GEBELİK ve TROMBOFİLİ

Dr. H. Atilla Özkan

Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları ABD. Hematoloji BD, Kemik İliği Nakli Ünitesi

DAMAR HASARI

DOKU FAKTÖRÜ

TFPI

vWF

SUBENDOTELİAL

KOLLAJEN

TROMBOSİT

ADHEZYONU

PGI2

NO

ADPaz

ADP

TXA2

Epi

TROMBOSİT

AGREGATLARI

HEMOSTATİK PLAK

VIIa IXa

Xa

TROMBİN

FİBRİNOJEN

FİBRİN

PLAZMİNOJEN

PLAZMİN

FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ

Va

VIIIa

Pro C ve S

AT III

PAI-1

tPA

Fosfolipid

Ca++

F XIIIa

Protrombinaz

Kompleksi

230.11.2016

Trombosit

Fibrin

Eritrosit

330.11.2016

Patofizyoloji

4• Genetik (Kalıtsal) • Edinsel30.11.2016

GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM

30.11.2016 5

GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM

30.11.2016 6

GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM

30.11.2016 7

GEBELERDE TROMBOFİLİ VE TROMBOEMBOLİZM

• VTE – 1-2/1000 gebelik, Relatif risk 4.2

• VTE / PE – maternal ölümlerin en sık sebebi 1.2-4.7/100000

• Antepartum period – 7-10 kat artmış risk

• Postpartum period – 15-35 kat artmış risk

• VTE;

– 80% DVT

– 20% P. Emboli (postpartum daha ağır- 80% fatal)

• Arterial tromboemboli daha nadir, ancak 3-4 kat artmıştır

830.11.2016

VENÖZ STAZ• Pelvik venlere uterus

basısı

• Sol iliak venin sağ

iliak arter tarafından

basısı

• Ven düz kas

tonusunda hormon

aracılı azalma

ENDOTEL HASARI

• Venöz distansiyon ve

kompresyona bağlı

KOAGÜLASYON

DEĞİŞİKLİKLERİ

VIRCHOW

ÜÇLÜSÜ

30.11.2016 9

GEBELİKTE FİZYOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER

Östrojen ve progesteron dönemsel artar

Fibrinojen, F V, F VII, F VIII, F X, XII ve vWFartar

Plazminojen aktivatör inhibitör -1 ve 2 aktivitesi artar

Serbest Protein S düzeyi azalır

2. ve 3. trimesterda aktive protein C rezistansı artar

GEBELİKTE TROMBOEMBOLİ GELİŞME RİSKİ ARTAR

30.11.2016 10

Gebelik İlişkili Tromboembolizm

• Sıklıkla proksimal, şiddetli ve genelde sol alt ekstremitede(sol iliak ven kompresyonu)

• Distal DVT her iki alt ektremite için eşit oranda

• Tanı koymak daha zor• USG (Doppler, Kompresyon)• PA Akc Akc Sintigrafisi BT• D-Dimer – gebelikte fizyolojik olarak arttığından PE ‘yi dışlamak için

kullanılmaz. Ancak negatif prediktif değeri yüksek

30.11.2016 11

GEBELİKTE VTE TEDAVİSİNDE ve PROFLAKSİSİNDE HANGİ ANTİTROMBOTİK AJANI SEÇELİM ?

DÜŞÜK MOLEKÜLER AĞIRLIKLI HEPARİN(DMAH)

30.11.2016 12

Antitrombotik Tedavi Komplikasyonları

Fetal Komplikasyonlar

– Teratojenite

• Kanama

– Fetal kayıp

• UFH ve DMAH;

– Plasentadan geçmezler . Bu nedenle fetus için güvenlidirler

• VKA;

– Plasentadan geçerler. • Embriyopati ve SSS anormalileri

• Gebelik kaybı

• Fetal kanama

30.11.2016 13

• Fondaparinux;

– Invitro çalışmalarda plasentayı geçmediği saptandı

– 5 yenidoğan umbulikal kord kanında antifaktör Xa aktivitesi

• Dabigatran, Rivoroksaban ve Apixaban;

– Klinik çalışmalarda dışlanmışlardır

– Hayvan çalışmalarında toksisiteler bildirilmiştir

– Bu nedenle gebelerde kullanılması önerilmemektedir.

• Aspirin;

– Plasentayı geçer ve hayvan çalışmalarında konjenital anomali

riskini arttırabileceği gösterilmiştir

– 2. ve 3. trimesterda kullanımı komplikasyon riskini arttırmıyor

– İlk trimesterda kullanımı gastroşizis riskini hafif arttırıyor (OR:2.37)

30.11.2016 14

Antitrombotik Tedavi Komplikasyonları

Maternal Komplikasyonlar

• Kanama

• Osteoporoz (UFH den daha az, normal gebelik

ile benzer)

• Heparin indüklenmiş tromboz (HIT)

• Cilt reaksiyonları

• Cilt nekrozu

1530.11.2016

Antitrombotik Tedavi – Kanama için risk faktörleri

• Aktif olarak doğum öncesi ve doğum sonrası kanaması

olanlar şiddetli kanama riski olanlar (plasenta previa gibi)

• Kanama diatezi olanlar (Von Willebrand, hemofili veya

edinilmiş koagülopati gibi)

• Trombositopenisi olanlar (trombosit sayımı <75.000)

• Son 4 hafta icerisinde akut inme gecirenler

• Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olanlar (GFR<30)

• Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar (protrombin

zamanı normal sınırların üstünde olanlar)

• Kontrolsüz hipertansiyonu olanlar (sistolik kan basıncı

≥200mmHg ve diastolik kan basıncı ≥120mmHg olması)

1630.11.2016

30.11.2016 17

30.11.2016 18

DMAHMolekül

ağırlığı (Da)Anti–Xa : Anti–IIa

Biyoyararlanım(sc uygulama)

Yarı ömür (sa)

Bemiparin(Hibor®)

3600 8 96% 5,3

Enoksaparin(Clexane)

4500 4 92% 4,3

Nadroparin(Fraxiparin/ Fraxodi)

4300 4 89 – 98% 3,7

Dalteparin(Fragmin)

6000 3 87% 2,8

Tinzaparin(Innohep)

6500 2 87% 3,0

UFH 15000 1 1

Expert Review of Cardiovascular therapy, July 2008, Vol. 6, No. 6, Pages 793-802

Gebelik İlişkili Tromboembolizm

• Akut DVT –• Gebelik boyunca ve postpartum en az 6 hafta süre ile düşük

molekül ağırlıklı heparin (DMAH) (En az 3 ay)

• DVT hikayesi olan gebe –• Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin)

• Tekrarlama riski (gebelik/östrojen ilişkisiz) düşük VTE ‘ li gebelik –• Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin)

• Tekrarlama riski yüksek (gebelik/östrojen ilişkili veya provakasyonsuz)VTE’li gebelik –

• Antepartum (DMAH) ve postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin)

Tedavi Yaklaşımı

30.11.2016 20

DOĞUMDA ve POSTPARTUM DÖNEMDE ANTİTROMBOTİK TEDAVİYİ NASIL İDARE EDELİM ?

• Tedavi dozunda, günde 2 kez uygulanan DMAH tedavisi doğumdan 24 saat önce kesilmelidir.

• Proflaksi dozunda, günde 1 kez uygulanan DMAH tedavisi doğumdan12saat önce kesilmesi güvenlidir

• Antikoagulan tedavi, doğum sonrası hemostaz sağlandığı an tekrarbaşlanmalıdır

• DMAH – komplikasyonsuz doğum sonrası genel olarak 12-24 saat sonrabaşlanabilir . Epidural katater sonrası DMAH başlanması için 24 stbeklenmelidir

• Proflaktik olarak Warfarin kullanılacak ise ilk doz DMAH ile birliktebaşlanmalı INR en az 2 olduktan sonra DMAH kesilebilir

• Hem Warfarin hem de DMAH, emziren annelerde güvenle kullanılabilir30.11.2016 21

Düşük Riskli Kalıtsal Trombofililer

• Heterozigot Factor V Leiden

• Heterozigot prothrombin G20210A

• Protein S eksikliği

• Protein C eksikliği

Yüksek Riskli Kalıtsal Trombofililer

• Homozigot Factor V Leiden

• Homozigot prothrombin G20210A

• Double Heterozigot ( factor V Leiden +

prothrombin mutasyonu)

• Antithrombin eksikliği

KALITSAL TROMBOFİLİLER

Homozigot MTHFR mutasyonu (C677T, 1298C) – hem gebe hem de gebe olmayan kadında VTE riskini arttırmamaktadır

30.11.2016 22

Kalıtsal Trombofililerin Sıklığı

30.11.2016 23

Kalıtsal Trombofilili hastaların asemptomatik yakınlarında VTE

görülme riski

30.11.2016 24

Gebelik ve Trombofili

• Gebelikte gelişen tromboembolik olayların 20-50% ‘si trombofilik hastalığa

bağlı

• Gebelik ve VTE Riski –• Homozigot FVL mutasyonu – x 34• Heterozigot FVL mutasyonu – x 8• Homozigot Protrombin G20210A gen mutasyonu – x 26• Heterozigot P G20210A gen mutasyonu – x 7

• Gebelik İlişkili Pozitif Prediktif Değerler –• FVL mutasyonu – 1/500• Protrombin G20210A gen mutasyonu – 1/200• Çift Heterozigot (P G20210A + FVL) – 4.6/100• Protein C eksikliği – 1/113• Antitrombin eksikliği – 1/3

Total TrombozHızı

0.7/1000 gebelik

2530.11.2016

30.11.2016 26

TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI

• Normal Popülasyonda –

• Düşük oranı 15%

• ≥ 2 gebelik kaybı 5%

• Bazı vaka-kontrol ve retrospektif çalışmalarda trombofili ( heterozigotFVL, heterozigot PGM ve Protein C ve S eksikliği) > 10. hafta sonrası fetalkayıp ve > 20. hafta sonrası tekrarlamayan fetal kayıp ile ilişkili bulunmuş

• Ancak, prospektif çalışmaların çoğunda bu ilişki gösterilememiştir

• Heterozigot FVL (+) olan kadınlarda konsepsiyon daha kısa (11 vs 23 hf)• Reproduktif teknolojiler ile sağlanan gebeliklerde kalıtsal trombofili

varlığı daha yüksek canlı doğum oranları ile ilintilidir.

Çok da az değil !!!

• Bu sebeple IVF başarıszlığı Trombofili taraması için endikasyon değildir27

30.11.2016

TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI

• Büyük, prospektif çalışmaların çoğunda (birkaçı hariç) Kalıtsal trombofili ile erken ya da geç fetal kayıp arasında ilişki gösterilememiştir

• Bazı vaka-kontrol ve retrospektif çalışmalarda ise genel olarak trombofili ile özellikle geç fetal kayıp arasında ilişki saptanmıştır

• 31 vaka- kontrol, kohort çalışmanın metanalizi• FVL –

• < 13 hf tekrarlayan erken fetal kayıp (OR: 2)• > 22 hf tekrarlayan geç fetal kayıp (OR: 7.8)• >19. hf geç tekrarlamayan fetal kayıp (OR: 3.26)

• PGM – erken tekrarlayan (OR: 2.56) ve geç tekrarlamayan (OR: 2.3) • Protein S eksikliği – geç tekrarlamayan fetal kayıp (OR: 14.7)• Protein C ve AT eksikliği – ilişki gösterilememiş

Spontan Abortus, Fetal kayıp ve Ölü doğum

30.11.2016 28

TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI

Spontan Abortus, Fetal kayıp ve Ölü doğum

Fetal kayıp8.8% vs 2.3%

DMAH tedavisi alan trombofili gebelerdegebelik ilintili komplikasyonlar

DMAH kullanılmayan normal gebelerdendaha az

30.11.2016 29

TROMBOFİLİ ve GEBELİK KOMPLİKASYONLARI

Fetal Büyüme Geriliği

• Çalışmaların sonuçları farklılıklar gösteriyor• Genel olarak Kalıtsal Trombofili ile kuvvetli bir ilişki olmadığı kabul

ediliyor

Preeklamsi

• Çalışmalardan elde edilen kanıtlar Kalıtsal Trombofili’nin preeklamsiriskini arttırdığını göstermiyor

Plasenta Dekolmanı (Abrupsiyo Plasenta)

• Çalışmalardan elde edilen kanıtlar Kalıtsal Trombofili’nin plasentadekolmanı arasında ilişki yok

Açlık kan Homosistein > 15 mmol/L30.11.2016 30

Gebelik ve Trombofili – Tedavi yaklaşımı

30.11.2016 31

30.11.2016 32

Gebelik ve Trombofili

• Tedavi Yaklaşımında Önemli Unsurlar –

• Mutasyon Tipi - Homozigot / Heterozigot ?

• VTE öyküsü ? (hastada veya birinci derece akrabada)

• Gebelik komplikasyon öyküsü ? (geç fetal kayıp)

• Aile hikayesi ?

• Homozigot FVL veya P Gen Mut + Aile hikayesi (+) ve VTE öyküsü (-) –• Antepartum ve Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH)

Tedavi Yaklaşımı

• Diğer tüm trombofili durumları + Aile hikayesi (+) ve VTE öyküsü (-) –• Antepartum dönemde yakın takip ve Postpartum en az 6 hafta

proflaksi (DMAH veya Warfarin)

• Diğer tüm trombofili durumları + Aile hikayesi (-) ve VTE öyküsü (+) –• Postpartum en az 6 hafta proflaksi (DMAH veya Warfarin)30.11.2016 33

Gebelik ve Antifosfolipid Sendromu (AFS)

• Trombofili ve fetal kayıp arasındaki ilişki NET – (kanıt düzeyi en yüksek)

• Tanı Kriterleri –• Klinik;

• ≥ 3 1. trimester fetal kayıp veya

• ≥ 1 10. hafta sonrası fetal kayıpveya

• ≥ 1 34. hafta öncesi prematür doğum

• Laboratuvar (12 hafta ara ile doğrulanmış);• Lupus antikuagulan (+)

veya• Anti-kardiyolipin Ab (+) ( Ig G veya Ig M)

veya• Anti-β-2 glykoprotein I Ab (+)

30.11.2016 34

3530.11.2016

GEBELİK ve Antifosfolipid Sendromu (AFS)

• ≥ 3 fetal kayıp öyküsü olan kadınların – 15% AFS

• AFS, kalıtsal trombofililere oranla fetal kayıp ile daha kuvvetli bir ilişkiye sahip

TEDAVİ YAKLAŞIMI

• AFS Gebe – Antepartum DMAH veya UFH + Aspirin (75-100 mg)

• ≥ 2 fetal kayıp / AFS (-) / Trombofili (-) - Proflaksi Ø

• Çalışmaların çoğunda heparin + aspirin proflaksisi > tekli aspirin veya heparin

• Ancak yakın zamanda sonuçlanan randomize çalışmaya göre ;• DMAH + Aspirin vs tekli Aspirin - FARK YOK

• AFS Tarama –• < 10 hafta ≥ 3 fetal kayıp veya trombofili + tekrarlayan düşük

30.11.2016 36

Trombofili ve Gebelik KomplikasyonlarıNasıl Önleyelim ?

30.11.2016 37

HANGİ HASTALARDA TROMBOFİLİ TARAMA TESTİ YAPALIM ?

• Tekrarlayıcı olmayan risk faktörleri ilişkili VTE öyküsü varlığında• İdiopatik (provakasyonsuz) veya tekrarlayan VTE öyküsü varlığında• Oral kontraseptif ilaç veya gebelik ilintili VTE öyküsü• Gebelik planlayan ve 1. derece akrabasında Yüksek riskli kalıtasal

trombofili olan asemptomatik kadınlarda30.11.2016 38

30.11.2016 39

HANGİ TARAMA TESTİNİ, NE ZAMAN YAPALIM ?

4030.11.2016

30.11.2016 41

30.11.2016 42

30.11.2016 43

30.11.2016 44

30.11.2016 45

30.11.2016 46

30.11.2016 47

30.11.2016 48

ÖZET

• Kalıtsal Trombofili’li gebeler, gebeliğe sekonder fizyolojik değişikliklernedeniyle daha yüksek tromboembolik olay gelişme riskine sahip

• Yüksek riskli Kalıtsal Trombofili’ li gebelerde VTE riski daha yüksek

• VTE riski, ailesinde ya da kendinde VTE öyküsü olanda daha yüksek

• Bazı vaka-kontrol ve retrospektif çalışmalarda trombofili ile gebelik komplikasyonları arasında ilişki bulunmuş olsa da, prospektif çalışmaların çoğunda bu ilişki gösterilememiştir (AFS hariç)

• Trombofili varlığı için tarama, elde edilen sonuçlar tedavi kararınıetkileyecek ise istenmelidir

• Plasenta ilişkili gebelik komplikasyonlarını önlemede antikoagulasyonönerilmemektedir (Geç fetal kayıp – hasta bazlı karar)

30.11.2016 49

ÖZET

• Proflakside ve tedavide kullanılması önerilen antikoagulan - DMAH

• Tedavi Yaklaşımında Önemli Unsurlar –

• Mutasyon Tipi - Homozigot / Heterozigot ?

• VTE öyküsü ? (hastada veya birinci derece akrabada)

• Gebelik komplikasyon öyküsü ? (geç fetal kayıp)

• Aile hikayesi ?

• Diğer risk faktörleri (Obesite, uzamış immobilite vs..)

30.11.2016 50

Sabrınız için teşekkürler

19.11.16 51