fundamentos del tratamiento antibacteriano
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FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO. Antibiótico. Toxicidad. Sensibilidad. Farmacología. Resistencia. Infección. Microbio. Inmunidad. Paciente. TRIANGULO DE DAVIS. Factor a) EL MICROBIO. Sensibilidad - Resistencia Insensibilidad Resistencia primaria Resistencia secundaria - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO
ANTIBACTERIANO
TRIANGULO DE DAVIS
Factor a) EL MICROBIO
Sensibilidad - Resistencia
•Insensibilidad•Resistencia primaria•Resistencia secundaria
Poblaciones microbianas
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Concentración Mínima Antibiótica CMA
Concentraciones Sub-inhibitoriasSub-CMI
Concentración Mínima InhibitoriaCMI
Concentración Mínima Bactericida CMB
Efecto Post-Antibiótico EPA
Co
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ntr
ació
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Tiempo
Cmin
t1/2
Cmax
tmax
ABC
FarmacocinéticaFarmacocinética
CIM
Farmacodinámica
PK/PD. INTERACCIONES
FARMACODINAMICAS
Concentraciones
Sub-CMI. EFECTOS- Aumenta el grosor de la pared
- Aumenta el septo
- Se forman filamentos
- Pérdida de fimbrias
- Pérdida de cápsulas y proteinas externas de la pared
- Disminuye la biosíntesis de enzimas y toxinas
EFECTO
POST-ANTIBIÓTICO
- Suprime el crecimiento
- Disminuye la virulencia interfiriendo:
•La adherencia
•La invasibidad
•La liberación de toxinas
FACTOR b)
EL ANTIMICROBIANO
FARMACOCINÉTICA. Parámetros
ABSORCIÓN: BiodisponibilidadConstante de absorción
(Ka)DISTRIBUCIÓN: Volumen distribución
(Vd)Fijación protéica
METABOLISMO: % DosisMetabolitos
ELIMINACIÓN: % Dosis y víasSemivida eliminación
PENETRACION INTRACELULAR
COCIENTE: INTRA / EXTRAC (I/E)
- Actividad intracelular
- Concentración en el foco de infección
Estudios en : PMNs y Macrofagos
LOCALIZACIÓN INTRACELULAR
Cociente I/E
Aminoglucósidos: Lisosomas 1-2
Betalactámicos: no se concentran. <1
Macrólidos : Lisosomas. Citosol 10-30
Quinolonas : No específica 5-10
PK/PD
FARMACODINAMIA (PK/PD)
- Mecanismo de acción
- Bacteriostático-Bactericida
- EPA y PALE
- Efecto antimicrobiano
•Concentración-Dependiente
•Tiempo-Dependiente
Interrelación entre factores farmacológicos
(Cmax) y factores microbiológicos (CMI90)
Cociente inhibitorio: factor predictivo de eficacia
C.I.=Cmax/CMI90
C.I.:<1 No se puede esperar buena respuesta terapéutica
C.I.: >4 Cabe esperar buena respuesta terapéutica
Concentración necesaria para inhibir el crecimiento
Concentración en el lugar de la infección
Respuesta del huésped
Sensibilidad del microorganismo
Características PK/PD, dosificación
CATEGORIAS CLINICAS.
Ejemplo: Mujer diabética con fiebre y estado confusional. Cultivo de orina: Escherichia coli con CMI a gentamicina de 3 mg/L
Concentración cociente CATEGORIA(Cmax./CMI)
Orina 80-90mg/l 90/3=30 Sensible (S)
Sangre 5-8 mg/l 6/3=2Intermedia(MS)
L.C.R. 0.2 mg/l 2/3=0.6 Resistente (R)
Co
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Tiempo
Cmin
t1/2
Cmax
tmax
ABC
FarmacocinéticaFarmacocinética
CIM
Farmacodinámica
ABs. con ACTIVIDAD CONCENTRACION
DEPENDIENTELa acción bactericida se incrementa con las concentraciones de Ab.
Efecto máximo concentraciones :10 x CMI
Objetivo terapéutico. Alta concentración máxima
Eficacia: concentraciones sericas superiores a 10 veces la CMI del microorganismo.
C maxCMI
Co
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Cmax
Indices PK/PD: predicción de eficacia
CMI
ABC/CIM
Cmax/CIM
%Texposición>CIM
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Cmax
Indices PK/PD: predicción de eficacia
CMI
ABC/CIM
Cmax/CIM
%Texposición>CIM
Aminoglicósidos
Fluorquinolonas
Tetraciclinas
Glicopétidos
Fluorquinolonas
Linezolid
Macrólidos
Beta-lactámicos
Abs.con ACTIVIDAD TIEMPO-DEPENDIENTE
La muerte bacteriana NO se incrementa con la concentración del antimicrobiano sino con el tiempo en que actua.
Objetivo terapéutico. Aumentar el tiempo en que las concentraciones del Ab superan la CMI de la bacteria.
Eficacia. Cuando en el 45-50% del intervalo entre dosis las concentraciones superan la CMI Ejem. Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina
Co
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Indices PK/PD: predicción de eficacia
CMI
ABC/CIM
Cmax/CIM
%Texposición>CIM
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Cmax
Indices PK/PD: predicción de eficacia
CMI
ABC/CIM
Cmax/CIM
%Texposición>CIM
INDICADORES DE EFICACIA PK/PD
Concentraciones séricas. Ab. NO UNIDO a PROTEINAS
Concentr. Dependientes. C máx. /CMI o ABC24/CMI
Tiempo-Dependientes. T>CMI
POSOLOGIA. OBJETIVO
Aumentar al máximo y durante el mayor tiempo posible las concentraciones del AB. que superen la CMI de la bacteria infectante.
Límites. Entre la potencia intrínseca (CMI) y la toxicidad.
EFECTOS DE LA FARMACODINAMIA
• Variar dosis e intervalos
• Efecto sinérgico
• Efecto post-antibiótico
• Dosis única diaria
• Infusión continua
c) El paciente . FACTORES QUE
INFLUENCIAN SU RESPUESTA 1. Estado del paciente (neutropenia...)
2. Grado de sensibilidad de la bacteria infectante
3. Concentración de antimicrobiano en el lugar de la infección
4. Localización de la infección
5. Historia natural de la infección (Brucella, F. tifoidea)
Co
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Indices PK/PD: predicción de eficacia
CMI
ABC/CIM
Cmax/CIM
%Texposición>CIM
VALOR PREDICTIVO DEL ANTIBIOGRAMA
1.- La CMI no es una medida química ó física
2.- Los factores del huésped son los más importantes
3.- La sensibilidad no garantiza el éxito. La Resistencia sí predice el fracaso
CATEGORIAS CLINICAS: En función
del grado de respuesta del paciente
al tratamiento• Sensible: Respuesta favorable en más
del 95% de los pacientes infectados
• Intermedia: Respuesta favorable en el 90-95% de los pacientes
• Resistente: Respuesta favorable en menos del 90% de los pacientes
FINALIDADES DEL TRATAMIENTO
ANTIBACTERIANO
• Curación clínica del paciente
• Erradicación del patógeno (curación microbiológica)
• No producir efectos indeseables
• No seleccionar bacterias resistentes
• No alterar el medio ambiente
SELECCIÓN DEL ANTIMICROBIANO
Fundamento microbiológico
Farmacocinética/Farmacodinamia (PK/PD)
Pocos efectos indeseables
Efectos beneficiosos no antibióticos
Eficacia clínica y microbiológica
Aceptación y cumplimiento
Los antimicrobianos no solo actuan sobre las bacterias que
queremos erradicar, sino también sobre toda la flora del cuerpo
humano.
“EFECTOS COLATERALES”
TERAPEUTICA ANTIMICROBIANA
El objetivo del tratamiento es conseguir concentrar en el lugar de la infección suficiente cantidad de Ab. para inhibir ó destruir a los microorganismos
Eagle 1948
EFECTO DE LAS ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS
Sinergismo A+B>2A ó 2B
Antagonismo A+B<A ó B
Indiferencia A+B=A ó B
Sumación A+B=2A ó 2B
REGLAS DE JAWETZ (1952)
Bacteriostático + Bacteriostático = Sumación
Bacteriostático+Bactericida = Puede ser antagónico
Bactericida + Bactericida = Puede ser sinérgico
INDICACIONES DE LAS ASOCIACIONES
1.- En espera de resultados en infecciones graves
2.- Infecciones mixtas no cubiertas por un solo antimicrobiano
3.- Reducir la dosis de un antimicrobiano tóxico
4.- Prevenir la aparición de resistencias
5.- Conseguir sinergias con bacterias multirresistentes
CONTROL TTO. ANTIMICROBIANO
• Información para modificación del tratamiento empírico. Resultados del cultivo y antibiograma.
• Determinación de Niveles de Abs.
• Poder Bactericida del Suero del Paciente.
• Evaluación del fracaso del Tto.Resistencias.
NIVELES DE ANTIMICROBIANOSIndicaciones
1. Índice de eficacia terapéutica• Infecciones graves con mala respuesta• Penetración imprevisible (meningitis)
2. Control de riesgo de toxicidad• Aminoglucósidos• Glucopéptidos
3. Estudios básicos/ensayos clínicos.
NIVELES DE ANTIMICROBIANOSMuestras
SUERO DEL PACIENTE
• “PICO”: Aprox. 30-60-90 min. tras la dosis
• “VALLE”: Inmediatamente antes de la
siguiente dosis
PODER BACTERICIDA DEL SUERO
MÉTODO “IN VITRO” QUE CONSIDERA:
1. PACIENTE (SUERO)
2. MICROORGANISMO
3. ANTIMICROBIANO(S)
PODER BACTERICIDA DEL SUEROIndicaciones
• ENDOCARDITIS INFECCIOSA
• Osteomelitis aguda
• (Artritis séptica)
• Bacteríemia en neutropénicos
PODER BACTERICIDA DEL SUEROValoración
Dilución del suero que mata al 99.9% del inóculo inicial
ADECUADO: Pico: ≥1/32
Valle: ≥1/8
INADECUADO: Pico/Valle ≤ 1/2
FRACASO TTO. de ORIGEN MICROBIOLÓGICO
1. Sobreinfección:• Microorganismos resistentes al tratamiento
empleado (e.j. Enterococcus-cefalosporinas)
2. Selecc.de Resistencias durante el tratamiento:
• Cultivo y Antibiograma• Comparación de cepas para establecer su
relación clonal
PRINCIPALES PROBLEMAS MUNDIALES DE RESISTENCIA
• Streptococcus pneumoniae• Salmonella spp.• Neisseria gonorrhoeae• Mycobacterium tuberculosis• Patógenos nosocomiales Multi-R.
• Plasmodium falciparum• Hepatitis B• Virus de la inmunodeficiencia humana
PRINCIPALES PATÓGENOS NOSOCOMIALES MULTIRRESISTENTES
• Staphylococcus aureus Resistente Meticilina
• Enterococcus Resistentes a Glucopéptidos
• Enterobacterias B.L.E.E.
• Enterobacterias hiperproductoras de AmpC
• Pseudomonas aeruginosa Multi-R
• Acinetobacter baumannii Multi-R
CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
• MORTALIDAD:Las infecciones por microorganismos resistentes presentan mayor mortalidad.
• MORBILIDAD:Mayor duración del cuadro infeccioso y mayor riesgo de transmisión a otros pacientes.
• COSTE: Aumento del gasto por paciente.
• DIFICULTADES TERAPÉUTICAS: Actualmente hay pocas opciones reales de nuevos antimicrobianos activos
CMIs DE ANTIMICROBIANOS al DESCUBRIRLOS y en 1993
ANTIMICROBIANO Especie Descubrimiento 1993
Penicilina Neumococo 0,008 0.1->2
Ampicilina Gonococo <0,1 >128
Cotrimoxazol Salmonella <2 >128
Fluorquinolonas SARM <0,1 16
Isoniazida M. Tuberculosis <5 >100
COSTE ANUAL DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
• EE.UU..: 12.000 Millones de euros
• MÉJICO: 600 Millones de euros
• TAILANDIA: 60 Millones de euros
Fuente: OMS
ESTRATEGIA PARA EL CONTROL DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS
• MODIFICACIONES DE ANTIMICROBIANOS YA EXISTENTES.
• DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROB.• DESARROLLO DE VACUNAS.• INHIBICIÓN DE MECANISMOS DE RESIST.
• USO Racional DE LOS ANTIMICROBIANOS• MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS de Prevención.
DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS
ANTIBACTERIANOS: NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS
DÉCADAS
SENSACIÓN DE ÉXITO →
ESCASO INTERÉS FALTA DE
RENTABILIDAD→ FALTA DE
INVERSIÓN
NUEVOS GRUPOS: Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas
DESARROLLO DE NUEVAS FAMILIAS DE ANTIMICROBIANOS
7.000.000 compuestos
↓ 12-24 AÑOS
1.000 compuestos
12 candidatos
6 candidatos
UN FARMACO
(que se usa 7 dias)
USO INADECUADO DE LOS ANTIMICROBIANOS
• Países en desarrollo:– 70% de los pacientes reciben dosis
inadecuadas– 25-50% de los pacientes reciben trato.
innecesario
• Países desarrollados:– EE.UU.: 50% de las prescripciones son
inadecuadas– Hospitales Occidentales: 40-90% de los Abs.
usados de forma inapropiada
MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS
• No usar antimicrobianos en cuadros víricos• Paciente febril ≠ Paciente infectado• Paciente infectado ≠ Necesidad de antimicrobianos• No tratar los pacientes colonizados y no infectados• Usar las combinaciones en sus indicaciones precisas• No aceptar la presión del paciente• Asegurar duración y dosis correctas• Asegurar que el paciente cumple las pautas (T.D.O.)• Evitar la profilaxis no indicada• Usar antimicrobianos de corto espectro
MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS
1º-Limitar el uso de ABs en el ser humano .
2º-No emplearlos en Veterinaria y Acuicultura
3º-No emplearlos en Agricultura.
4º-Usar ABS. de corto espectro.
5º- En medicina todo lo que no está indicado esta contraindicado. También los Abs.
CONSUMO DE ANTIMICROBIANOSUnión Europea. 1997
• Humanos: 5460 Toneladas (90% extrahospitalario)
• Animales:– Sanitario: 3465 Toneladas– Engorde: 1575 Toneladas– Acuicultura: ????
• Agricultura: Mal conocido
USO ANIMAL DE ABs.6.000 millones en el mundo.
• Norteamérica 31%
• Europa 24 %
• Oriente 20 %
• América del Sur 10 %
• África 3 %
RESISTENCIA EN PATÓGENOS DE ORIGEN ANIMAL POR USO PREVIO
DE ANTIMICROBIANOS
Salmonella Campylobacter Enterococcus
Fluoroquinolonas Glucopéptidos Otros
RIESGO DE INFECCIÓN EN HUMANOS DEMOSTRADO EN :Reino Unido, Francia, Estados Unidos, Alemania, España, Rusia, Dinamarca, Holanda…
MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICASUSO HOSPITALARIO DE ANTIMICROBIANOS
• Establecer programas de control de infección nosocomial
• Comité hospitalario de control de uso .• Protocolos e uso terapéutico y profiláctico de
antimicrobianos• Monitorización del uso de los antimicrobianos• Programas de uso rotatorio de antimicrobianos
(en discusión)