genetic and long-term data on a patient with permanent isolated proximal renal tubular acidosis

3
ORIGINAL PAPER Masaaki Shiohara á Takashi Igarashi á Tetsuo Mori á Atsushi Komiyama Genetic and long-term data on a patient with permanent isolated proximal renal tubular acidosis Received: 3 April 2000 / Accepted: 5 July 2000 Abstract A 12-year-old girl presented with permanent isolated proximal renal tubular acidosis pRTA), glaucoma, band keratopathy, mild cataract and short stature. Severe metabolic acidosis was caused by the impairment of bicarbonate reabsorption in the proximal tubules and alkali therapy improved her acidaemia. A homozygous G to A transition at nucleotide 1,678 in the basolateral kidney type Na + /HCO 3 kNBC) co- transporter gene SLC4A4, which is critical in HCO 3 resorption in renal proximal tubules, was identi®ed. Her height and height velocity HV) were very low )4.0 SD and )4.4 SD, respectively) before alkali treatment, but both improved after initiating alkali therapy at the age of 2 years and 3 months. The patient's body height and HV were 131.5 cm )2.7 SD) and 4.0 cm )2.0 SD), respectively at the age of 12 years. Conclusion This case demonstrates that early administration of alkali therapy and sustained correction of acidosis, even if inadequate to correct the metabolic acidosis, can markedly improves growth in permanent isolated proximal renal tubular acidosis. Key words Alkali therapy á Growth á Permanent isolated proximal renal tubular acidosis Abbreviations HV height velocity á NBC bicarbonate transporter á pRTA proximal renal tubular acidosis á RTA renal tubular acidosis Introduction Renal tubular acidosis RTA), which is clinically char- acterised by hyperchloraemic metabolic acidosis and elevated urine pH, is caused by impairment of renal acidi®cation by the tubules. This impairment consists of diminished resorption of bicarbonate, de®cient excretion of hydrogen ion, or both [6, 7]. RTA can be classi®ed into several groups on clinical and pathophysiological grounds. Proximal RTA pRTA), which is a separate entity of RTA, is caused by the impairment of sodium bicarbonate resorption in proximal tubules, but excre- tion of acid in the distal tubules is normal [6±8]. pRTA is usually accompanied by generalised functional defects in proximal tubules Fanconi syndrome) which is charac- terised by impaired resorption of amino acids, glucose, phosphorus as well as bicarbonate. However, pRTA can also be an isolated defect that is usually transient [5, 9]. In contrast, permanent isolated pRTA is a rare disorder accompanied by ocular abnormalities glaucoma, cata- ract and band keratopathy), enamel defects of the per- manent teeth and psychomotor retardation [1, 2, 10]. Recently, we reported SLC4A4 missense mutations in two patients with permanent isolated pRTA and ocular abnormalities [3]. In vitro functional analysis of these mutations demonstrated reduced kidney-speci®c bicar- bonate transporter NBC) activity compared to controls. These ®ndings implicate alteration of the SLC4A4 gene Eur J Pediatr 2000) 159: 892±894 Ó Springer-Verlag 2000 M. Shiohara &) á T. Mori á A. Komiyama Department of Paediatrics, Shinshu University School of Medicine, 3-1-1, Asahi, Matsumoto, 390-8621 Japan e-mail: [email protected] Tel.: +81-263-372642; Fax: +81-263-345598 T. Igarashi Department of Paediatrics, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Mejirodai Campus, 3-28-6 Mejirodai, Bunkyo-ku, Tokyo 112-8688, Japan

Upload: atsushi

Post on 25-Aug-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Genetic and long-term data on a patient with permanent isolated proximal renal tubular acidosis

�������� ����

������� ������� � ������ ������� � ���� ��� � ������� ��������

������� ��� ����� � ���� � � ����������� �� ������ ������ � ���� ��� ����� �������

��� �� � ����� ���� �������� � ���� ����

������� � ���������� ��� ��!"�� #��$ ��%�""� �!����� ���&�%�� �"�� ��'���������!�! (��)�*+ �����%�+ '�"� ,�������$�+ %��� �������� �"� !$��� !�����- . �%��'���� �����!�! #�! ���!� '� �$ �%����%"� �/ '����'�"�� ��'!������" �" �$���&�%�� ��'��! �"� ��,��� �$���� �%��� � $� �����%��- � $�%�0� ��! � �� ����"!����" �� "������� �+123 �" �$ '�!������� ,��"� ��� ��4�56��

� (,�76* ������"!����� " ������+ #$��$ �! �������� �" 56��

� �!������" �" �"�� ���&�%�� ��'��!+#�! ��"��8�- 5� $� $� �"� $� $� ������ (59* #� �� ��# (�:-� .; �"� �:-: .;+�!���� ��* '/�� ��,��� ����%"�+ '�� '��$ �%��� � �/�� �"������" ��,��� �$���� ���$ � �/ � ���! �"� � %�"�$!- )$ ����"�<! '��� $� $� �"� 59 #� ���-� �%(��-2 .;* �"� :-� �% (��-� .;*+ �!���� �� �� �$ � �/ �� ���!-

���������� )$�! ��! �%�"!����! �$�� ���� ��%�"�!������" �/ ��,��� �$���� �"�!�!���"� ��������" �/ �����!�!+ " �/ �"��=��� �� ������ �$ %��'���� �����!�!+ ��"%��,��� �%��� ! ��#�$ �" ��%�""� �!����� ���&�%�� �"�� ��'���� �����!�!-

� � ���� ��,��� �$���� � ���#�$ � ��%�""� �!����� ���&�%�� �"�� ��'���� �����!�!

��� �������� �� $� $� ������ � �� '����'�"�� ���"!����� ���� ���&�%�� �"�� ��'���� �����!�! � ��� �"�� ��'���� �����!�!

��� ������

�"�� ��'���� �����!�! (�)�*+ #$��$ �! ���"������ �$��������!� '� $����$����%�� %��'���� �����!�! �"�� ��� ���" �5+ �! ���!� '� �%����%"� �/ �"�������8�����" '� �$ ��'��!- )$�! �%����%"� ��"!�!�! �/��%�"�!$� �!������" �/ '����'�"��+ �8��"� &�����"�/ $���� " ��"+ �� '��$ >1+ 2?- �)� ��" ' ���!!�8��"�� ! ��� ����! �" ���"���� �"� ���$��$�!���� ���� ���"�!- ���&�%�� �)� (��)�*+ #$��$ �! � !�����"���� �/ �)�+ �! ���!� '� �$ �%����%"� �/ !����%'����'�"�� �!������" �" ���&�%�� ��'��!+ '�� &������" �/ ���� �" �$ ��!��� ��'��! �! "��%�� >1@3?- ��)� �!�!����� ����%��"�� '� "����!� /�"����"�� �/��! �"

���&�%�� ��'��! (A�"��"� !�"���%* #$��$ �! �$��������!� '� �%����� �!������" �/ �%�"� ����!+ ����!+�$�!�$���! �! #�� �! '����'�"��- 5�# �+ ��)� ��"��!� ' �" �!����� �/�� �$�� �! �!����� ���"!�"� >�+ B?-�" ��"���!�+ ��%�""� �!����� ��)� �! � ��� ��!��������%��"�� '� ������ �'"��%�����! ( �����%�+ ��������� �"� '�"� ,�������$�*+ "�%� �/��! �/ �$ ���%�""� ��$ �"� �!��$�%���� ���������" >�+ �+ ��?-��"���+ # ������ ������ %�!!"! %������"! �"�#� ����"�! #��$ ��%�""� �!����� ��)� �"� �������'"��%�����! >�?- �" ���� /�"����"�� �"���!�! �/ �$!%������"! �%�"!����� ����� ,��"��!���8� '�����'�"�� ���"!����� (�76* ���� ��� ��%���� �� ��"����!-)$! 8"��" ! �%������ ��������" �/ �$ ������ "

�� � ������ (����* ��B� 3B�@3B: � .���" ��9��� ����

C- .$��$��� (�* � )- C��� � �- D�%���%�;����%"� �/ ���������!+ .$�"!$� E"� �!��� .�$��� �/ C����"+�����+ �!�$�+ C��!�%���+ �B��31�� ����"�%���� !$��$���F$!�-%�-!$�"!$���-��-G�)�-� 43���1���2�1:�H A�&� 43���1���:��B3

)- � ���!$�;����%"� �/ ���������!+ A������ �/ C����"+)$ E"� �!��� �/ )�,��+ CG������ 6�%��!+���3�1 CG������+ 7�",���,�+)�,�� ����3133+ ����"

Page 2: Genetic and long-term data on a patient with permanent isolated proximal renal tubular acidosis

�" �$ � ���%"� �/ ��%�""� �!����� ��)�-�%����� ��#�$ �! � ��%%�" �"� !����! ���'�% �"�$����" #��$ ��%�""� �!����� ��)�- . � �"���!�!�"� %��'���� �����!�! �! ��"!���� �� ' �" �/�$ �������� ���$� "��� ���%�"�"�! �/ ��#�$ /�����>�+ �+ ��?-

I �!���' � ����"� #��$ ��%�""� �!����� ��)��" #$�% $� $� ��#�$ �%��� � %��,��� #��$ ��,����$����+ �!��� �"��%��� ��������" �/ �$ �����%��-

���� �� �

)$ ����"� �! � ��� #$� #�! ��� �� �� ��% '� ��!����" !����"'���! �/ #�, ����" ��"�������"!- .$ #�! �$ 8�!� �$��� �/ "�"���"!�" ��"��! ���"�!- 5� '��� #� $� �"� $� $� �� '���$ #��+B�� �"� :1-� �%+ �!���� ��- 5� '��� #� $� ��" �"� $� $� ��#�$ �������� ��%�"�!$� �/�� : %�"�$! �/ � - )$ ���"�!<'��� $� $� #� �1� �% (/��$�* �"� ��� �% (%��$�*- .$ #�!�/��� �� ��� $�!����� �� �$ � �/ � ���! �"� � %�"�$! �� ����� $� ��#�$ ���������" ('��� #� $� 2-2 , + ��-1 .;H$� $� 2:-� �%+ ��-� .;*- �" &�%�"����"+ $� �"����� /�"��"��#�! "�� �� �!!�8�- 5� '�" � #�! �� %�"�$!- 5� "����� �����"� %���� � ���%"� #�! !�� $��� �����- .���8�����+ !$ �����"�� !��, �#� #��� !"�"�! �"��� � ���! �"� 1 %�"�$! �� #��,�"�!!�!�� �"��� � ���! �"� � %�"�$!- ���%��� �"�����" #�!"��%��+ '�� ! � "�%� �/��! #� ��!"� �" �$ ��%�""���$- 7������� �����%�+ '�"� ,�������$� �"� %��� �������� #�"��� �� �$ � �/ : ���!- �" !��� �/ ����� !�� ���� �"�� "����" �� "��%���! �"���������� ��!!��+ �����%� ��� "�� �%��� -5� �!��� 8�� #�! &��%�� ��%��� �"� $� �!��� ������ #�!�%����� �! '������� ����� "� �����$� $�� ��� �!!�-

I$" ��%���� �� ��� $�!����� �� �$ � �/ � ���!+ $� '������!!�� #�! ����1� %%5 - ��'������� �" !�� ����" �%�"�!����� � ����!!��% ��"�"������" �/ �-� %=�� �"� � �$�������"�"������" �/ ��B %=��- )� �"� ): #� B� " ��� (�/�"���" 3:@�3� " ���* �"� �-2 � ��� (�/�"� ��" :-B@��-3 � ���*+�!���� ��- )$������!��%�����" $��%�" #�! "��%��- �"!���"���, ��#�$ /������� #�! �1� " �%�- ������� '���� �5 #�! 2-�3�+�6�� �3 %%5 �"� 56��

� � %%����-� !����% '����'�"�� �"/�!��" �!� �%�"!����� �$�� �$ '��

���'�"�� �$�!$��� #�! �"�� 1-3 %=�� ("��%�� /�� %���$� � ��� J �-� %=��*- I$" �$ ������� '���� �5 #�! 2-��: �"�� �$�!�+ /������"��� &�����" �/ 56��

� #�! ��-3K ("��%�� L�K*-E��"��� �%%�"��% #�! �:-1 �%���%�" �� �-2� %� ("��%�� ::@B3 �%���%�" �� �-2� %�*- ���!%� �"�" ���� ��� #�! �-3 " �%� ��$ ("��%�� /�� %���$� � � �-�� J �-�: " �%� �� $*+ ����!���"���-3 � �%� ("��%�� /�� %���$� � � �:�-� J 2�-1 � �%�* �"��" ���"!�" � �-�3 " �%� �� $ ("��%�� L�-�� " �%� �� $*-������ �"� ���� �� � �! #� ��-3 � ��� (�/�"� ��" �-�@�:-B � ���* �"� �-B � ��� (�/�"� ��" �-�@�-B: � ���*+�!���� ��-

������� ���� &�%�"����" �%�"!����� "� ��"� �/ �!���!����!�! �� ���,�! �"� ��%���� ���"��� ��%� ���$� �%�"�!����� "� �����8�����" �/ �$ '�!�� �" ���- )$ ���" $�� � �5 �/3-�+ '�� "� �����"+ ����!+ �� '����- )$ ���"��� &�����" �/�%�"� ����! #�! "��%��- E��"��� ���%���� ��'���" #�! :+��� � ��(�/�"� ��" ��@��� � ��* �"� ���������� ����!�%�"���! #�!1-� E�� (�/�"� ��" �-2@:-B E��*-

)$ ����"� #�! ����� #��$ ��,��� �" �$ /��% �/ � %�&��� �/����!!��% ������ �"� !����% ������ (�� %= �/ 56��

� �, �����*- .$ #�! ��!� � " $�����$�����$��0�� (� % �, �� ���*+�"� $� %��'���� �����!�! #�! ������ �� !� "�8��"��� �%��� �(�5 2-�2BH 56��

� ��-: %%����+ 7+ ���-� %%����* �� �$ � �/ ����! �"� B %�"�$!- " �$�� $ �$ ��%�"�!������" �/ ��,��� �"�$�����$�����$��0�� �!����� �!���! �" &��%�� ��# !��% ����!�!��% ���!+ $� ����!!��% ��"�"������" �%��"� '�#" �-:�"� �-3 %=�� �"� ��� "�� ��!"� !�%���%���� $���,���%��'���! �/ �$������� �"��, �/ ����!!��% (3� %=����*-

��� �$! 8"��" ! !�'!��"���� �$ ��� "�!�! �/ ��%�""� �!������ ��)�- ��"���+ # /��"� � $�%�0� ��! �"���� ���" %�������" ($�%�0� ��! � �� � ���"!����" �� "������� �+123+ ����5*�/ � '�!������� ,��"� ��� ��4�56��

� ������"!����� (,�76* " (������* �" �$�! ����"� #��$ �$�! ��!���� >�?- )$ ���"�!$�� $���0� ��! %������"! �/ �$ "-

)$ ����"�<! $� $� ��� �! !$�#" �" A� - �- )$ $� $� �"�$� $� ������ (59* �� � ��� �/ � #� 11-� �% (��-� .;* �"�3-� �% (��-: .;*+ �!���� ��- 7�� �$ .; !��� �/ $� $� �"� 59��%�"�!$� �� � ���! �/ � '/�� ��%�"�!������" �/ ��,��� �"�$�����$�����$��0��- �/�� ��,��� �$���� #�! !�����+ $� '���$� $� �"� 59 !� "�8��"��� �%��� �- A�� &�%��+ $� $� $� �"�59 �� � � #� 3�-� �% (��-2 .;* �"� 2-� �% �� ���(4�-� .;*+ �!���� ��+ �"� $� $� $� #�! ���-� �% (��-2 .;*�"� '��� #� $� #�! :� , (��-� .;* �� �$ � �/ �� ���!-

���������

)$ ����"� �!���'� �'� #�! ��� "�!� #��$ ���%�""� �!����� ��)� '�!� �" �$ /������"��� &������" �/ '����'�"��+ #��$ �" &��%�� ��# �$�!$����/ '����'�"��- I !����� ��,��� �$���� �" �$�! ����"�#$" !$ #�! � ���! �"� � %�"�$! �/ � - �� �! #��!��'��!$� �$�� ��)� ����"�! "� �� ��, $� $ ��!!�/ ��,��� �� "��%���! '���� �5+ '�� ��%����"� �! �/�"��M����- �"��!��" ��+ �����!�! �" �$�! ����"� ��� "����%����� �%��� �!��� $� $ ��!! �/ ��,���- �" �$��$� $�"�+ '��� $� $� �"� 59 %��,��� �%��� ��/�� !�����" �$ ��,���- )$�! N�� �/ ����%"� �! ���$�

���� � )$ �$�" ! �" $� $� ( ���� ����� * �"� 59 ( ���� ����* �/ �$����"� ��%���� �� %�" $� $� �/ ����"! ���! (����� ������ * �"�%�" $� $��� .; �/ ����"! ���! (��� ������ *

3B�

Page 3: Genetic and long-term data on a patient with permanent isolated proximal renal tubular acidosis

!�����!�" �" �# �/ ��!�!�"��� ���!!� 56��� ��"�

�"������"!- �� �! ���'�'� �$�� ����"��� ��%�"!�����%�$�"�!% !��$ �! $��� "�������"+ ���� �� ������ �$�����%��- �" /���+ �$ ������� �6�� #�! ��# (��@�� %%5 * �" �$ ����"�- )$! 8"��" ! !� !� �$�� �$���������� ����%�� �� ��"!��� /�� ��=��� ���������" �/ �����!�! #���� ' '���� �5 ���$� �$�" 56��

� �"�$�! ��!-

I $� ������ �"��$� ����"� #��$ ��%�""��!����� ��)� #��$ �����%�+ �������� �"� '�"� ,��������$� >�?- ��,��� �$���� #�! !����� �� �$ � �/ �1���!- 7���! $� ���$�!�! #�! ������ ���!�+ �$�!�$���� ��� "�� �%��� $� $� $�H $� $� $� #�!���-1 �% (��-� .;* �� �� ���! �/ � - ���#�$ $��%�"�"� �"!���"���, ��#�$ /������� � �! #� "��%�� �"'��$ ����"�!- C������" �"���!�! �/ ������ �" �$ �����"� �%�"!����� � $�%�0� ��! � �� 6 %������" ��"������� �+�:� (��B3.*+ �! ������ �� ���!�� >�?-6�%����!�" �/ �" ���� /�"����"�� &��!!��" �/ �76'�#" #������� �"� ����5 �"� ��B3. %������"!�%�"!����� �$�� '��$ %���"�! $�� !�%������ �����,�76 ���� ��� (�2K �"� ��K+ �!���� ��+ ��%������ ��"����!*- �" �������"+ �$ ! ���� �/ �$ %��'���������!�! �" '��$ ����"�! #��$��� ��,��� �$���� #�! ���%�!� =���- )$! 8"��" ! �%��� �$�� ��,��� �$���� ��""��%���! $� $� ��#�$ �" ����"�! #��$ ��%�""��!����� ��)� �/ �$ �$���� �! �"������ ���� "�� $/�� ��%�"!����� ��#�$ �� �����-

;�"�,�#���, � ��- >�? �"� I�"!"! � ��- >��? ������� �" �#� ��)� ����"�! #��$ !$��� !�����- ;�"��,�#���, � ��- >�? �!���'� �$ !$������% N�� �/��,��� �$���� �" #� $� ��"+ '�� �$ ��" ���% N��!#� �"����- C�.$��� �"� C����! >:? ������ �$��%��'���� �����!�! #�! �$ � �����" ���%�"�"� /���$ �%����� ��#�$ �" ����"�! #��$ ���!!���� ��!����)� �"� ����"�! ����� �����" �"� %��"���" "��%��$� $� ��#�$ #��$ � ����%"� /�� %��'���� �����!�!-)�," �� �$�+ �$! ���� !� !� �$�� !�!���"� ���������" �/ �����%�� #��$ ��,��� �! !!"���� /�� �%��� �

$� $� ��#�$ �" � ����"� #��$ ��%�""� �!�������)�+ " �$�� $ �$ �����%�� %�� "�� ' /�����������-

������� �� � �� I �$�", ;�- �- �- )���+ ���������! �"�C����'���� �+ 6$����"<! 5�!����� �"� � ��"�� C����� 6"��+.����+ I�!$�" ��"+ E.�+ /�� �������� �������� ��%%"�!-

���� �����

�- ;�"�,�#���, ��+ 9�" .�,�"'�� ��+ )���"! 5�(�B2�* � ��! �/ '����'�"�����!�" �"�� ��'���� �����!�!#��$ �/��� ���'��"$����! ���� ���- ���$ ;�! 6$��� :��21B@22�

�- � ���!$� )+ �!$�� )+ I���"�' D+ 5���,�#� 5+ 5���� D+ .�"O+ �$ � D (�BB:* ��!�!�"� �!����� ���&�%�� �"�� ��'���������!�! @ � !�!�%�� ��!�! #��$ � ��!��"�� ���"���� "����-������ ��$��� 3� 2�@2�

�- � ���!$� )+ �"���%� �+ .,�" )+ 6$� .5+ D�"�� O+ D�"�%� C+)!�,�%��� D+ .���$ 5+ .$�%��0� C+ )�0�#� A+ C��� )+.$��$��� C+ .,� �+ "�� 5 (�BBB* C������"! �" .�6:�:���! ��%�""� �!����� ���&�%�� �"�� ��'���� �����!�! #��$������ �'"��%�����!- ��� �"� ��� �1:@�11

:- C�.$��� + C����! 6 (�B23* �����"%"� �"� %��"�"�"� �/"��%�� !����� #��$ ��,��� �$���� �" �"/�"�! �"� �$����" #��$���!!���� �"�� ��'���� �����!�!- � 6��" �" !� 1�� ��B@��2

�- ��!$ C�+ )������ �;+ ���/� �+ .���0" �+ ��%�"" 6C(�B2�* �"�� ��'���� �����!�! �" �"/�"�! �"� �$����"- � ������3�� 2�3@2:3

1- ������ ��+ 7���$ 7+ C����! �� �6 (�B32* �"�� ��'���������!�!- �"� 5������� C�+ 7������ )C+ 9�"�� �� (�!*�������� "�$���� �+ �"� �"- I�����%! P I��,�"!+ 7����%��+�� 1�1@1��

2- ����� �0�.����"� � (�BB�* �"�� ��'���� �����!�!- �"� ���%�"" 6C (�* �������� ,��"� ��!�!+ �� �+ �"� �"- �����7��#"+ 7�!��"+ �� �2�2@�22�

3- ����� �0�.����"� �+ 9���� � (�BB�* �"�� ��'���� �����!�!-������ ��$��� :� �13@�2�

B- ����� �0�.����"� �+ 7���$�! 5+ ��%�"" 6C (�B21* ���&��%�� �"�� ��'���� �����!�!- � �/�� �" '����'�"�� ��'!�������" #��$ "��%�� ���"��� �����8�����"- ������ �! �� 3�@B3

��- I�"!"! �+ C�"" + .��,, �+ A���" ) (�B2B* 6�" "������!�!�"� ���&�%�� ��� �"�� ��'���� �����!�! �" �#� '���$�!-���� ������� .��"� 13� 31�@313

3B: