geneesmiddelen allergie
TRANSCRIPT
Dr. Els Wittouck, Dr. Marleen Goeteyn
Geneesmiddelen allergie :
op zoek naar de boosdoener.
Een onbedoeld en schadelijk effect van een geneesmiddel, bij inname van
het geneesmiddel, bij een dosis voor humaan gebruik.
Verschillende types : type A en B meest besproken :
– Type A : gerelateerd aan de farmacologische eigenschappen van het
geneesmiddel, frekwent (ongeveer 80% van alle
geneesmiddelenbijwerkingen), dosisafhankelijk, treden op bij normale
posologie, suggestieve tijdsrelatie.
– Factoren die bijdragen = leeftijd, gewicht, nier- en leverfunctie, …
– Vb : maagulcus en nierinsufficiëntie op NSAID’s.
Een geneesmiddelen reactie = een “ adverse drug reactie”
Verschillende types : type A en B meest besproken :
– Type B : onafhankelijk van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel, zeldzaam, onafhankelijk van de dosis, onverwacht, ernstig, duidelijk oorzakelijk verband.
– 3 soorten :
• idiosyncratische reacties
• geneesmiddelenintolerantiereacties : “pseudo-allergische” reacties - de niet-immunologische overgevoeligheidsreacties.
• echte geneesmiddelenallergieën : immunologische reacties, ongeveer 15% van de geneesmiddelenbijwerkingen. Vaak huidletsels! Longen, lever, nieren en hart kunnen aangetast zijn.
Een geneesmiddelen reactie = een “ adverse drug reactie”
Classificatie van Gell en Coombs => allergische geneesmiddelenreacties
onderverdelen : 4 immuunpathologische reacties :
– Type 1 : Anafylaxis : IgE-gemedieerd.
– Type 2 : Cytotoxische reactie, tussenkomst van IgG : vb hemolytische
anemie en trombocytopenie.
– Type 3 : Neerslaan van antigenantistofcomplexen : vb serumziekte en
vasculitis.
=> Type 1,2,3 = humorale reacties : produktie van specifieke antilichamen.
– Type 4 :
=> Type 4 = celgemedieerde reacties : T-cel gemedieerd.
De allergische geneesmiddelenreacties
ANAFYLAXIS = IgE gemedieerde reactie :
– Ontstaat binnen de minuten tot een paar uur na de blootstelling aan
de medicatie.
– Begint vaak met huidletsels : erytheem gelaat en thorax en/of jeuk
palmair, plantair, genitaal en axillair => uitgebreide urticaria en
angiooedeem (kan na 10-20 minuten).
– Mogelijke andere symptomen : respiratoir, cardiovasculair,
gastrointestinaal.
Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1
Urticaria
Angiooedeem
Angiooedeem
Andere symptomen :
– Respiratoir : rhinoconjunctivitis, wheezing, dyspnoe, stridor.
– Cardiovasculair : hypotensie, syncope, collapse.
– Gastro-intestinaal : diarree, nausea, braken, buikpijn.
Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1
Medicaties : vb :
– Beta-lactam antibiotica (penicillines en cefalosporines) :
• Vooral aminopenicillines : ampicilline- en vooral amoxicillinepreparaten
en 1ste generatie cefalosporine : cefazoline.
– Chinolonen : kruisreactiviteit bestaat tussen de verschillende chinolonen.
– Chloorhexidine : bij uitwendig gebruik (slijmvlies en huid), soms verborgen
in preparaten.
– Lokale anesthetica : zeer zelden.
– Andere : bij algemene anesthesie, radiologische contrastvloeistoffen
Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1
Uitgevoerde onderzoeken :
– Bepaling : totaal serum IgE en serumtryptase.
– RAST-testen : specifieke IgE bepalingen (vb : voor de beschikbare
penicilline- en cefalosporinedeterminanten) is eenvoudig en veilig echter
weinig gevoelig => vaak aanvullende diagnostiek.
– Huidtesten : vergen expertise en zijn niet zonder gevaar!
– Basofielenactiveringstests : echter niet overal beschikbaar en verdere
evaluatie is nodig.
– Gecontroleerde provocatietesten : onder monitoring!
=> Zoeken naar de boosdoener maar ook naar een veilig alternatief.
Allergische geneesmiddelenreacties : Type 1
Vertraagde reacties, T-cel gemedieerd.
– MACULOPAPULEUS EXANTHEEM
– FIXED-DRUG ERUPTION
– SYMMETRICAL DRUG RELATED INTERTRIGINOUS FLEXURAL
EXANTHEMA
– ACUTE GEGENERALISEERDE EXANTHEMATEUZE PUSTULOSE
– DRUG REACTION WITH EOSINOFILIA AND SYSTEMIC SYMPTOMS
– STEVENS-JOHNSONSYNDROOM
– TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS
Allergische geneesmiddelenreacties : Type 4
MACULOPAPULEUS EXANTHEEM
Het maculopapuleus exantheem : kliniek.
Erythemateuze maculae en papels
vooral op romp en extremiteiten.
Evolutie naar erythrodermie beeld is
mogelijk.
Typische uitgesproken afschilfering
na wegtrekken erytheem.
Door medicatie of infecties uitgelokt.
Het maculopapuleus exantheem.
Eerste blootstelling : sensitisatiefaze
7-10 dagen, eruptie soms pas na
stop medicatie.
Reeds sensitisatie : eruptie 24-48uur
na start medicatie.
Medicaties :
– Antibiotica, antiepileptica, contrastmiddelen, NSAID’s, allopurinol,…
Verder onderzoek :
– Huidbiopt.
– Uitwerking tussen 1 en 6 maand na de reactie!
– Epicutane testen met laattijdige aflezing, prik- en intradermotesten.
Het maculopapuleus exantheem.
De fixed drug eruption : kliniek.
Roodpaarse tot bruine maculae
vooral op lippen, gelaat, handen,
voeten en genitale regio.
Centraal kan een erosie of blaar
ontstaan.
Na genezing : vaak bruine
restverkleuring.
De fixed drug eruption : kliniek.
Eerste blootstelling
=> letsels ontstaan na 1-2 weken.
Hernieuwde blootstelling
=> letsels ontstaan binnen 24u.
=> letsels op zelfde plaats +
nieuwe letsels.
De fixed drug eruption : kliniek.
GBFDE : veel letsels verspreid op
het lichaam.
DD : Stevens-Johnson/ Toxic
epidermal necrolysis.
GBFDE : niet zieke patiënt, geen
koorts, betere prognose.
Medicaties :
– Tetracyclines, NSAID’s, paracetamol, sulfonamiden, sedativa
(benzodiazepines en barbituraten), carbamazepine, dapsone, …
Verder onderzoek :
– Huidbiopt.
– Epicutane test met vermoede medicatie op de plaats waar het
huidletsel aanwezig was.
De fixed drug eruption.
HET SYMMETRICAL DRUG RELATED INTERTRIGINOUS FLEXURAL
EXANTHEMA.
Het “symmetrical drug related intertriginous flexural exanthema” : “Baboonsyndroom”.
Maculopapuleuze erythemateuze
eruptie, symmetrisch in de plooien
en thv billen (baboon).
Vooral perigenitaal en perianaal.
Zelden pustels of vesikels.
Geneest met schilfering.
Het “symmetrical drug related intertriginous flexural exanthema” : “Baboonsyndroom”.
Ontstaat na systemische
blootstelling aan een
geneesmiddel waarvoor een
patiënt eerder gesensibiliseerd is.
Ontstaat tot 48u na start
medicatie.
1Exposure to a systemically administered drug either at the first or
repeated dose (excluding contact allergens)
2 Sharply demarcated erythema of the gluteal/perianal area and/or V-
shaped erythema of the inguinal/perigenital area
3 Involvement of at least one other intertriginous/flexural localization
4 Symmetry of affected areas
5 Absence of systemic symptoms and signs
“Symmetrical drug related intertriginous flexural exanthema” proposed diagnostic criteria :
Medicaties :
– Beta-lactam antibiotica : amoxicilline, antihypertensiva,
contrastmiddelen, mitomycine-C, chemotherapeutica, celecoxib,
biologicals, …
Verder onderzoek :
– Huidbiopt.
– Epicutane testen met laattijdige aflezing, prik- en intradermotesten.
“Symmetrical drug related intertriginous
flexural exanthema”
Marleen Goeteyn
Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
24 à 48 uur
Lichaamsplooien -> hele lichaam
Niet op handpalmen / voetzolen
Neutrofilie, eosinofilie, hypocalcemie
Koorts > 38 °C
< hepatitis, nierinsuff, resp distress
Genezing binnen 2 weken
met desquamatie
Marleen Goeteyn
Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose
Talrijke, niet-folliculair gelegen
pustels
onderliggend diffuus erytheem
DD andere pustulaire
dermatosen (infecties, psoriasis
pustulosa
Marleen Goeteyn
AGEP aanvullend onderzoek
Steriele pustel
Subcorneaal of intradermaal
gelegen spongiforme pustel
Patch test: steriele pustels op
erythemateuze basis
aminopenicillines
quinolones
(hydroxy)chloroquines
terbinafine
diltiazem
sulfonamiden
AGEP: belangrijkste verwekkers
Lokale corticoïden
Perorale antihistaminica
AGEP: behandeling
Ernstige vorm van geneesmiddelenreactie
Start laattijdig (2 à 6 weken)
Risico factoren: nierinsufficiëntie en hoge leeftijd
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
(DRESS)
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)
Cutane manifestaties
Urticariëel, maculopapuleus
Soms vesikels, bullae, pustels,
purpura, kan evolueren naar
erythrodermie
Faciaal oedeem, cheilitis
Zelden mucosale aantasting
DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives JAAD May 2013
Patient with vemurafenib-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome. Prominent facial edema and morbillform eruption. (
Systemische manifestaties
Eosinofilie, gestegen leverenzymes, atypische lymfocyten
Vergrote lymfeklieren
Hepatitis, nefritis, pneumonie, carditis
Lange termijn sequellen: bv auto-immuunaandoeningen, nierfalen
Mortaliteitsrisico rond 10 % (leverfalen, secundaire infectie)
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms (DRESS)
phenytoine
carbamazepine
phenobarbital
minocycline
allopurinol
sulfonamiden
thalidomide
DRESS: belangrijkste verwekkers
Hospitalisatie
Systemisch corticoïden
DRESS: behandeling
SJS en TEN: spectrum van de zelfde ziekte
Epidermale necrose en loslating van de epidermis
SLS < 10 % epidermale loslating
TEN > 30 % epidermale loslating
SJS/TEN: tussen 10 en 30 % epidermale loslating
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis
(SJS/TEN)
Start 1 à 3 weken
Symptomen ontwikkelen zich over een drietal dagen
Risicofactoren: HIV-infectie, genetische predispositie (HLA-types),
nierinsufficiëntie en radiotherapie
Prodromale symptomen: koorts, malaise, niet productieve hoest,
prikkende/ brandende ogen en mond ~ BWL
Vroegtijdig: pijnlijk erytheem van handpalmen en voetzolen
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)
Snel uitbreidend exantheem
bestaande uit maculae,
aspecifieke targetoide lesies
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)
epidermale loslating
Nikolsky positief
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)
Erosieve mucositis van
minstens 2 locaties
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)
Eosinofiele necrose van de
volledige epidermis
Vriescoupe van het blaardak:
snelle diagnose van SJS/TEN en
dd SSSS
Huidbiopt met DIF dd met auto-
immune blaarziekten
Mortaliteit van TEN is 30 %
SCORTEN
Lange termijn sequellen:
huid,ogen, mond, genitaal
GIT, pulmonair…
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN)
phenitoine
carbamazepine
phenobarbital
lamotrigine
allopurinol
sulfonamiden
nevirapine
cotrimoxazole
oxicam -NSAID
SJS/TEN: belangrijkste verwekkers
- hospitalisatie op intensieve afdeling of brandwondencentrum
- systemisch corticoïden?
- intraveneuze immuunglobulines?
- preventie oculaire verwikkelingen
Steven-Johnson syndrome en Toxic epidermal necrolysis
(SJS/TEN): behandeling
Anamnese:
volledige medicatielijst,
Alle nieuwe medicatie gestart in de 8 weken voorafgaand aan de huideruptie is
het meest verdacht.
toedieningsvorm
meest waarschijnlijke medicatie op basis van literatuurgegevens
Klinisch onderzoek
inspectie van de huid en de mucosae
koorts?
lymfadenopathieën?
Diagnose van type IV-reacties
Alarmsymptomen :
- Koorts en malaise
- Pijnlijke huid
- Lymfadenopathie
- Bulleuze letsels, epidermale loslating (Nikolsky teken)
- Mucosale aantasting
- Faciaal oedeem
- Confluerende letsels op uitgebreid oppervlak
- Eosinofilie
- Systemische aantasting (leverft, nierft)
Diagnose van type IV-reacties
Zoveel mogelijk medicatie stoppen
Enkel levensnoodzakelijke medicatie die niet verdacht is, doorgeven
Alternatief dat niet kruis reageert
Bij maculopapuleus exantheem uitgelokt door een product dat
onvervangbaar is of meest effectief is:
- oorzakelijke medicatie kan doorgegeven worden mits goede klinische
opvolging en dagelijks bloedonderzoek
Beleid bij type IV-reacties
Patch testen en intradermale testen met verlate aflezing
- binnen het jaar na de reactie
- weinig gestandardiseerd
- positieve test bevestigt de diagnose
- negatieve test laat geen conclusie toe
Lymfocytentransformatietest: enkel voor studiedoeleinden
Aanvullende testen in de zoektocht naar het oorzakelijke agens
Provocatietesten
- niet bij ernstige reacties
- enkel als er geen goed alternatief bestaat en de patchtest/ intradermale
test met verlate aflezing is negatief
Aanvullende testen in de zoektocht naar het oorzakelijke agens