gene

HÉRÉDITÉ MONOFACTORIELLEConstruction et interprétation d’un arbre généalogique. Principes du conseil génétique

A V E N T I S I N T E R N A T E S T D I R I G É P A R : W I L L I A M B E R R E B I , P A T R I C K G E P N E R , J E A N N A U

JUIN 1999

Dr A. MUNCKService de Pédiatrie

Hôpital Robert Debré, Paris

AventisInternat 256

HEREDITE DOMINANTE AUTOSOMIQUE

• Le gène s’exprime à l’état :- hétérozygote- homozygote (mais souvent léthal)

• Pas de saut de génération

• Le sujet atteint transmet à la moitié de ses enfants,avec un sex-ratio de 1/1

• Le sujet épargné ne transmet pas la tare

• Pas de consanguinité

• Mode de transmission :- TT x TT � enfants tous atteints (TT)- TT x tt � enfants tous atteints (Tt)- Tt x tt � 50 % atteints (Tt) et 50 % indemnes (tt)- Tt x Tt � 75 % atteints (TT ou Tt) et 25 %

indemnes (tt)

• Un génotype anormal � un phénotype variable selon :- expressivité +++- pénétrance +++

HEREDITE RECESSIVE AUTOSOMIQUE

• Le gène ne s’exprime qu’à l’état homozygote

• Les parents sont d’apparence normale

• Recurrence statistique = 1/4Sex-ratio = 1/1

• Consanguinité fréquente

• Mode de transmission :- TT x TT � enfants tous atteints (TT)- TT x Tt � 50 % atteints (TT) et 50 % indemnes (Tt)- TT x tt � enfants tous normaux (Tt)- Tt x tt � enfants tous normaux (Tt ou tt))- Tt x Tt � 25 % atteints (TT) et 75 % indemnes

(tt ou Tt). Schéma le plus fréquent

• Problème du dépistage des hétérozygotes

HEREDITE RECESSIVE A l’X

• Le gène s’exprime chez tous les garçons maisuniquement chez les filles homozygotes

• Les filles hétérozygotes sont conductrices de la tare

• Pas de transmission possible père/fils

• Saut de génération possible

• Un garçon normal ne transmet rien

• Mode de transmission :� X*X x XY :- garçons : 50 % atteints (X*Y) et 50 % normaux (XY)- filles : 50 % conductrices (X*X) et 50 % normales (XX)� X*X* x XY :- garçons : tous atteints (X*Y)- filles : toutes conductrices (X*X)� XX x X*Y :- garçons : tous normaux (XY)- filles : toutes conductrices (X*X)� X*X x X*Y :- garçons : 50 % atteints (X*Y) et 50 % indemnes (XY)- filles : 50 % atteintes (X*X*) et 50 % conductrices (X*X)� X*X* x X*Y :- garçons : tous atteints (X*Y)- filles : toutes atteintes (X*X*)

Les schémas n°1 et 3 sont les plus fréquents

COMPLICATIONS

• Hémarthroses avec destructions articulaires• Apparition d’anticorps• Contaminations (VIH, hépatites…)

HÉMOPHILIEDiagnostic, génétique, complications


JUIN 1999

Dr M.L. CHAUVETService de GénétiqueHôpital Necker, Paris

AventisInternat 257

HÉMOPHILIE A

• Gène sur l’X : 26 exons (Xq 26.3-q27)• Concerne 1/5 000 garçons• Déficit en facteur VIII coagulant

- soit complet : < 1 % (H. majeure)- soit partiel : > 1 % (H. modérée)

• Diagnostic par dosage du facteur VIII C

HÉMOPHILIE B

• Gène sur l’X : 8 exons (Xq 28)• Concerne 1/50 000 garçons• Déficit en facteur IX (vitamine K-dépendant),

modéré ou majeur• Diagnostic par dosage du facteur IX

HÉMOPHILIEGÉNÉTIQUE= maladie héréditaire liée à l’X ⇒ transmission

� Par les femmes : 1 fille conductrice/2 et un garçon atteint/2� Par les hommes atteints : garçons normaux et filles

conductrices� Par mutation récente :

⇒ Diagnostic génétique• par étude de l’anomalie du gène chez le malade

- recherche de délétion ou mutation ponctuelle- analyse du polymorphisme de l’ADN dans la famille

• par dépistage anténatal en cours de grossesse chez uneconductrice connue :

- étude de l’ADN à 11 semaines- dosage des facteurs de coagulation dans un

prélèvement de sang du cordon à 18 semaines DIAGNOSTIC

DYSTROPHIE MUSCULAIRE de DUCHENNE, SYNDROME de l’X FRAGILEÉpidémiologie, génétique, diagnostic


JUIN 1999


AventisInternat 258

DMD

• 1/3 500 garçons• Causé par une anomalie du gène de la dystrophine (délétion, mutation)

→ absence de dystrophine dans le muscle (à la biopsie)• Symptomatologie :

- début vers 4 - 5 ans- maladresse à la marche, difficulté à monter les escaliers- faiblesse musculaire proximale avec pseudohypertrophie des mollets,

puis atteinte musculaire généralisée et cardiorespiratoire- évolution fatale

• Diagnostic : - élévation de la CPK (dés la naissance)- biopsie musculaire (dystrophine + histologie)

• Étude de l’ADN chez le malade (Xq27.3 pour X fragile , Xp21.3-p21.1pour DMD)

• Dépistage des conductrices : - analyse directe (recherche mutation ou délétion)- et/ou étude indirecte par marqueurs microsatellites polymorphiques

• Diagnostic anténatal chez conductrices enceintes

X FRAGILE

• 1/4 000 garçons et 1/7 000 filles• Causé par une mutation du site Fra X (gène FMR1) = expansion instable

d’un triplet CGG répété, soit mutation complète (230 à 1 000), soitprémutée (60 à 200)

• Symptomatologie :- début dès la petite enfance- retard mental, agitation, difficulté de concentration (proche de l’autisme)- dysmorphie faciale = grandes oreilles- prognatisme- macro-orchidie

• Diagnostic : - par étude de l’ADN- augmentation du risque au fil des générations

MALADIES HÉRÉDITAIRES LIÉES À L’X

SYNDROMES de TURNER et KLINEFELTERDiagnostic

JUIN 1999


Dr A. MUNCKService de Pédiatrie


AventisInternat 259

DYSGONOSOMIES

PÉRIODE NÉO-NATALE

• Retard de croissance• Syndrome de Bonnevie-Ullrich

- Lymphœdème des extrémités- Nuque cutis laxe- Pterygium coli

• Dysmorphie discrète- Hypertélorisme, épicanthus- Implantation basse des oreilles- Hyperlaxité ligamentaire

• Hypotonie

SECONDE ENFANCE

• Retard statural net +++• Dysmorphie• Impubérisme avec aménorrhée

primaire• OGE féminins : écho-cœlioscopie +++• ↑ FSH, ↑ LH, ↑ test LH-RH• ↓ stéroïdes sexuels

FRÉQUENCE DES MALFORMATIONS

• Rénales (50 %)• Cardiaques (20 %)• Osseuses (signe de Kosowicz)• Sensorielles• Pas de retard psycho-moteur (mais retentissement du préjudice)

DIAGNOSTIC GÉNÉTIQUE

• Caryotype : XO / X anneau / délétion / mosaïque

Monosomie XO = 0.4 ‰ des naissances vivantesféminines - Avortements précoces

Trisomie XXY = 1 ‰ des naissancesvivantes masculines

PÉRIODE PRÉ-PUBERTAIRE

Diagnostic rarement évoqué

PÉRIODE PUBERTAIRE

• Dysmorphie : aspect gynoïde,macroskélie

• Gynécomastie• OGE masculins mais atrophie

testiculaire, réduction de la pilositépubienne ± hypospadias ± cryptorchidie

• Stérilité en général• ↑ FSH, ↑ LH et ↓ testostérone, peu

stimulée par HCG• Biopsie testiculaire : sclérohyalinose

DIAGNOSTIC GÉNÉTIQUE

• Caryotype : XXY / XXXY / mosaïque

SYNDROME DE TURNER SYNDROME DE KLINEFELTER

TRISOMIE 21Épidémiologie, diagnostic, évolution


JUIN 1999


AventisInternat 260

EN POST-NATAL→ phénotype évocateur dés la naissance

• Face lunaire, nuque aplatie, peau marbrée, macroglossie,hypertélorisme et épicanthus, langue scrotale, fentes palpérablesmongoloïdes

• Mains courtes, pli palmaire transverse, brachymésophalangie du 5• Malformations digestives (sténoses ou atrésie duodénale),

cardiaques, urinaires• Retard psychomoteur le plus souvent important

⇒ prise en charge psychomotrice précoce +++

EN PRÉNATAL

• Facteurs de risque : - antécédents familiaux :

. enfant atteint

. existence d’une translocation équilibrée dans le couple- âge maternel > 38 ans

• Taux sérique de �-HCG à 16 semaines anormalement élevé avant18 ans et après 30 ans

• Anomalie échographique : cou large, fémur court, opacité digestiveou tout autre anomalie viscérale, brachymésophalangie du 5

TRISOMIE 21 ?

ÉPIDÉMIOLOGIE• 1 naissance/700 = 1ère cause de retard mental• Prévalence fonction de l’âge de la mère :

- 20-30 ans : 1 naissance / 2000- 30-35 ans : 1 / 1 000- 35-40 ans : 1 / 200- > 40 ans : 2 %

CARYOTYPE(chez nouveau-né ou amniocentèse)

• Trisomie 21 libre (3 chromosomes 21) = 90 %• Mosaïque = 5 %• Translocation 21.21 = 5 %

ÉVOLUTION

• Vieillissement précoce• Risque d’hémopathies malignes• Stérilité masculine• Complications cardiaques

INDICATIONS DE L’ANALYSE des CHROMOSOMES et de l’ADNpour le diagnostic des maladies génétiques


JUIN 1999


AventisInternat 261

DIAGNOSTIC PRÉNATAL DE MALADIES GÉNÉTIQUES DIAGNOSTIC POSTNATAL DE MALADIES GÉNÉTIQUES

Carotype Carotype Carotype CarotypeEtude de l’ADNselon orientation (retard

de croissance, ileusméconial)

Etude de l’ADN

Age maternelélevé

Malformations à l’échographie

Retardde croissance

Antécédentsfamiliaux

Malformationsuniques oumultiples

Malformationsavec retard

psychomoteur

Retard mentalisolé

StérilitéFausses couches

répétées Pré - FIV

Pubertéanormale

Carotype

Normal

Surveillanceéchographique

(syndrome malformatif connu ?)

Anomaliechromosomique

Aberrationchromosomique

Absence de mutation

X fragile

Bilan métabolique,neurologique, psychologique

MutationX fragile

FRAXAFRAXE

Mucoviscidose,Achondroplasie,

etc…

BloomFanconi

haute résolutionHybridation in situ

Recherche designes d’orientation:

- sensoriels- métaboliques- dysmorphologiques

Recherche detranslocation,d’anomalies

gonosomiques

Recherched’anomalies

gonosomiques

Anormal Cassures Normal Anormal Normal

Caryotype Etude de l’ADN

DIAGNOSTIC PRÉNATAL des MALADIES GÉNÉTIQUESIndications, méthodes, aspects juridiques et éthiques.


JUIN 1999

Dr A. BEDUService de Néonatalogie


AventisInternat 262a

• Thérapeutiques in utéro• Troubles du rythme • Incompatibilité• Chirurgie fœtale

INTERRUPTION THÉRAPEUTIQUE DE GROSSESSE

Pour affections léthales ou incurables⇒ Loi du 17/01/1975 :

“L'interruption volontaire d'une grossesse peut à toute époque être pratiquée si 2 médecinsattestent, après examens et discussions, que la poursuite de la grossesse met en péril grave la santé de la femme, ou qu'il existe une forteprobabilité que l'enfant à naître soit atteint d'uneaffection d'une particulière gravité, reconnuecomme incurable au moment du diagnostic”

ÉCHOGRAPHIES MORPHOLOGIQUES

⇒ À répéter

PRÉLÈVEMENT FŒTAL

DOSAGES MÉTABOLIQUES

• Villosités choriales(trophoblaste)(1er trimestre)- étude de l’ADN- caryotype

• Liquide amniotique(2ème trimestre)

• Ponction de sang fœtal • Recherche de :

- infection - anomalie métabolique- anomalie coagulation- anomalie hémoglobine

POPULATION À RISQUE

• ATCD familiaux (fratrie, collatéraux plus lointains,ethnies à risques particuliers)

• ATCD personnels :- toxiques- infection pendant la grossesse- maladie maternelle (diabète, lupus)- âge maternel

PARTICULARITÉS DE LA GROSSESSE

• Signes d’appels échographiques• Et/ou dosages marqueurs sériques• Grossesse obtenue après procréation

médicalement assistée

DIAGNOSTIC PRÉNATAL

262b

DIAGNOSTIC PRÉNATAL des MALADIES GÉNÉTIQUESDépistage néonatal de la phénylcétonurie et de l’hypothyroïdieA V E N T I S I N T E R N A T E S T D I R I G É P A R : W I L L I A M B E R R E B I , P A T R I C K G E P N E R , J E A N N A U

JUIN 1999

Dr A. BEDUService de Néonatalogie


AventisInternat 262b

Obligatoire en France pour hypothyroïdie etphénylcétonurie (et drépanocytose aux Antilles-Guyane)

DOSAGE de la PHÉNYLALANINE(test de GUTHRIE ou fluorométrie)

DOSAGE de la TSH

DOSAGES SÉRIQUES de T3 / T4 / TSH

DOSAGE SÉRIQUE de la PHÉNYLALANINE (PHE)(chromatographie des AA)

ÉCHOGRAPHIE

PRÉLÈVEMENT SYSTÉMATIQUEde 2 gouttes de sang sur buvard à J3

PHÉNYLCÉTONURIE

• Maladie autosomique récessive• Déficit en phénylalanine hydroxylase• 1 / 12 000 à 15 000 naissances• Traitement +++ (sinon encéphalopathie)

- régime pauvre en PHE strict jusqu’à 5 à 8 ans

- pour les mères atteintes : régime strictde la conception à l'accouchement

HYPOTHYROÏDIE

• 1 / 4 000 nouveaux-nés : 50 % ectopies, 30 % athyréoses, 15 % troubles de l'hormonogenèse• Opothérapie urgente +++ (retard psychomoteur)

Contrôle papier buvardContrôle papier buvard

< 10 UI / ml

⇒ Normalsauf exceptionnels faux négatifs(hypothyroïdies centrales 3 %)

30 à 40 UI / ml > 50 UI / ml < 4 mg / 100 ml

⇒ Normal

4 à 8 mg / 100 ml > 8 mg / 100 ml

Signes cliniques évocateurs :• Hypotonie, macrosomie• Constipation• Fontanelles larges, ictère prolongé• Myxœdème, teint cireux• Persistance du lanugo• Hernie ombilicale, retard statural

Justifié par : • Fréquence de ces affections• Existence d'un traitement

curatif efficace• Fiabilité des tests

DÉPISTAGE NÉO-NATAL262a

EMPREINTES GÉNÉTIQUESMéthodes, indications, aspects juridiques et éthiques


JUIN 1999


AventisInternat 263

MÉTHODES

• Extraction de l'ADN des cellules présentes dans l'échantillon soumis (amplification possible par PCR)• Digestion de l'ADN par des endonucléases de restriction (sites de “fracture” spécifiques)• Séparation des fragments d'ADN par migration en électrophorèse (en fonction du PM)• Transfert sur membrane de nitro-cellulose (Southern Blot)• Hybridation par sondes multilocus• Révélation par radio-immunologie de nombreuses bandes dont la combinaison est propre à l’individu

INDICATIONS

• Identification d'un individu (vivant ou cadavre)• Recherche de paternité• Recherche de l'origine de sperme• Identification de débris biologiques

• E.G. = méthode d'identificationbiologique spécifique

• Basée sur le polymorphisme de locusmicrosatellites hypervariables de l'ADN

• Intérêt majeur en médecine légale

L'information génétique est codée dans l'ADNpar les séquences de 4 bases : adénine,cytosine, guanine, thymine

EMPREINTES GÉNÉTIQUES

ASPECTS JURIDIQUES et ÉTHIQUES

Régis par la Loi de Bioéthique du 29 Juillet 1994

Loi N° 94-653 du 29 JUILLET 1994 RELATIVE au RESPECT du CORPS HUMAINL'article 5 s’insère dans le code civil au livre I “DES PERSONNES”, titre I “DES DROITS CIVILS”, chapitre III qui fait suite au chapitre II traitant “DU RESPECT

DU CORPS HUMAIN”« Art.5 - Il est inséré, dans le titre 1er du livre du code 1er du code civil, un chapitre III ainsi rédigé : »

Chapitre III “de l’ÉTUDE GÉNÉTIQUE des CARACTÉRISTIQUES d’une PERSONNE et de l’IDENTIFICATION d’une PERSONNE par ses EMPREINTES GÉNÉTIQUES

“Art.16-11 - L’identification d’une personne par ses empreintes génétiques ne peut être recherchée que dans le cadre de mesures d’enquête oud’instruction diligentées lors d’une procédure judiciaire ou à des fins médicales ou de recherche scientifique.

“En matière civile, cette identification ne peut être recherchée qu’en exécution d’une mesure d’instruction ordonnée par le juge saisi d’une action tentantsoit à l’établissement ou la contestation d’un lien de filiation, soit à l’obtention ou la suppression de subsides. Le consentement de l’intéressé doit êtrepréalablement et expressément recueilli.

“Lorsque l’identification est effectuée à des fins médicales ou de recherche scientifique, le consentement de la personne doit être préalablement recueilli.”

gene

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