[TÜRKİZ GÜRSEL]BEYANI

Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: “Yoktur”

Araştırma Destekleri/ BaşAraştırıcı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Çalıştığı Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Danışman Olduğu Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Konuşmacı Bürosu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Onursal Ödenti (ler) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.

10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi3 – 6 Haziran 2015, Ankara

Pediatrik akut myeloid lösemi tedavisinin dünü bugünü ve

geleceği

Prof. Dr. Türkiz Gürsel

Temel veriler

• AML çocukluk çağı akut lösemilerinin %20 sini oluşturur.

• İnsidansı (0-18 yaş) 7.5- 8 /milyon

• Türkiye ‘de <18 yaş nüfus 30 milyon,

beklenen yeni hasta sayısı ≈ 250/yıl

• Sağkalım % 65-70

• Mortalite % 30-35

• Yoğun bakım tedavisi gereksinimi % 35

• Yoğum bakım mortalitesi OR:2-3

AML de yıllara göre sağkalım oranı

Sağkalım artışı nasıl sağlandı

1. Destek bakım olanaklarının artması

İnfeksiyon tanı ve tedavisinin gelişmesi

Kan ürünü desteğinin artması

lösemi bakım deneyiminin artması

2. Kemoterapi doz ve sürelerinin artırılması

3. Tedavinin risk gruplarına göre farklılaştı

Relaps oranı neden yüksek

Relaps oranı : %25-30

1. Biyolojisi son derece heterojen bir hastalık olmasına rağmen, APL dışında tüm tiplerine benzer tedavi şeması uygulanması…

2. Lösemiyi başlatan hücre (lösemik kök hücre ) populasyonunun güncel tedavilere dirençli olması

Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid

Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid

Antagonist, 4-Aminopteroyl-Glutamic Acid (Aminopterin)

Sidney Farber, M.D.†, Louis K. Diamond, M.D. et all .N Engl J Med 1948;

238:787

“… occurance of acceleration phenomenon in the leukemic process seen in

children with acute leukemia treated by the injection of folic acid..”

” ...........patients with acute leukemia treated with aminopterin,

“ Of 16 infants and children with acute leukemia treated with aminopterin 10

showed clinical, hematologic and pathological evidences of improvement in

three months'

Gloor W. Ein fall von geheilter Myeloblastenleukamie. Munich MedWochenschr 1930; 77: 1096–1098 BK: 100.000 /mm3 olan bir AML lihastayı RAT (Radyoterapi+Arsenik +Thorium-X) ile tedavi ediyor .

AML de başarılı ilk tedavi girişimleri:

DÖNEM 5 y EFS (%)

TEDAVİ

1960-1970 3- 5 Metotreksat + 6-merkaptopurin /Metotreksat + kortikosteroid

1970-1980 30 Ara-C + daunorubisin (AD) “7+3 “

1980-1990 40 AD nin doz ve süresi artırıldıEtoposid veya thioguanin eklendi

1990-2000 50 Tedavi iskeleti: 2 kür kesintisiz yoğun indüksiyon 2 kür YD-ARAC ile konsolidasyon +/- KHN

2000-2010 55 Risk grubuna uygun tedavi Kemoterapi ve KHN nin optimizasyonu , Daunorubisin vs mitoksantron / idarubisinToksisiteyi azaltma (L-DNM),

>2010 60 Akraba dışı KHN Nukleosid analoglarının(fludarabin, cladribin,clofarabin) ilk sırada kullanımı Hedef tedaviler

Hiçsönmez G (1988) Poor prognosis in children with acute nonlymphoblastic leukemia in Turkey. Am J Pediatr Hem Oncol

1975-1987 arasında 214 AML ,%50 si tedavi alabildi.%58 i remisyona girdi, remisyon süresi: 7.5 ay % 5 (3/61) hasta > 36 aydan fazla remisyonda kaldı

Hicsönmez G, Karadeniz N, Zamani VP et al. High remission rate in acute myeloblastic leukemia in children treated withhigh-dose methylprednisolon. Eur J Haematol. 1992 Apr;48(4):215-20.

27 previously untreated children with AML were given HDMP (20-30 mg/kg per day) combined with cytosine arabinoside (Ara-C; 3 mg/kg) for the first 2 weeks of induction therapy. Marked clinical improvement was observed in all patients..Bone marrow blasts decreased below 5% in 7 patients (27%) within 2 wk Adriamycin (1 mg/kg) was added 2 wk after initiation of induction therapy. Twenty-two (84.6%) of the 26 patients achieved complete remission, Conclusion: The addition of HDMP to anti-leukemic chemotherapy increased the complete remission rate and prolonged the duration of remission of our AML patients.

Lösemi tedavi protokolleri faz-II / faz-III klinik araştırmalardır

Araştırma grupları:

ABD : St Jude, COG

İngiltere : MRC-AML

Almanya : BFM-AML

Kuzey Avrupa : NOPHO-AML

Japonya : Ped AML Grubu

İtalya : AİEOP

ST JUDE AML

MRC-AML 8,9,10

1970

1999

1980

BFM AML 78,83,87, 93

1978

1993

CCG AML

DÖNEM 5 y OS (%)

TEDAVİ

1960-70 3- 5 Metotreksat + 6-merkaptopurin /Metotreksat + kortikosteroid

1970-1980 30 Ara-C + daunorubisin (AD) “7+3 “ tedavi çekirdeği 1980-1990 40 AD nin doz ve süresi artırıldı

Etoposid /thioguanin eklendi1990-2000 50 Tedavi iskeleti:

2 kür kesintisiz yoğun indüksiyon 2 kür YD-ARAC ile konsolidasyon +/- KHN

2000-2010 55 Risk grubuna uygun tedavi Kemoterapi ve KHN nin optimizasyonu , Daunorubisin vs mitoksantron / idarubisin

>2000 60 Akraba dışı KHN Nukleosid analoglarının (fludarabin, cladribin,clofarabin) ilk sırada kullanımı Hedef tedaviler

Rubnitz, Blood, 2012.

BFM-AMlL2004 2004-10 < 18 524 89 5 y EFS % 55 L-DNM vs ida GS /OS salt t(8;21) de arttı5y OS % 74 kardiyotox az.

Güncel AML tedavisi

Standardı 4 kür kemoterapi :1. kür :Indüksiyon-12. kür. Indüksiyon-2 /reindüksiyon3. kür: Konsolidasyon-14. kür: Konsolidasyon-2

Kök hücre nakli

Remisyon indüksiyon-1.kür

KLASİK TEDAVİ: AD 10+3

1. Ara-C 200 mg/m2 8-10 gün (≤7 gün olmamalı)

2. Antrasiklin 3 X 60 mg/m2 DNM / veya eşdeğer dozda

12 mg /m2 ida / 12 mg mitox

± etoposid (ADE) veya thioguanin (DAT)

YANIT:

Tam remisyon oranı % 75-80

Parsiyel remisyon % 10-15

Direnç ≈ % 10

Amaç: Blast yükünü hızla azaltıp ( rezistans gelişmesin diye) kemik iliği aplazisi oluşturmak ve normal hematopoezin başlamasına olanak sağlamak

İndüksiyon-1: iyileştirme çalışmaları

ADE vs DAT: TR, GS, OS farksız MRC-AML10,12

AD vs ADE: GS, OS, RR farksız MRC-AML12,15

ADE vs MAE ( Dauno vs mitox): TR,GS,OS farksız

MAE de relaps daha az (%37vs % 17) MRC-AML12

Dauno vs Idarubisin:

15.gün blast % si ida kolunda daha az,OS aynı BFM-AML93

Sağkalım aynı, ida daha toksik. CCG 2891, 2961

İndüksiyon-1:iyileştirme çalışmaları

ADE vs FLAG-ida:TR,GS farksız relaps:%55 vs %35. MRC-AML15

G-CSF: Nötropeni süresini kısalttı, infeksiyon sıklığı ve infeksiyon ölümleri azalmadı. BFM-AML98

Ara-C 200 mg/m2 vs 6 gr/m2: TR,OS ve 1.kür sonu MRD değeri farklı değil. StJude AML02

L-DNM vs sDNM:TR, OS ve RR da fark yok, L-DNM t(8;21) grubunda sağkalımı artırdı.BFM- AML 2004

DAT öncesi Cladribin:Sağkalım artmadı.St Jude AML97

2.kür indüksiyon ( reindüksiyon)

TR oranını % 90-95 e çıkarır ( + % 15-20 )Genellikle 1.kürün aynısı veya daha kısası tekrarlanır; antrasiklin tipi ve süresideğişir;Hiç uygulanmayabilir ( nadir)

2.kür indüksiyonda YDAC

ADE vs YDAC + mitoxantron ( HAM): • Yüksek risk grubunda* OS arttı, BFM-AML93

• t(8:21)grubunda OS arttı,diğerlerinde değişmedi-BFM-AML98

DCTER/IdaDCTER vs YDAC+fludarabin+ida (FLA): Sağkalım farkı yok CCG 2961

Risk değerlendirmesi:Amaç:Remisyondan sonra, riske uygun post-indüksiyon tedavisini belirlemekRisk değerlendirme metodları:1. Sitogenetik2. Moleküler genetik3. Tedavi yanıtı: 15. gün Kİ blast oranı 1. kür sonu Kİ blast oranı 1. kür sonu MRD

Yüksek (Kötü) risk grubu1

1.Monozomi 7, monozomi 5, del 5q varlığı,3q anormallikleri

(iyi risk genetiği negatif)

2. FLT3 ITD /normal allel oranının yüksek (>0.4 ) olması

(iyi risk kriterlerinin varlığından bağımsız)

3.İyi veya kötü risk genetiği olmayan, 1./2. kür indüksiyondan sonra

MRD değeri > %0.1 olan hasta

4. İyi veya kötü prognoz genetiği olmaksızın, 1. kürden sonra klinik

veya radyolojik olarak ilerleyen ekstramedüller hastalık

5. Tedaviye direnç: 2. indüksiyondan sonra Kİ blast >%5

1. indüksiyondan sonra KI>%25 blast

KHN: uygun akraba/akraba dışı dönörden

FLT3 ITD ve prognoz

Risk grupları

İyi risk grubu:

• t(8;21) veya inv 16/t(16;16) sitogenetiği

(kötü risk genetiğimden bağımsız)

• NPM1 veya CEBPA mutasyonu (FLT3-ITD negatif)

GS > %90, KHN gerekli değil

Orta risk grubu:

• İyi ve kötü risk kriterleri olmayanlar

KHN: akraba donör varsa

Rubnitz JE: Blood, 2012

St Jude AML02 :

İndüduksiyon 1 ve 2 den sonra MRD(-) olsa bile

prognozu iyi olmayan durumlar:

- t(6:11) ve t(10:11) gibi 11q23 anormallikleri

-t(1:22) (-) AML-M7

-≥10 yaş

Carol SEI , Br J Haematol, 2015

MRC-AML12

MRD düzeyi relapssız sağkalım%

• Negatif 85• Düşük düzeyde pozitif 64• Pozitif 24

•t(8;21) için kemik iliğinde > 500 kopya,

periferik kanda > 100 kopya,

•Inv 16 için kemik iliğinde > 50 kopya

periferik kanda>10 kopya

eşik değerlerinin aşılması veya izlemde giderek yükselme

%100 relaps göstergesidir (3-4 ay içinde )

CBF AML de füzyon transkriptleri kantitatif PCR ile ölçülerek MRD denetimi yapılabilir

Post-remisyon tedavisi: (konsolidasyon - kök hücre nakli)

Amaç: Rezidüel blastları yok etmek

Temel: YDAC (≥6 gr/m2) + antrasiklin / mitox.

Kür sayısı: KHN ne göre değişir:

– KHN yapılacak ise: 1-2 kür,

– KHN yapılmayacak: 2 kür

Konsolidasyonu iyileştirmek• YDAC + antrasiklin vs YDAC + L-Asp: fark yok

• YDAC+Fludarabin+IL-2: GS artmadı CCG2961

• HR grubuna ara-C+ida vs ara-C+ida + cladribin:

GS,OS ve RR faklı değil BFM AML2004

• 3. kür konsolidasyon: 3. kür (CLASP) relaps (%36)

ve GS (% 74) oranlarını değiştirmedi. MRC-AML12,

Lange BE:Blood 2007

Lange BE, Blood 2007

%52

% 42

Cladribine’in GS,OSve RR de farkı yok

AML BFM2004:GENEL ve OLAYSIZ SAĞKALIM:

AML-BFM 2004 : L-DNM vs IDA

AML- MRC 10 vs 12: OLAYSIZ SAĞKALIM

MRC-AML12: 4 kür vs 5 kür - sağkalım farkı yok

MAE de erken ölüm fazla, relaps daha az, Kardiyotoksisitede fark yok.

MRC-AML12: ADE vs MAE

AML-MRC-12: Risk gruplarında sağkalım

Risk Grubu GS (%) Relaps(%)

İyi risk: t(15;17), t (8;21), inv 16 76 19 Orta risk (iyi veya kötü RF yok) 52 37Kötü risk:-5,-7,-3,kompleks karyotip 42 54

1.kür induksiyondan sonra tam remisyon 67 parsiyel yanıt (Kİ blast %5-15) 65dirençli (Kİ blast > %15) 23

COG, MRC-12 nin ABD deki ilk uygulaması olan bu protokolde indüksiyon ve konsolidasyonda GO nun etki ve yan etkilerini değerlendirdi

Cooper TM, Cancer,2012

Retrospektif, GO için güvenlik araştırması

Cooper TM, Cancer,2012

COG- AAML03P1

COG- AAML03P1 SONUCU: GO Güvenli

VOD riskini artıranlar 1. Dozun ≥3mg/kg olması 2. Hepatotoksik ilaç (thioguaninle) ile birlikte

verilmesi 3. Ardışık kürlerde uygulama, 4. KHN den sonraki 3 ay içinde kullanım

MRC-AML15 : Pediatrik olgular GO koluna alınmadı

•Remisyon oranları ve genel sağkalım aynı•MACE/MidAc vs 2 x YDAC: 1.5 /3 gr /m2) : HR grupta MACE/MidARAC

daha iyi•Relapssız sağkalım: ADE: %34 , FLAG-ida: %45•2kür FLAG-ida vs ADE+ konsolidasyon: GS/OS fark yok•YDAC 1.5 mg/m2 vs 3 gr/m2 : fark yok•5.Kür YDAC: gereksiz

MRC-15: GO iyi risk grubunda OS artırdı

ST JUDE AML08

1. amaç: Standart risk grubunda

kemoterapiden sonra haploidentik NK hücre

transplantının etkinliği (3.yıl OS)

2. amaç: 1. İndüksiyonda ADE vs Clofarabin + Ara-C

22. gününde tam remisyon ( Kİ de MRD < %0.1)

2. FLT3-ITD (+) olanlarda sorefinib etkinliği

Santral sinir sistemi tedavisi

Profilaksi: SSS relapsı %It ara-C veya MTX (5-10 doz) 3-73 lü it ( ara-C + MTX+ steroid (4-8 doz) 0-2 Kranial x-ray 12/18 Gy

BFM 93-98 4.9BFM 2004 ?

SSS tutulumu: Pui HP: 3 lü IT kemoterapi yeterli. Lancet Oncol 2008. MRC 12:Haftada 2 kez toplam 6 doz, sonra tedavi bitinceye

kadar ayda bir kez 3lü it kemoterapiKHN yapılmayacaksa 24 Gy kranial x-ray

Infant lösemi

İnfant AML (MRC-12)

• 11q anomalileri %50, • M4/M5 morfoloji,hiperlökositoz,SSS tutulumu sık • iyi risk genetiği çok az• Salım oranları iyi, relaps az

– 5 y EFS : 11q de %55, diğerlerinde % 65• Toksiste daha fazla, doz kg başına ve azaltılmış• Erken ölüm fazla, % 12 v %3

Infant AML: BFM AML 2004

•Çoğu HR grubunda

•HR de sağkalım büyük çocuklarla benzer

•Enfeksiyon ve pulmoner toksisite fazla

•TRM büyüklerden farklı değil

•KHN nin 1.Remisyondan sonra veya relapstan

sonra yapılması arasında sağkalım farkı yok

Down AML

• Çoğu FAB M7 tipinde ve < 4 yaş

• Kemoterapi toksistesi fazla, doz azaltılmalı

• Prognoz iyi,

– MRC-12 ile 5 y hastalıksız sağkalım: %84 vs 59

– BFM-98 ile 3 y “ “ %98 vs 62

Pediatrik AML-M3 M3v, hiperlokositoz,koagulopati,ATRA toksisitesi fazla.

Kötü risk:BK>10.000 /Konsolid sonu MRD+ /FLT3ITD+

Standart tedavi henüz yok,

Klinik tanı ile hemen ATRA başla

İndükiyon

ATRA+ ida veya dauno : remisyona kadar /90 gün

ATRA+ATO/ATO/ATO+KT: Çocukta deneyim çok az,sonuçlar iyi

ATRA+ATO+GO: yüksek risk

Deneysel: FLT3 inh;histondeasetilaz inh,

Pediatrik AML-M3

Konsolodasyon:YDAC/AC+ Daunu/ida ± ATRA

İdame: ATRA/ ATRA+KT/ KT/idame yok

ATRA+ATO: Rezistan(morfolojik / MRD) ve relaps

ATRA+GO : relapste ve BK>10.000

Hastalıksız sağkalım:

BK>10.000 %67

BK<10.000 %87

1.ADE vs DAT arasında fark yok

2. YDARAC + it tedavi ile yeterli SSS korunması sağladığı için adameye gerek yok

3. Allo KHN relaps riskini azalttı, toksisite nedeniyle sağkalım fazlaca artmadı

4.Otolog KHN kemoterapiye üstün değildi, vazgeçildi,

15. gün Kİ blast oranı > %15 kötü risk faktörüdür.

AML tedavisi için sağlık alt yapısının yeterli olması gerekir

1. Kapalı özel servis ve poliklinik 2. Kan bankası, 24 saat aferez3. Tam donanımlı patoloji,radyoloji ve mikrobiyoloji

laboratuvarları4. Genetik tanı ve akım sitometre laboratuvarlar

( dışardan destek alınabilir)5. Yoğum bakım servisi /uzmanı,6. Tanı-tedavi ekibi:

>2 ped hem-onk uzmanı hekim,≥ 1 uzman hekim ≥ 1 deneyimli kemoterapi hemşiresi

özet1. AML li çocukların 1/3 ü relaps veya tedaviye

direnç nedeni ile kaybedilmektedir. 2. Eldeki kemoterapötiklerle sağkalım tavan

değeri artık artmamaktadı, toksiste nedeniyle hada fazla doz artımı yapılamamaktadır.

3. Tedavi, tanı sırasındaki genetik değişikliklere dayanan, doğru bir risk sınıflandırması ve MRD kontrolü ile yönlendirilmelidir.

4. Kür oranlarını daha fazla artırabilmek için yeni terapötik ajanlara / tedavi modellerine gerek vardır.

Yeni tedaviler:

1. Hedef tedaviler:• Mutant genlere yönelik: FLT3, cKİT,

NPM1, PLK1, MLL ve JAK2 • Lösemik kök hücreye yönelik moleküller • Monoklonal antikorlar2 Lipozomal ilaçlar (dauno+ ara-C)3. Nukleosid analoglarının daha etkin

kombinasyonları