Cap. 18 La genetica del cancro. Pp. 540-566

Cap. 19 Mutazione e riparazione del DNA. Pp. 540-566

La genetica di alcuni fenotipi complessi

Mutazioni in regioni codificanti del DNA

Mutazioni nonsenso

Da studiare a casa:

Cap 21 Mutazioni cromosomiche

Riassunto

• Cellule normali proliferano sotto il controllo di segnali di stimolo e di inibizione, cellule cancerose proliferano senza controllo

• Il modello più semplice prevede che due mutazioni (trasmesse ereditariamente o spontanee) debbano colpire i due cromosomi omologhi di un gene che predispone al cancro

• La maggior parte dei cancri dipende da eventi mutazionali a carico di parecchi geni

• Alla trasformazione cancerosa contribuiscono tre classi di geni: protooncogeni (che stimolano la proliferazione), geni soppressori di tumori (che non la inibiscono) e geni mutatori (che inibiscono la riparazione del DNA)

La proliferazione cellulare è controllata da fattori di crescita e fattori di inibizione della crescita

Retinoblastoma: forme ereditarie e sporadiche

Modello a due mutazioni per il retinoblastoma

1. Oncogene: un gene che determina la proliferazione cellulare

Molti oncogeni sono geni virali, provenienti da retrovirus ad RNA, inseriti nel nostro genoma

2. Geni soppressori di tumori: reprimono la crescita cellulare e, se mutati, permettono una proliferazione incontrollata

3. Geni mutatori: geni la cui mutazione danneggia o compromette i meccanismi di riparazione del DNA

Molto sensibili alle radiazioni e all’effetto di sostanze chimiche: cancerogenesi ambientale

Tappe successive nell’insorgenza di un cancro

Tratti complessi

GENI

AMBIENTE

Fibrosi cisticaobesitàIncidenti stradali

almeno 40 geni necessari per specificare un solo “tipo” cellulare nelle stelle di mare

Molti dati genetici a disposizione..

• E’ ancora molto difficile stabilire una corrispondenza tra dati genetici e caratteristiche fisiche

Esiste una componente genetica in molte caratteristiche quando ricorrono nello stesso albero genealogico con maggiore frequenza che nella popolazione generale

MA:

E’ difficile prevedere fenotipi sulla base del genotipo, capire quali geni contino e come l’ambiente li influenzi

I geni che regolano la statura

altri 93,000 necessari per spiegare 80% della variabilità

Analizzati 402,951 Single Nucleotide Variants in 13,665 individui

identificate 20 varianti associate con la statura

Combinate questi 20 alleli spiegano ~3% della variabilità nella statura

Diabete a ricorrenza familiare

identificate 7 varianti associate con il diabete

Per passare da 2% a 300% occorrono almeno altri 150 geni con lo stesso effetto di TCF7L2, o 600 con effetti dello 0.5%

RISCHIO DI SVILLUPPARE LA MALATTIA: aumentato del 300% fra i fratelli e sorelle di chi ha avuto una diagnosi di diabete

TCF7L2

La variante “violenta” del gene MAO-A

Frequenza di MAO-A30bp-rpt

Maschi caucasici (US) 34%Maschi cinesi 77%Africani 59%Ispanici 29%Isole del Pacifico 61%Maschi Maori 56%

Le monoammina ossidasi (MAO) intervengono nel metabolismo dei neurotrasmettitori. Varie malattie psichiatriche e dipendenze (da tabacco, alcool ecc.) sono associate alla variante a bassa attività MAO-A30bp-rpt.

http://www.nzma.org.nz/journal/120-1250/2441/

I giornali titolano “Gene guerriero scoperto nei Maori”.Le differenze fra bianchi e Maori possono spiegare la differente prevalenza di alcolismo o comportamenti violenti nei due gruppi in Nuova Zelanda?

La variante “violenta” del gene MAO-A

Nei cinesi, nessuna associazione fra MAO-A30bp-rpt e tendenza a delinquere (Lu et al. 2002. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 26:457–61) Nei Maori, evidenza di diffusione della variante al tempo della colonizzazione della Nuova Zelanda qualche vantaggio in una fase in cui bisognava affrontare pericolosi viaggi per mare(Gilad et al. 2002. Proc Natl Acad Sci USA 99:862–867)

Un tasso più elevato di aggressività può rappresentare un fattore antisociale, ma anche un indispensabile elemento di successo in tempi difficili

“When the goings get tough, the tough get going”

E quindi

E’ impossibile leggere con sicurezza nel DNA se qualcuno svilupperà una certa malattia o si comporterà in un certo modo

Si possono calcolare dei rischi, ma si tratta di probabilità, non di certezze

Sapere che certe patologie hanno una componente erditaria e aver identificato alcuni geni responsabili non basta a prevederle

Attenzione alle implicazioni pratiche

Un datore di lavoro potrebbe decidere di non assumere un individuo con rischio di diabete aumentato del 2%

ma ne avrebbe un vantaggio solo 1 volta su 250 (con P=0.05), e così 249 volte su 250 discriminerebbe inutilmente