Onkokaksostutkimuksella

annettavaa geenitiedonaikakaudella?

Geneettinen tulevaisuutemme

8.12.2015

Jaakko Kaprio

HY ja THL

Ympäristö vai geenit?

• Periytyykö?

Kuolleisuuden muutokset SuomessaKeski-ikäisten miesten ikävakioitu kuolleisuus 100 000 tuhatta kohti

PKP laajeni

P Karjala Projekti alkoi

PK -85%

Koko maa -80%

Kuolleisuus per 100 000

1969-1971

2006 Muutos 1969-1971 vuoteen 2006

Kokonais-kuolleisuus

1328 583 -56%

SVT 680 172 -75%

Sepelvaltimo-tauti

489 103 -79%

Kaikki syövät 262 124 -53%

Sepelvaltimotauti

Miesten elinajan odote kasvanut noin 20v sodan jälkeen; geenit eivät selitä sitä

17.12.2015 Pekka Puska, Director General

Tupakoiva, runsaasti juova ammattitaidoton mies elää19v vähemmän kuin tupakoimaton, raitis tai vähän

juova johtavassa asemassa oleva mies

15 797 miestä, seurattu 35,7 vvuodesta 1976

Elinajan-odotteet ovat68v ja 87v

Ympäristö vai geenit?

• Periytyykö?

• Jos niin, miten

Yhden perheen sukupuuominaisuus jonka ilmaantuvuus on 2,2/100 000

Kaksosuus/Monisikiöisyys

• Pohjoismaissa hyvät rekisterit jo 1600-luvulta (www.genealogia.fi)

• Alan klassikko on prof. Aldur Eriksson väitöskirja vuodelta 1973 ”Human twinning in and around the Åland islands”

01

23

45

Kolm

ossyn

nyty

ksi pe

r 10

000

05

10

15

20

Kakso

ssynn

yty

kse

t per

10

00

1960 1970 1980 1990 2000 2010Vuosi

1900-luvun alusta 1970-luvulle Suomessa ja muissa teollistuneissa maissa ilmaantuvuus lievästi laskeva.

Voimakas nousu 1980-luvulla (sinisenä kaksoset ja punaisena kolmoset)

Monotsygoottiset eli samanmunaiset identtiset kaksoset

• varhainen jakautuminen 1-3 vrk - erilliset vesi- ja suonikalvot (30%)

• 4-8 vrk yhteinen suonikalvo (68%)

• > 8 vrk yhteinen vesikalvo (2%)

• > 14 vrk yhteenkasvaminen

Ditsygoottiset eli erimunaiset, ei-identtiset kaksoset

• samanaikainen kahden munasolun hedelmöittyminen

• erilliset suoni- ja vesikalvot

• Englanniksi dizygotic (DZ), joskus näkee ’fraternal’

• Poika-poika, tyttö-tyttö ja poika-tyttö parien odotusarvot on noin 1:1:2

Ovatko kaksoset erilaisia kuin yksöset?

• Syntyvät pienempinä, mutta aikuisina ei ole enää eroa

• Käyttäytymisen osalta ei eroa (Pulkkinen ym, Twin Research 2003) – verrattiin 1874 11-12v kaksosta ja heidän 23 200 luokkatoveria Kaksosten Kehitys ja Terveys-tutkimuksessa

• Kaksosten vuorovaikutuksessa nuoruudessa eroa koska heillä samanikäinen sisarus (FT Varpu Penninkilampi-Kerolanväitöskirja 2006)

• Syöpäilmaantuvuus ja kuolleisuus aikuisilla suomalaisillakaksosilla ei eroa väestöstä.

Mortality (three year moving average) among twins, and the general population in Denmark,

age 6-89 years.

Christensen K et al. BMJ 1995;310:432-436©1995 by British Medical Journal Publishing Group

Aikuisiänsairastuvuudessa jakuolleisuudessa eiole eroa kaksostenja yksösten välillä

Sama tulos saatu Ruotsissa kokonaiskuolleisuuden osalta kun verrataan kaksosia saman perheen muihin sisaruksiin ja perheisiin joissa vain yksi lapsi.

Perimän merkityksen arviointi kaksostutkimuksen avulla

Perimän merkityksen arvioiminen kaksostutkimuksen avulla

Monotsygoottiparit (monozygotic - MZ) muodostuvat alunperin yhdestä hedelmöittyneestä munasolusta, joka jakautuu raskauden alussa

Monotsygoottiparin kaksoset ovat perimältään identtisiä eli heidän genominsasekvenssi on sama

Erot MZ kaksosten välillä eivät johdu geeneistä

DZ-kaksoset ovat geneettisesti sisaruksia

DZ-parit voivat olla samaa tai eri sukupuolta

MZ-parien suurempi samankaltaisuus taudin tai ominaisuuden suhteen verrattuna DZ-pareihin verrattuna viittaa perimän vaikutuksesta

MZ/DZ vertailun avulla voidaan arvioida:

perimän osuutta

yhteisten ulkoisten tekijöiden merkitystä

Mitä ‘geenien osuus’ tarkoittaa?

Yksilöiden välisten geneettisten erojen osuus väestön sairausriskin kokonaisvaihtelusta

Geenien osuus on abstraktio (kuten taudin ilmaantuvuus tai kuolevuus)

Se on tutkitun väestön, ei yksilöiden ominaisuus

Sillä ei ole yhtä tai oikeata arvoa, vaan se voi vaihdella ajan ja väestön muiden ominaisuuksien mukaan

englanniksi ’heritability’

Perimän osuuden arviontipolkumallin avulla

Twin 1 Twin 2

A1 A2C1 C2E1 E2

1.0 (MZ) / .5 (DZ) 1.0

rMZ = a*a + c*c

rDZ = 0.5*a*a + c*c

Yksinkertaistaen a2 = 2(rMZ- rDZ)

Eli 2*(0.78 – 0.37)= 2* .41= .82

Jossa ’a’ on perimän (A1 tai A2) polkukerroin ilmiasuun (Twin1 tai Twin 2)

a2

m:0.20

f:0.47

c2

m:0.42

f:0.18

e2

m:0.39

f:0.35

a2

m:0.84

f:0.90

e2

m:0.16

f:0.10

PI at birth BMI at 16 yr

m: 0.11, f: 0.09

re m: 0.16, f: 0.07

Twin 1

Variable 1

A A A AC C C CE E E E

1.0 (0.5) 1.0 1.0 (0.5) 1.0

Twin 1

Variable 2

Twin 2

Variable 1

Twin 2

Variable 2

rarc re ra rc re

Monimuuttuja-analyysin avulla osoitetaan

että syntymäpainon ja nuoruusiän

lihavuuden yhteys johtuu mm. yhteisistä

geeneistä

(Pietiläinen et al, Obes Res 2002)

ra m: 0.21, f: 0.13

FinnTwin16

2015

Syövän perimäosuuksien arviointi

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

He

rita

bili

ty (

95

% C

I)

Cancer Site or Type

• Yhteensä 104 251 naista mukana

• Seuranta-aika 32 v

• Rintasyövän elinaikainen riski 9.4%

• Identtiset parit:– 124 molemmilla

– 1175 vain toisella

– Pareittainen riski 28.1%

• Epäidenttiset parit:– 141 molemmilla

– 2223 toisella

– Pareittainen riski 20%

• Periytyvyysarvio:– 31% (95%LV 11-51)

– V2000 27%

• Yhteisten ympäristötekijöiden osuus:– 16% (0-31%)

Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, Czene K, Havelick DJ, Scheike T, Graff RE, Holst K, Möller S, Unger RH, McIntosh C, Nuttall E, Brandt I, Penney KL, Hartman M, Kraft P, Parmigiani G, Christensen K, Koskenvuo M, Holm NV, Heikkilä K, Pukkala E, Skytthe A, Adami H-O, Kaprio J : Familial risk and heritability of cancer among twins in the Nordic countries. JAMA (in press).

Geeni-ympäristö vuorovaikutukset

Liikunta muokkaa perimän osuutta lihavuudessa

Mustelin L et al, Int J Obes 2009 (based on Finntwin16 adults). Toistettu useasti

(Vietnam Era vets – MaCaffery et al, AJCN 2009, & FinnTwin12, Geminakar -

Silventoinen et al, AJCN 2009)

02

04

06

08

01

00

He

rita

bili

ty %

Low Medium HighLeisure time physical activity

Sukupuolierojen synnystä

• Biologiset syyt

• Raskaudenaikaiset vaikutukset –testosteronille altistumisen hypoteesi

• Sosiaaliset syyt kasvun aikana

• Verrataan erisukupuolta olevien kaksosparien naisia ja samaa sukupuolta olevien parien naisia – vaikuttaako kaksosveli?

Mental Rotation Test (MRT)

Miehet suoriutuvat paremmin

Fig. 1. Mean mental rotation test scores (with 95% confidence intervals) for females and

males from same-sex and opposite-sex twin pairs.

Vuoksimaa E et al. Psychological Science 2010;21:1069-

1071

Copyright © by Association for Psychological Science

Perimän vaikutuksen vakioiminen – taudin tai ominaisuuden suhteen diskordantit parit

Twin A

Twin B

centile

Lihavuuteen liittyvät metabolian muutokset näkyvät jo varhain

Naukkarinen J, Rissanen A, Kaprio J, Pietiläinen KH. Causes and consequences of obesity:

the contribution of recent twin studies. Int J Obes (Lond). 2011 Oct 11. doi: 10.1038/ijo.2011.192. [Epub ahead of print]

Alkoholinkäyttö (vuosien 1975 ja 1981 kyselyjen perusteella ) jakuolleisuus 1981-2011. N= 14,787 24-60 vuotiasta tervettä aikuistakaksoskohortista.

Sipilä P, Rose RJ ja Kaprio J, Addiction 2015