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Genética Bioquímica
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Tipos de proteínas
• Manutenção– 90%– presentes em todas as células– estrutura e função da célula
• Especialidade– 10%– produzidas por um número limitado de tipos celulares– funções singulares que contribuem para a
individualidade da célula.
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Classes funcionais de proteínas Doença Herança
Enzimas Aminoácidos Fenilcetonúria AR
Carboidratos Galactosemia AR
Ácidos orgânicos Acidemia metilmalônica AR
Lipídios Deficiência de carnitina AR
Purinas Defic. de adenosina-desaminase
AR
Porfirinas Porfiria intermitente aguda
AD
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Transporte Entre órgãos Talassemia AR
Membrana de organelas
Cistinose AR
Intracelular S. Menkes AR
Membrana epitelial
Fibrose cística AR
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estrutural Extracelular Osteogênese imperfeita AR, AD
Membrana celular/ intracelular citoesqueleto
S. Ehler-Danlos IV AD
Organela S. Zellweger AR
homeostase extracelular
Hemostasia Hemofilia A XL
Inibição de proteases Deficiência de alfa –1-antitripsina AR
metabolismo Receptores de luz Retinite pigmentosa AD
e comunicação
Hormônios Defic. hormônio de crescimento AR
intracelular Receptor de hormônio Leprechaunismo AR
Receptor de metabólitos Hipercolesterolemia familiar AD
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S P
C
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Alteração estrutural das proteínas
• As mutações dos genes estruturais reduzem a estabilidade da proteína.
• A atividade de uma proteína depende de sua estrutura primária e eventos modificadores mediados por outras proteínas– modificações pós-tradução– síntese de polipeptídeos– moléculas que se associam à proteína para
torná-la ativa como os co-fatores.
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Anormalidades que afetam a estrutura da proteína
• Primária– a conformação de uma proteína depende da estrutura primária
de aminoácidos. – alterações da seqüência de aminoácidos alteram a conformação
da proteína e reduzem sua estabilidade (anemia falciforme)• Secundária
– durante ou após a tradução algumas proteínas sofrem modificações covalentes essenciais à sua função.
– glicolisação (glicogenose) ou hidroxilação (S. Ehler-Danlos)
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Anormalidades que afetam a localização/montagem da proteína
• Depois que o peptídeo é dobrado em sua conformação correta, ele deve ser dirigido à sua posição celular ou extra-celular antes de assumir sua função.
• Defeitos primários que comprometem o trânsito celular– acidúria metilmalônica - códon finalizador cria uma proteína que não é
captada pela mitocôndria, impedindo a formação de um produto gênico funcionante.
• Defeitos secundários que comprometem o trânsito celular– algumas proteínas são localizadas com base em sua estrutura
conformacional pós-tradução. – As hidrolases ácidas na doença das células I apresentam um defeito
pós-tradução que é essencial à sua ligação aos lisossomos.
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Mutações que alteram a associação de proteínas
• Mutações primárias que comprometem a montagem ou interação das subunidades em proteínas multiméricas– se uma proteína for composta de subunidades, uma mutação
pode impedir a associação delas (osteogênese imperfeita tipo II)
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• Deficiências secundárias devido à ausência de formação de complexos de múltiplas proteínas– a função de uma proteína pode sofrer
redução secundária– peptídeos que formam um complexo
tem defeitos genéticos primários que impedem sua síntese
– a estrutura sofre proteólise prematura– os peptídeos funcionam mas numa
posição errada onde sua função é neutra.
– na doença de Zellweger há uma alteração na biogênese dos peroxissomos. As enzimas deficientes são sintetizadas normalmente mas sofrem degradação prematura no citosol, onde são vulneráveis à proteólise.
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Mutações que comprometem a ligação, disponibilidade ou remoção de co-
fatores• Algumas proteínas são ativadas após a sua ligação com cofatores
não protéicos. • Mutações primárias podem comprometer a ligação do cofator à
proteína (homocistinúria).• Anormalidades secundárias da função da proteína devida a
inadequação da síntese, transporte, fixação ou remoção de moléculas (homocistinúria, deficiência de holocarboxilase-sintetase, biotinidase).
• A natureza desses defeitos os torna possíveis de tratamento com a terapia bioquímica específica, principalmente quando o co-fator é uma vitamina hidrossolúvel.
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Localização da proteína X sítio da fisiopatologia
• A mutação de uma proteína específica de um tecido pode produzir uma doença restrita àquele tecido (talassemia) ou ter efeitos secundários sobre outros tecidos (fenilcetonúria)
• Os efeitos clínicos das mutações de uma proteína de manutenção se limitam aos tecidos em que a proteína é mais abundantes e exerce uma função especializada.
• No defeito do ciclo da uréia as enzimas argininosuccinato-sintetase e argininosiuccinato-liase estão em todas as células, mas seu nível de expressão é maior no fígado, local onde ocorre a conversão de amônia em uréia (função do ciclo da uréia).
• Em algumas doenças a perda da função de manutenção é responsável por uma apresentação clínica e a perda da função específica do tecido produz outras manifestações
– a deficiência grave de HPPT, causa S. de Lesh-Nyhan e moderada, gota e nefrolitíase sem alterações do sistema nervoso.
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Anomalia molecular X Fenótipo
• Mutações diferentes de um único gene podem produzir fenótipos clínicos diferentes.
• A heterogeneidade de um lócus freqüentemente é responsável pela
heterogeneidade clínica.
• As apresentações clínicas de várias mutações podem ser tão diferentes que, apenas do ponto de vista clínico, não é evidente que afetem a mesma proteína.
• Para algumas proteínas não é importante se a mutação reduziu a quantidade da proteína normal ou se resulta em quantidade normal de proteína anormal como na doença de Tay-Sachs.
• Para outras essa alteração é importante como as que acarretam
subprodução das cadeias de globina (talassemia) ou as mutações puntiformes que não reduzem a quantidade da cadeia de globina (metemoglobinemia).
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acúmulo demoléculas complexas
sintomas permanentes/progressivos
sem relação com a dieta
peroxissomoslisossomos
intoxicação
períodos assintomáticos intercalados com
crises agudas
aminoacidopatiasacidúria orgânica
defeito do ciclo da uréia
metabolismo energético
Produção/utilização deficiente de energia
glicogenosesacidemias láticas
doenças mitocondriais
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Suspeita clínica
• consanguinidade • irmão com mesmo quadro clínico• ausência de afecção pediátrica
justificável• acometimento súbito sem causa
pediátrica aparente
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Erros inatos do metabolismo
• CARBOIDRATOS• LIPÍDIOS• AMINOÁCIDOS• ACIDEMIAS
ORGÂNICAS
• CICLO DA URÉIA• DDL• METAL• PURINAS
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Diagnóstico diferencial
• sepse (não exclui EIM)• asfixia• doença respiratória do RN
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Achados predominantes
• Encefalopatia aguda • Doença cardíaca • Doença hepática aguda• DHE e DAB• Dismorfismos
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Doença de Tay-Sachs
• Início dos sintomas– 6 meses, estado vegetativo com 1-2
anos, óbito com 2-3 anos• Incidência
– Asquenazim (EUA) 1:3.900 e não asquenazim (EUA) 1:112.000
• Defeito básico– ausência de hex. A
• Diagn. Prénatal– ensaio enzimático e análise DNA (chr. 15)
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Fibrose Cística
chr. 7q31-32250 Kb 27 exons
CFTR (cystic fibrosis transmembrane condutance regulator)
170 Kd
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Fibrose cística• Doença letal mais comum na população branca• AR• Defeito primário - regulação transporte de cloro• Diagnóstico: IRT, Na/Cl no suor, testes biomol.• QC: SP (15%): pneumonia de repetição (S.aureus, P. aeruginosa)
- BCE, bronquiectasiaIP (85%): desnutrição, infertilidade, cirrose hepática, íleo
meconial (10-20%), dilatação ductos gl. salivares (atrofia e fibrose)
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Doença de Niemann-Pick• atividade esfingomielinase
– biópsia hepática e MO
• Diagn. prénatal: análise de DNA
• Defeito básico– def. Esfingomielinase- acúmulo
esfingomielina e colesterol
• Tipo a-b– def. Esfingomielinase (80%)
• Tipo c-d– def. Transporte e esterificação de
colesterol intracelular
• Início da manifestação: 6m
• Hepatoesplenomegalia, deficit de crescimento e desenvolvimento, xantomas, febre, linfadenopatia, vômito, mácula cor de cereja
• Tratamento
• Óbito: 1-2a
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Gaucher
Doença de depósito lisossomal
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Genética
• Herança autossômica recessiva• Judeus asquenazins 1:1.000
Htz 1:18• >350 casos publicados• Heterogeneidade• Gene 1q21-31• Mutações
– 44 tipos– Mais comuns: N370S; L444P;
84insG; IVS2
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Defeito metabólico
• Deficiência de glicocerebrosidase– beta-glicosidase lisossomal
Célula RE
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fuc-gal-NAglc-gal-ceramídio fuc-gal-Naglc-gal-glc-ceramídio
fuc-gal-Naglc-gal-glc-ceramídio
gal-Naglc-gal-ceramídio
NAcglc-gal-glc-ceramidio
gal-glc-ceramidio
glc-ceramidio
ceramídioEsfingosina +Ácido graxoPC-ceramídio
Gal-gal-glc-ceramidio
Nacgal-gal-gal-glc-ceramidio
-galactosaminidase
-galactosidase
-fucosidase
-galactosidase
-hexosaminidase
-galactosidase
-glicosidase
-galactosidase-hexosaminidase
ceramidaseesfingomielinase
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Características clínicas
acúmulo
MOFígadoBaçoPulmãoRins
PancitopeniaHepatoesplenomegaliaDoença infiltrativa pulmonarGlomerulonefrite
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Sistema osteoarticular (20%)
• Necrose asséptica da cabeça do fêmur• Fratura patológica• Dor óssea• Infarto ósseo• Osteopenia• Lesões líticas• Compressão vertebral• Osteonecrose
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Tipo I AdultoNão neuropáticoMais comum(99%)
Tipo II
Tipo III
InfantilNeuropática aguda
Juvenil
HepatoesplenomegaliaLesões osteolíticasPancitopenia
Deficit crescimentoRetardo DNPMAumento de tônusOrganomegaliaEstrabismoÓbito com 2 anos - pneumopatia
Intermediária entre I e IIAtaxia, convulsão, mioclonia, demênciaÓbito com 10-15 anos
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Laboratório
• Biologia molecular • Diagnóstico pré-natal• Ensaio enzimático: beta-
glicosidase– 15% tipo I– 2,3% tipo II e III
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Tratamento
• Reposição enzimática EV– 30-60ui/Kg/sem
• Terapia de redução de substrato VO
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Mucopolissacaridoses
• Deficiência de enzima lisossômica envolvida na degradação de MPS- GAG, dermatan sulfato, queratan sulfato
• Herança• Diagnóstico pré-natal• Tratamento• Diagnóstico diferencial
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Face infiltradaCabeça largaHisurtismoSinofrePonte nasal baixaNarinas antevertidasBochechas proeminentesLábios carnososLíngua largaHiperplasia de gengivaBoca entreabertaMandíbula pequena
Quadro clínico
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• Baixa estatura• Pele seca, amarelada• Tórax curto, em barril• Abdome protuso• Hepatoesplenomegalia• Hérnia umbilical/inguinal• Dedos curtos
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MPS I• Tipos
– Hurler (grave)– Hurler-Schie (intermediária)– Schie (leve)
• Dismorfismos, alterações esqueléticas, opacidade corneana, retardo mental (apenas Hurler)
• HS, DS• Alfa-iduronidase• 22pter-q11• Tratamento
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MPS II• Tipos
– Hunter A e B (início tardio/precoce)
• Anomalias esqueléticas moderadas, sem opacidade corneana, retardo mental apenas na B
• HS e DS• Iduronato sulfato sulfatase• Xq26-27• Tratamento
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MPS III
• Tipos – Sanfilippo A, B, C, D
• Dismorfismos leve, anomalias esqueléticas mínimas, sem opacidade corneana, retardo mental presente
• HS• Heparan-N-sulfatase (A), alfa-N-acetil-
glicosaminidase (B), acetil-CoA-alfa-glicosaminidase-N-acetiltransferase (C), alfa-N-acetilglicosaminidase-6-sulfatase
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MPS IV• Tipos
– Morquio A e B• Dismorfismos graves, anomalias esqueléticas graves,
opacidade corneana grave, retardo mental ausente• KS• Galactosaminidase-6-sulfato-sulfatase (A), beta-
galactosidase (B)• 3p21-q21
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MPS VI• Tipos
– Maroteaux-Lamy A e B• Dismorfismos moderado (A) a grave (B), anmalias
esqueléticas moderado (A) a grave (B), opacidade corneana, retardo mental (B)
• DS• Arilsulfatase B• 5p11-q13
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MPS VII
• Tipo– Sly
• Dismorfismos e anomalias esqueléticas graves, sem opacidade corneana, retardo mental tardio
• DS/HS• Beta-glicuronidase• 7cen-q22
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Oftalmologia• Opacidade
corneana• Complicação
– glaucoma Sistema cardiopulmonar
• Insuficiência cardíaca
• Infiltração pulmonar
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Otorrino/fonoaudiologia
• Obstrução nasal crônica• Respiração ruidosa• Hipertrofia de adenóides• Sialorréia• Redução do reflexo de engasgo• Voz grave• Dificuldade de pronunciar alguns fonemas• Apnéia do sono
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Odontologia• Dentes esparsos• Incisivos cônicos• Mordida aberta• Atraso de erupção dentária• Dilaceração de raízes• Destruição óssea com imagem de cistos no
1º molar e 1-2º molar mandibular permanente
• Hiperplasia alveolar• Limitação da articulação temporomandibular
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Sistema musculoesquelético• Baixa estatura• Pescoço curto• Subluxação C1-C2• Pectus
carinatum/excavatum• Gibosidade/cifose
lombar/dorsal• Limitação articular
(mão em garra)• Alargamento punhos
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Anomalias radiológicas
• Cabeça grande/deformada• Esfenóide plano• Sela túrcica em J (cisto
aracnoideo)• Fechamento prematuro das
suturas sagital e lambdoide• Base do crânio e órbitas
denso• Órbitas proeminentes• Ligamento estilóide
calcificado (25%)• Costelas alargadas• Corpos vertebrais
biconvexos, displásicos• Porção basilar do ilíaco
pouco desenvolvida• Diafise de ossos longos
distorcida com deformação de epífises
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D. Pompe• Hipotonia• Atraso de desenvolvimento• Posturas anormais• Intolerância ao exercício• Infecção de repetição• Broncoaspiração• Cefaléia matinal• Dificuldade respiratória• Apnéia do sono• Sonolência• Perda progressiva da função
pulmonar• Fraqueza muscular – dificuldade
para tussir• Insuficiência respiratória
progressiva– Retenção crônica de pCO2,
redução de p O2 e satO2– Piora durante o sono
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Progressão gradual dos sintomas –D. Fabry
20 anos 40 anos
Doença cardíaca
Doença SNC
Doença renal
Acroparestesia
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Sintomas – D. FabryInsuficiência renalComplicação neurológicaDoença cerebrovascularDisfunção cardíacaPerda da audição
Distúrbios gastrointestinaisAngioqueratomasFadiga
Crises de dor, acroparestesiasHipohidroseOpacidade de córnea e cristalinoFebre recorrenteIntolerância ao calor/frioAlterações psicossociais
ADULTO
ADOLESCENTE
CRIANÇA
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(hepato)esplenomegalia
Ascite fetal
hidropsia
Letal no período neonatal
Infantil precoce juveniladulto
Infantil tardio
Paralisia do olhar vertical
60a
1a 2a 3a 6a 10a 20a 30a
D. Niemann – Pick CHepato/esplenoAusente=15%Idade de início variávelRegride com idadeAparece antes dos sinais neurológicos
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HIDROPSIA FETALNÃO-IMUNE
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D. Niemann-Pick C
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Atrofia cerebelar
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“Sea blue histiocytes” Células espumosas
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Teste de Filipin
![Page 71: Genética Bioquímica Tipos de proteínas Manutenção –90% –presentes em todas as células –estrutura e função da célula Especialidade –10% –produzidas por](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022033012/570638581a28abb8238fc39c/html5/thumbnails/71.jpg)
Sequenciamento Genético• Padrão ouro para detectar mutaçoes genéticas • Maior fator limitante é o tamanho da sequencia
genética a ser decodificado• Há dois genes envolvidos em NPC: NPC1 (25 exons)
e NPC2 (5 exons)
TAGCCATCGGAACGTACTCAATGATGTCGA