fyziologie p sobení farmak a toxických látek - is.muni.cz · pdf...
TRANSCRIPT
of
Fyziologie působení farmak a toxických látek
of
Náplň předmětu:
?????
of
Náplň předmětu/sylabus:
Základní přehled chemických látek, které mohou cíleně nebo náhodně narušovat normální fyziologické procesy – antropogenní organické polutanty, farmaka, sekundární metabolity (dietární látky a neantropogenní toxiny); typy expozice – půda, vzduch, sedimenty, voda, potravní řetězec.
Základní typy farmak, farmakokinetika, toxické efekty farmak – cytostatika, hormonální přípravky, neuroleptické látky.
Principy regulace metabolismu, transportu a akumulace cizorodých látek v těle, enzymy I. a II. fáze biotransformace, antiox. enzymy, enzymy III. fáze.
Základní typy toxických efektů cizorodých látek (genotoxicita, hepatotoxicita, neurotoxicita, imunotoxicita, nádorová promoce, endokrinní disrupce).
of
Náplň předmětu: Deregulace signální transdukce cizorodými látkami. HLH/PAS rodina proteinů – HIF1, Ah receptor a jeho
signalizační dráha. Jaderné receptory (ER, AR, PR, GR, TR, RAR/RXR,
CAR, PXR, PPAR) – jejich ligandy, jejich úloha v regulaci metabolismu, fyziologické funkce zprostředkované modulací cílových genů.
Biosyntéza a metabolismus přirozených ligandů NR (steroidy, mastné kyseliny, lipidové mediátory); hormonální regulace biosyntézy.
Principy hormonální regulace a endokrinní disrupce – bezobratlí.
Endokrinní regulace a disrupce – obratlovci – ER, AR, PR, GR.
Endokrinní disrupce, regulace embryonálního a postnatálního vývoje – obratlovci – RAR, RXR, PPAR, TR.
of
Fyziologické aj. funkce (homeostáze, vývoj, diferenciace, rozmnožování etc.) jsou založeny na KOMUNIKACI – na stovkách různých signálních drah. Jak endogenní signály, tak cizorodé látky (dietární, enviroínmentální, farmaka,...) ovlivňují komunikaci:
Externí stimulyendokrinní, parakrinní,autokrinní)
Externí stimuly(cizorodé látky)
Produkty genové exprese(enzymy, cytokiny, růstové faktory,modulátory bun. cyklu,...)
Genová exprese
Efektory,„zesilovače“,regulační moduly
„Receptory“
Intracelulární receptory/transkripční faktory (NHR, PAS,...)
Buněčný cyklus, proliferace / buněčná smrt, diferenciace, senescence
of
(Hanahan, Weinberg, Cell, 2000)
of
Přehled farmak a dalších cizorodých látek, které modulují fyziologické, celulární, biochemické a molekulárně biologické procesy
KLASIFIKACE CIZORODÝCH LÁTEK PODLE PŮVODU:- přírodní látky (peptidy, biogenní aminy, alkaloidy, polyfenoly, xanthofyly aj. barviva, terpenoidy, bakteriální toxiny, mykotoxiny);- syntetická farmaka (farmaka vegetativního nervového systému, např. -blokátory nebo inhibitory AChE, analgetika, cytostatika atd.);- průmyslově produkované cizorodé látky (pesticidy, PCB, ftaláty, detergenty);- průmyslové kontaminanty prostředí (dioxiny, PAH) - anorganické látkyKLASIFIKACE PODLE ÚČINKU- genotoxiny, tumorové promotery- endokrinní disruptory- neurotoxické látky (inhibitory AChE, Ca2+, dopamin aj.)-imunomodulační látky- chemoprotektivní látky (antioxidanty, inhibitory enzymů signální transdukce, inhibitory CYP atd.)
of
Přírodní látky odvozené z biogenních aminů
MeO
Me
muskarin
meskalin D(-)efedrin(redukcí OH: pervitin)
MeO
NH2
MeO
OOH
+N(Me)3
MeOMeO
NHMe
MeOOH
Me
x-
M-receptory(cholinergníreceptory ACh)
adrenergníreceptory
interferencese serotoninema adrenalinem(„psychomime-tika“)
of
Alkaloidy
N
N
NR
R
RN
MeN - Me
xanthiny (kofein, 1,3,7-trimethyl; theofylin, 1.3-diMe; theobromin, 3.7-diMe)
nikotin morfin chinin (R=OMe)
O
HO
*
**
*HO
HO
N
N
CH CH2
N
N
RCH
O
O
13
7
nikotinové(cholinergní)receptoryv gangliích
opioidníreceptory(analgetický aeuforický efekt)
of
Polyfenoly
kys. gallová kys. chlorogenová(depsid kys. chinové
a 3,4-dihydroxyskořicové)
kys. ellagová(váz. na cukry tvoří
gallotaniny
OH OH
COOH
OH
OH
OHOH
C OO
HO COOH
OHHO
OH
HO
HO COOHCOOH
OHHO
Antioxidanty
of
Polyfenoly
OOC
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO
CHO
OHOH
OH OH
OCH3
OCH3
OH
COOH COOH
OCH3
(-)epigalokatechingalát (EGCG).
Vanilin Eugenol
Kyselinakofeinová
Kyselinaferulová
O O
O
O O
O
4´
77
7
5
5
3
3
2
2
4´
4´
5
Isoflavon
Flavanon
Flavon
Velmi silnýantioxidant
Flavonoidy:různé efekty(antioxidanty,anti/estrogeny,inhibitoryMAPK)
of
Syntetická farmaka: příklad metabolismu a toxických efektů aspirinu
COOH
OCOCH3
OH
O GLUC– OHOH
COOH
COOH
CO NH CH COOH2– – –CO O GLUC– –
KYSELINA ACETYLASLICYLOVÁ
(TOXICITA PŘI KONCENTRACI > 300MG/L V KRVI)
ROZPOJOVAČOXID. FOSFORYLACE,METABLICKÁ ACODÓZA
KYSELINA SALICYLOVÁ
ESTERGLUKURONID KYSELINA SALICYLMOČOVÁFENOLGLUKURONID
HYDROLÝZA
METABOLISMUS ASPIRINU
Inhibice tvorbyprostaglandinů(COX-2) -neopiodníanalgetikum,antipyretikum
of
Syntetická farmaka: cytostatika (příklad antimetabolitů)
Azapyrimidiny:inhibice syntézy NA,nadměrně toxické, máloužívané v terapii
Obecné užitíantimetabolitů(5-fluorouracil)tam, kde převládají rychleproliferujícíbuněčné populace
of
Cytostatika:
Bifunkční alkylační činidlo H3NPt
Cl
Cl
H3N
H2NPt
H3N Cl
Cl
OCOCH3
OCOCH3
H2NPt
H3N Cl
Cl
OCOCH3
OCOCH3
Deriváty cisplatiny
of
Antracyklinová antibiotika
of
Estrogeny
Vazba a aktivaceER, indukce ER-dependentnígenové exprese
of
Antiestrogeny
Kompetitivnívazba na ER
of
Inhibitory enzymů signální transdukce
Inhibitorycyklooxygenáz:
Indomethacin
Ibuprofen
Inhibitory proteinkináz:
U0126 (inh. MEK1/2)
of
Průmyslové kontaminanty: organochlorové pesticidy a jejich rezidua
p,p - DDT
p,p - DDD
p,p - DDE
o,p - DDT
C Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C
Cl
Cl
Cl
CH
CH
CH
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C
C
CH
Vysoce persistentnív prostředí i organismech;endokrinní disruptory,promotery karcinogeneze
of
Polychlorované dibenzo-p-dioxiny, dibenzofurany a bifenyly
Vysoce persist.“non-dioxin-like“PCB kongener(neurotoxicita,agonista T4,antagonista GR
Vysoce persist.AhR agonisté,“dioxinová“toxicita
Novel (“emerging“) contaminants: brominated flame retardants
Decabromodiphenyl ether (BDE-209)
Hexabromocyclododecane
of
Polycyklické aromatické uhlovodíkya jejich deriváty
benzo[ ]pyrena
Antrachinon
1-Nitropyren
1-Methylpyren
NO2
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
9
9
10
10O
O
CH3
Méně persistentní,metabolicky aktivo-vány na mutageny,působí však také tumor-promočnímechanismy(AhR aktivace,inhibice GJIC,proliferace buněk)
of
Metabolická aktivace PAH / struktury metabolitů
of
Peroxisomální proliferátory (do této skupiny patříjak léčiva, tak i průmyslové kontaminanty)
Di(2-ethylhexyl)ftalát (DEHP)
C O– –CH CH2– – – – –CH CH CH CH2 2 2 3
C O– –CH CH2– – – – –CH CH CH CH2 2 2 3
O CH2
CH2
CH3
CH3
O
of
Detergenty
Persistentní jsouněkteré metabolity(“residua“);různé mechanismytoxicity (ER, narkotický účinek aj.)
Tetrapropylénbenzensulfonan sodný
Alkylsulfonan sodný
Cetylpyridiumbromid
Polyglykolétery alkylovaných fenolů
Alkylfenoly
CH (CH ) O SO Na3 2 n 3– – –
CH (CH )3 2 15– —–N+
HO–(C H O)2 4 n
Br-
CH CH ) C CH ) C3 2 3 2 2– – – – –( (CH3 CH3
CH3 CH3
SO Na3
R
HO R
of
Fyziologické aj. funkce (homeostáze, vývoj, diferenciace, rozmnožování etc.) jsou založeny na KOMUNIKACI – na stovkách různých signálních drah. Jak endogenní signály, tak cizorodé látky (dietární, enviroínmentální, farmaka,...) ovlivňují komunikaci:
Externí stimulyendokrinní, parakrinní,autokrinní)
Externí stimuly(cizorodé látky)
Produkty genové exprese(enzymy, cytokiny, růstové faktory,modulátory bun. cyklu,...)
Genová exprese
Efektory,„zesilovače“,regulační moduly
„Receptory“
Intracelulární receptory/transkripční faktory (NHR, PAS,...)
Buněčný cyklus, proliferace / buněčná smrt, diferenciace, senescence
of
REGULACE BUNĚČNÝCH PROCESŮ
Regulace tvorby aktivního enzymu: indukce/suprese biosyntézy (negat., pozitivní kontrola transkripce, mutace), regulace enzymové aktivity (allosterická regulace, de/fosforylace, zpětno-vazebná regulace produktem metabolismu), stabilizace a degradace proteinů, nespecifické mechanismy (ztráta energie -NAD(P)H, ATP).
Typy signalizace mezi buňkami (endokrinní, parakrinní, autokrinní, přímé komunikace - GJIC, „adherens junctions“ aj.).
Intracelulární signální transdukce (bun. povrchové receptory, aktivace enzymů - MAPK, lipázy, sekundární „messengery“, transkripční faktory).
Extracelulární chemické stimuly: hormony, růstové faktory, cytokiny, xenobiotika, dietární PUFA atd.