viata). Rolul timusului este sustinut de observatii si experiente, care actualmente sunt clasice: - deprimarea raspunsului imun celular si a raspunsului umoral la Ag timodependente determinate de anumite anomalii congenitale sau ereditare ale dezvoltarii timice (soarecii nuzi, sindrom Di GeorgE); aceleasi tipuri de raspunsuri imunologice sunt sever alterate ca urmare a timectomiei neonatale experimentale; - timectomia realizata mai tarziu poate de asemenea sa altereze raspunsul imun dar cu o intensitate mult mai mica; practicata la varsta de adult, ea afecteaza mai ales mecanismele de control ale raspunsului imun, cea mai interesata fiind functia de supresie, ceea ce poate conduce la elicitarea unor raspunsuri imunitare dirijate fata de antigenele proprii (autoimunintate). (6)

La inceput, timusul, este doar un rudiment derivat din a

3-a si a 4-a punga faringiana. In a 6-a saptamana de sarcina, invazia celulelor dendritice, a macrofagelor si a unor precursori T transforma aceasta glanda intr-un organ limfoid primar. Adevarata migratie a progenitorilor celulelor T catre timus va avea loc insa incepand cu a 8-9-a saptamana de sarcina. Precursorii T sufera o maturatie rapida la nivelul timusului, care devine astfel locul celei mai intense activitati mitotice din tot organismul. Dupa 20 de saptamani de sarcina, limfocitele T mature incep sa migreze catre organele limfoide secundare. In SCID (Severe Combined Imunodeficiency – imunodeficienta severa combinata), timusul nu reuseste sa devina un organ limfoid primar.(4)

Explicatia apartitie de limfocite in timus:- epiteliul timic are efect inductor asupra mezenchimului adus odata cu vasele sanguine si transformat in

tesut limfoid- epiteliul timic are un chimiotactism pozitiv asupra limfocitelor, pe care le atrage in ochiurile retelei pe

care le formeaza- provin din ceulele susa ale sacului vitelin care, prin migrare patrund in timus, iar printr-un proces de

inductie ar da nastere precursorilor timocitelor- provin din endodermul timic sub actiunea inductorie a mezenchimului

Originea limfocitelor T este in maduva hematogena. Limfocitele T imature migreaza in timus, unde vor fi selectate doar acele limfocite care sunt utile sistemului imun. Limfocitele T sunt celule cu roluri esentiale in cadrul sistemului imun: coopereaza cu limfocitele B, pentru ca acestea sa se transforme in plasmocite care secreta anticorpi (cazul limfocitelor T helper), sau elimina celulele infectate viral sau pe cele canceroase (limfocitele T citotoxice).

~ 7 ~

Limfocit T helper infectat - globulele mici albastre sunt particule virale HIV

Limfocitele T in dezvoltare poarta numele de timocite. Aceste celule se vor afla in contact permanet cu celulele epiteliale care intra in alcatuirea stromei timice. Pentru inceput celulele stem limfoide vor ajunge in sinusul subcapsular iar de aici ele vor strabate mai intai capsulara apoi jonctiunea cortico medulara si medulara.

La inceputul formarii lor, timocitele sunt dublu negative (DN) deoarece nu exprima nici una din moleculele coreceptor. La patrunderea in cortexul extern, celulele stem limfoide incep sa prolifereze rapid. Initial pe suprafata celulelor apar moleculele c-kit (receptorul pt SCGF – stem cell growth factor), apoi exprima mai multe molecule: CD 44 (molecula de adeziune), CD 25, CD34 , CD2, CD7, CD1, CD5, CD3. In tot acest timp celulele prolifereaza.

Ulterior celulele isi pierd expresia c-kit, expresia CD44 scade si incep sa-si rearanjeze genele pentru TCR. Genele β si γ incep sa se rearanjeze, mai mult sau mai putin simultan. Daca genele γ sufera o reasortare productiva, incepe si rearanjarea genelor δ. Daca atat genele pentru lanturile γ cat si pentru lanturile δ sunt rearanjate productiv, cu alte cuvinte transcriptia poate avea loc si are loc sinteze lanturilor, alte rearanjari nu vor mai avea loc si acele timocite vor ramane γδ si se vor dezvolta, pe o cale diferita, in celule DN, CD3 + TCR γδ. Mai putin de 5 % dintre timocite ajung la rearanjari productive ale genelor TRC γ si δ care sa le permita sa evolueze astfel incat sa se formeze limfocite T γδ.

Cele mai multe dintre timocitele dublu negative aleg alta cale de dezvoltare. Daca rearanjarile γ si/sau δ nu sunt functionale, vor continua rearanjarile β. Celulele se opresc din proliferare si incep sa-si rearanjeze mai intai genele DJ, simultan pe ambii cromozomi, apoi procesul de rearanjare V-DJ va continua va continua doar pe unul din cromozomi. Celulele care nu reusesc sa ajunga la rearanjari productive vor muri. Celulele care reusesc, vor incepe productia acestui lant. Aceste timocite dublu negative poarta numele pre-T. Lantul β va fi asociat cu o glicoproteina (numit lant pre-Tα) si molecula CD3 formand receptorul celulei pre-T (pre-TCR).

Trasductia semnalui prin pre-TCR are cateva efecte. Odata ce celula a ajuns la o rearanjare TCRβ productiva sunt suprimate alte rearanjari ale lanturilor βTCR. Sunt astefel selectate acele timocite care exprima lantul β pentru o expandare si maturare ulterioara. Din acest moment pot fi declansate rearanjarile pentru lantul α. Totodata, incepe diferentierea catre stadiul dublu pozitiv (DP – CD4 + CD8+).

Ulterior lanturile β vor fi asociate cu diferite lanturi α. De aici incolo, aceste celule vor suferi o serie de procese complexe, cunoscute sub numele de selectie pozitiva si negativa. Nu este clar daca timfocitele γδ+ sufera procese similare inainte de a parasi timusul. (4)

~ 8 ~

In acest stadiu de diferentiere, celulele T vor incepe sa sufere procese denumite de „selectie”, rolul acestora fiind acela de a inlatura atat limfocitele care prezinta un TCR nefunctinal, in sensul ca nu sunt capabile sa recunoasca moleculele MHC self, cat si limfocitele care recunosc complexele MHC/peptid self. Soarta timocitelor este decisa de nivelul semnalului receptionat, care , la randul lui, este dat de forta globala a interactiunii (aviditate), la care contribuie nu doar receptorul pentru antigen ci si un intreg set de molecule accesorii. O aviditate moderata asigura disocierea in timp util a timocitelor, ceea ce impiedica asamblatrea unui complex de semnalizare complet, dar asigura totusi un nivel de semnalizare care sa conduca la transcriptia de gene responsabile pentru salvarea si inducerea proliferarii celulelor respective. Este posibil de asemneea ca celulele epiteliale corticale sa exprima si un set de molecule accesorii responsabile pentru transmiterea si sau modelarea unui semnal necesar pentru supravietuire.

Exista doua tipuri de selectie la nivelul timusului:•  selectia pozitiva - limfocitele imature ale caror receptori nu interactioneaza cu moleculele proprii primesc semnale care le permit sa supravietuiasca. •  selectia negativa - precursorii limfocitari ai caror receptori recunosc structurile self primesc semnale care le determina apoptoza. Astfel se evita aparitia unor limfocite mature care sa determine raspuns imun lmpotriva organismului propriu. Se realizeaza toleranta imunologica fata de moleculele proprii.

Selectia realizata de timus este riguroasa - aproximativ 95% din totalul limfocitelor care au

migrat din maduva sunt distruse prin apoptoza. (4)

IV. Corelatii clinice

~ 9 ~

Selectia pozitiva si negativa a timocitelor

Miastenias gravis

Miastenia gravis vine din greaca si inseamna slabiciune musculara grava si este o boala autoimuna.

Myasthenia gravis se caracterizeaza clinic prin diminuarea progresiva a fortei muschilor scheletici, cu atingerea musculaturii oculare, a membrelor, a trunchiului si, in cazuri severe,a muschilor respiratori.

Maladia este asociata cu sinteza anticorpilor anti-receptor de acetilcolina (Ach), prezent pe membrana celulei musculare la nivelul placii motorii, prin intermediul careia neuronul intra în contact cu fibra musculara. Receptorii sunt localizati la varfurile pliurilor membranei postsinaptice ale fibrelor muschilor striati si sunt proteine alcatuite din trei catene (α, β, γ). Ei leaga acetilcolina eliberata din terminatia nervoasa, in fanta sinaptica. Acetilcolina este eliberata de potentialul presinaptic si ca raspuns, se deschid canalele cationice specifice pentru Na, producandu-se depolarizarea locala a membranei postsinaptice si declansarea potentialului de acţiune al muschiului. Imunizarea iepurelui cu receptori purificati de Ach din organul electric de peste Electrophorus, produce autoanticorpi anti-receptor de Ach si simptome asemanatoare cu myasthenia gravis. Legarea anticorpilor de receptorul de Ach, blocheaza legarea Ach si funcţia canalelor ionice.

Maladia afecteaza indivizi de la varsta copilariei, pana la cei varstnici.

Leziunile placii motorii pot fi amplificate prin mecanisme dependente de complement. La nivelul placii motorii, numarul receptorilor de acetilcolina diminua semnificativ. Odata cu pierderea receptorilor se instaleaza oboseala musculara, trasatura clinica esentiala a maladiei, pentru ca impulsul nervos, chiar daca elibereaza o cantitate normala de acetilcolina, nu este urmat de contractia muscularã. Muschiul nu este afectat, iar receptorii de acetilcolina se reinoiesc cu o rata optima. Oboseala musculara se datoreaza scaderii numarului si functiei receptorilor de acetilcolina. Pierderea receptorilor de acetilcolina, diminuã sensibilitatea membranei postsinaptice la acetilcolina. Astfel, potenţialele electrice produse de eliberarea acetilcolinei din terminatia nervoasa motoare  au o frecventa redusa, scade amplitudinea lor si diminua amplitudinea contractiei.

Autoanticorpii fata de receptorii de acetilcolina se detecteaza la 85-90% din pacientii cu myasthenia gravis generalizata si la 50-60% dintre cei cu maladia limitata la musculatura oculara. Practic, sunt absenti la persoanele sanatoase. 

Eliminarea anticorpilor din sange este conditia recuperarii. Sinteza anticorpilor poate fi inhibata prin supresia limfocitelor B producatoare de anticorpi. Anticorpii plasmatici pot fi eliminati prin procedeul plasmaferezei.  Serul de la miastenicii negativi pentru anticorpii anti- receptor de acetilcolina poate sa transfere maladia la animale de experienta, sugerand ca maladia poate fi produsa de anticorpi fata de o alta proteina. Titrul anticorpilor nu se coreleaza cu severitatea bolii, ceea ce sugereaza rolul preponderent al altor factori (neimunitari) in evolutia maladiei.

La jonctiunea neuro-musculara, in stadiile de acutizare a simptomatologiei, se gasesc macrofage.In special la persoanele tinere afectate de myasthenia gravis, timusul se mareşte, rezultand un timom de

natura epiteliala, limfoida sau mixta, iar alteori timusul ramane nemodificat. In 70-80% din cazurile de timom, in timus se formeaza centrii germinativi, ceea ce denota o sinteza localã a anticorpilor. Rareori, timomul este un epiteliom. Efectul favorabil se obtine prin timectomie, ceea ce a stimulat identificarea unui factor timic circulant, susceptibil de a deprima conducerea neuromusculara. Goldstein a izolat, din timusul de vitel, un factor polipeptidic, cu greutatea mucularã de 6000 D, pe care l-a denumit timopoetina, cu un posibil rol în diferenţierea limfocitelor T.

~ 10 ~

La persoanele varstnice, timusul este atrofic. La jonctiunea cortico-medulara se gasesc celule mioide, cu receptori de acetilcolina de tip extrasinaptic (embrionar). Maladia poate fi initiata in timua, fatã de receptorii de acetilcolina ai acestor celule, iar ulterior se extinde fata de receptorul sinaptic de acetilcolina.

Maladia se reproduce experimental la iepure, prin imunizarea organismului cu receptori de acetilcolina, purificati din organul electric de Electrophorus. Forta muscularã se reduce, ca si în situatia clinica umanã. In serul pacientilor se gasesc autoanticorpi cu alte specificitati: anti-muschi striat, anti-nucleari, anti-muschi neted, anti-celula parietala de stomac.

Tratamentul este simptomatic, utilizind droguri anticolinesterazice, si imunomodulatoare, care determina supresia sistemului imun: corticosteroizi si gammaglobulina. Timectomia este o solutie pentru pacientii sub 60 de ani.

Boala nu este ereditara si nici contagioasa , dar poate apare la mai multi membrii ai unei familii. Este considerata o boala autoimuna, in care corpul ataca gresit propriile structuri prin intermediul Ac anti receptori acetilcolinici. Relatia dintre timus si miastenia gravis nu este inca inteleasa pe deplin. Cercetatorii cred ca timusul controleaza dezvoltarea anormala a sistemului imun, rezultind productia de Ac antiR acetilcolinici. (6 si 8)

SCID – Imunodeficienta severa combinata

Imunodeficienta severa combinata (SCID) se caracterizeaza prin deficitul ambelor compartimente ale imunitatii, atat celular, cat şi cel umoral. Deficienta se datoreaza absentei celulelor stem de origine a limfocitelor. Lipsesc limfocitele T, B şi granulocitele, datorita hipoplaziei generalizate a ţesutului reticular hematopoetic. Organele limfoide secundare sunt hipoplazice, iar timusul este absent ( timusul nu reuseste sa ajunga organ limfatic primar) si de asemenea lipsesc si imunoglobulinele serice.

Pentru restabilirea functiei imunitare se impune transplantul de matuva osoasa. (7)

Sindromul DiGeorge sau Sindromul Velo cardio facial

Sindromul DiGeorge apare ca urmare a unei mutatii genetice (microdeletia interstitiata 22q11{cel mai frecvent sindrom de microdeletie cromozomiala – 1:4000 pacienti}) si care se caracterizeaza clinic prin : aplazie sau hipoplazie congenitala a timusului (adeseori timusul exista sub forma unor glande ectopice ) si a parotidelor, care poate fi insotita de anomalii imunitare, hipocalcemie, malformatii cardiace, dismorfism cranio-facial, etc. . Imunitatea umorala este normala, reflectata in valorile normale ale concentratiei imunoglobulinelor.

Datorita faptului ca timusul este hipoplazic sau chiar aplazic, copilul care sufera de sindromul DiGeorge va prezenta un deficit sever de limfocite T. Din acest motiv, daca supravietuiesc, la cativa ani, pacientii manifesta sensibilitate inalta fata de infectiile virale, fata de bacteriile intracelulare sau fata de infectia fungica cu Pneumocystis carinii. (8)

Sindromul Nezelof – displazie timica

~ 11 ~

Copil suferind de SCID

Defectul consta in limfopenie (scaderea anormala a numarului de limfocite din sange) insotita de diminuarea tesutului limfoid.Se observa nivele crescute a tuturor claselor de imunoglobuline(in special de Ig E).

Tratamentul consat in transplant medular si timic (concomitent sau succesiv) asociat cu administrarea de hormoni timici si imunoglobuline intravenos. (8)

V. Influenta sistemului neuroendocrin asupra timusului si asupra functiilor sale

Sistemele imunitar,

nervos si endocrin sunt interconectate structural (anatomic) si functional, ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare, ca neuroimunoendocrinologia, neuroimuno-modularea si psihoneuroimunologia. Sistemele enumerate au in comun capacitatea de raspuns la un numar de stimuli comuni (hormoni steroizi citochine, neuropeptide), care furnizeaza baza moleculara a integrarii bidirectionale.

Starea psihica influenteaza reactivitatea imunitara si intensitatea raspunsului inflamator a organismului. Exista dovezi certe ca anomaliile neuroendocrine au rol important în inducerea disfuncţiilor imunitare, materializate, in primul rand, in manifestarile autoimune. Pe de alta parte, varsta, genul si alti factori genetici regleaza interactiunile imuno-neuroendocrine.(8)

Corticoizii

Corticosteroizii regleaza toate componentele raspunsului imunitar si inflamator si cresterea si diferentierea timocitelor. Nivelul corticosteroizilor creste într-un interval de ordinul minutelor, dupa expunerea la factorul de stress. Rolul lor este de a limita extensia raspunsului si a procesului inflamator. Amplitudinea lor prea mare poate sa produca leziuni, inclusiv maladii autoimune.

Administrarea corticosteroizilor, la rozatoare, produce moartea apoptotica a limfocitelor timice. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la corticosteroizi, dar cele timice sunt sensibile. Cresterea nivelului plasmatic al corticosteroizilor, produsa de stress, induce apoptoza timocitelor.

Corticosteroizii par a fi implicati în selectia timocitelor cu specificitate fata de antigenele nonself. Conceptia dominanta presupune ca timocitele sunt selectate pentru apoptoza sau supravieţuire, in functie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele MHC. Timocitele cu receptori (TCR) de mare afinitate pentru moleculele MHC, sunt potential generatoare ale maladiilor autoimune si sufera moartea apoptotica. Cele cu receptori de mica afinitate pentru moleculele MHC mor de asemenea prin apoptoza, sub acţiunea corticosteroizilor. Supravietuiesc numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele MHC. Selectia limfocitelor in timus este controlata de hormonii sintetizati local. Astfel, timusul exprima activitati neuroendocrine multiple, inclusiv sinteza CRH şi ACTH. CRH stimuleaza secreţia ACTH, iar acesta induce producerea corticosteroizilor în celulele corticosuprarenalelor. Sinteza neuropeptidelor (CRH) in timus este deosebit de interesanta, avand în vedere rezultatele care sustin ca celulele timice epiteliale contin enzime

~ 12 ~

steroidogene si sintetizeaza corticosteroizi, in special in perioada fetala si neonatala. Astfel, timusul poate sa sintetizeze toti hormonii produsi prin activarea axei HHC.

Corticosteroizii regleaza dezvoltarea subpopulatiilor TH1 şi TH2 de limfocite, inhiband sinteza citochinelor TH1 (IL-2, IFN  γ). (7 si 8)

Sexosteroizii (hormonilor sexuali)

Hormonii steroizi sexuali influenteaza maturarea si diferentierea timocitelor. Timusul sufera modificari profunde in timpul sarcinii, dupa gonadectomie sau dupa administrarea exogena a hormonilor sexuali. Dupa gonadectomie, masa timusului creste, iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen, testosteron) are efecte inverse.

Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH), regleaza atat functia de reproducere, cat si functia imunitara. Acest hormon se sintetizeaza nu numai in creier, ci si in gonade, glandele mamare, placenta, splina si timus, avand rol integrator al functiei neuro-endocrine reproducatoare si al functiei imunitare. In timus, limfocitele T sintetizeaza RFLH si au receptori specifici pentru acest hormon.

Imbatranirea sistemului imunitar, la om, incepe dupa  30 de ani si se caracterizeaza prin cresterea productiei de autoanticorpi si diminuarea capacitatii de a produce anticorpi fata de antigenele nonself. Diminua sinteza IL-2, dar creste rata sintezei IL-4, IL-5 si IL-6. Aceste schimbari sugereaza o crestere  numerica a subpopulatiei de limfocite Th2, in raport cu subpopulatia Th1. Diminua functia citotoxica. Creste nivelul plasmatic al IL-6, cu rol reglator al sintezei anticorpilor, dar si cu rol in progresia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice, ca osteoporoza.

Hormonul de crestere, prolactina şi hormonul tiroidian stimuleaza maturarea si diferentierea timocitelor. Hipofizectomia sau hiposecretia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficienta si hipoplazia timusului. Hormonul de crestere stimuleaza intens proliferarea celulelor precursoare ale timocitelor in maduva osoasa. Prolactina stimuleaza diferentierea celulelor T cu specificitate de antigen in organele limfoide periferice. Hormonul tiroidian stimuleaza cresterea timusului si a splinei. Soarecii hipotiroidieni au timus si splina hipoplazica, numar redus de celule TCD8.

Interactiunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirecţionale. Tesuturile si celulele sistemului imunitar sintetizeaza un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. Foarte importanta este sinteza CRH, un reglator esential al raspunsului la stress, in timus, splina, hipofiza anterioara, corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inima, plaman. In timus si splina, CRH este sintetizat de celulele T, unde exercita efecte reglatoare autocrine sau paracrine. CRH este de asemenea sintetizat local în focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv in lichidul sinovial al pacientilor cu artrita reumatoida. (8)

~ 13 ~

Bibliografie

1. www.justmed.eu - Cursuri Histologie

2. Histologie ilustrata de Adriana Grigoras si Alina Floarea – Editura Junimea Iasi 2009

3. http://www.yudu.com/search?query=timus

4. Imunologie - curs pentru studenţii anului II Medicină – Eugen Carasevici, Ingrid Dumitriu, Corina

Cianga,Petru Cianga, Florin Zugun-Eloae, Iaşi, 1999

5. Fiziologie umana – I.Haulica editia II, Editura Medicala Bucuresti 2002 (Capitol 13- Fiziologia

Glandelor endocrine)

6. http://en.wikipedia.org/wiki/Myasthenia_gravis

7. Kaplan Medical Step 1 Microbiology and Immunology (Capitolul 11- Immunodeficiency diseases)

8. Imunologie si Imunochimie – Grigore Mihaescu ( www.ebooks.unibuc.ro. )

~ 14 ~