genetica delle malattie complesse -...
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“Predisposizione” Genetica
interazione
AMBIENTE
● Diagnosi● Prevenzione● Terapia efficiente e sicura
Si sono identificati centinaia di loci associati alla variabilità di molti caratteri (linkage, associazione - GWAS)
NELLE MALATTIE COMPLESSE IL RISCHIO DI MALATTIA È INFLUENZATO DA FATTORI GENETICI E DA FATTORI AMBIENTALI
CARATTERE COMPLESSO
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VARIANTI GENETICHE ED EFFETTO
Nature 461, 747-753 (8 October 2009)
OddsRatio
SNP utilizzati nei GWASVarianti identificate tramite sequenziamento
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HUMAN GENOME
http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/StatsTable?db=core
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Come studiare il fattore genetico nelle malattie
complesse?
Modalità?
ANALISI DI LINKAGE (studio attraverso la segregazione di marcatori del DNA)
ANALISI DI ASSOCIAZIONE
Nostro interesse per oggi
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Studio di associazione in breve
è maggiormente frequente nei casi rispetto a
Controlli Casi
ASSOCIAZIONE
Individuo con “genotipo” rosso
Individuo con “genotipo” nero
NOTA: Con lo studio di associazione si possono studiare caratteri sia qualitativi (affetto/non affetto : frequenza del genotipo tra i 2 gruppi?) che quantitativi (medie del valore dei livelli di un dato parametro per i diversi genotipi)
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ESEMPIO DI GWAS: Bone-mineral-density loci
Nature Genetics 41, 1199 - 1206 (2009)
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GWAS - caratteristicheVantaggiNessuna ipotesi/conoscenza a priori del problema biologico
Richieste➢ Dimensione del campione molto grande (>>1000) ➢ Alta risoluzione (milioni di mkrs)➢ Replica dei risultati in un campione indipendente
Problematiche● Grande quantità di dati (individui, fenotipi, marcatori DNA)● Controllo di qualità (campioni, popolazioni, marcatori) ● Possibile stratificazione del campione (controlli adatti)● Statistica da utilizzare (modello genetico, singolo locus)● Test multipli (>>100000 test eseguiti)
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GWA & Variabilità tra popolazioni
YRI
CEU
JPT
CHB
EJHG 2008, 16:1413-1429
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http://www.genome.gov/gwastudies/
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http://www.genome.gov/gwastudies/
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http://www.genome.gov/gwastudies/
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LD & GWAS & PREDIZIONE
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SNPs associati a più Caratteri (Complessità)
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GWAS – BMD misurata in 2 distretti
Nature Genetics 41, 1199 - 1206 (2009)
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GWAS – LOCI nuovi e già noti
Nature Genetics 41, 1199 - 1206 (2009)
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GWAS – LOCI nuovi e già noti
Nature Genetics 41, 1199 - 1206 (2009)
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Meta-Analisi per i loci identificati
Nature Genetics 41, 1199 - 1206 (2009)
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BMD e numero di alleli di rischio
La distribuzione del numero di alleli di rischio portati da un individuo si avvicina alla curva a campana
Il valore di BMD (espresso in Z-score), in media, si riduce all'aumentare del numero di alleli di rischio!! (ricorda il modello a soglia)
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
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Representation of the connections between SNPs and corresponding genes for the 42 SNPs withGRAIL (p < 0.01). Thicker and redder lines imply stronger literature-based connectivity.
doi:10.1038/nature09410
PATHWAYSPotenziali target
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L'eredità mancante dei GWAS
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L'EREDITABILITÀ MANCANTE
I loci individuati dai GWAS spiegano in genere una ridotta quantità della variabilità legata alla componente genetica (ereditabilità; < ~20%)
La parte mancante viene scherzosamente definita la MATERIA OSCURA dei GWAS perchè si è sicuri che esista, si vede il suo effetto, ma NON si riesce a vederla.
Nota: L'ereditabilità dei caratteri quantitativi (h^2: prop di varianza attribuibile ai fattori genetici addittivi) è tipicamente stimata dagli studi familiari e quindi il suo valore potrebbe variare nei diversi ambienti
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LIPIDI: geni con varianti comuni e con varianti rare
Il rischio determinato tramite gli SNP potrebbe sottostimare il rischio associato alle vere varianti causali
Es: 11 dei 30 geni attualmente associati a variazioni dei livelli di lipidi possono anche presentare degli alleli rari che sono associati a forme Mendeliane di dislipidemia (ABCA1, PCSKA9, LDLR): geni con varianti comuni associate ad effetti lievi possono anche portare varianti rare associate a forti effetti
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Geni & Alzheimer disease
178 mutazioni diverse in 393 famiglie
[associato a demenza frontotemporale]
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Diverse malattie diversi modelli
L'architettura allelica (numero, tipo, effetto, frequenza) potrebbe essere diversa nei diversi fenotipi:
Age-related macular degeneration: numero ridotto di varianti comuni con un forte effetto (OR > 2)
Crohn's disease: numero abbondante di varianti comuni con un lieve effetto (OR << 2; e molto rimane ancora da identificare)
Il numero delle varianti comuni identificate aumenta con l'aumentare delle dimensioni del campione analizzato.
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MEDICINA PERSONALIZZATA
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KIF6 and Coronary Heart Disease (CHD)
Thrombophilia
Liver Fibrosis
Breast Cancer
Fragile-X
Lung Cancer
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GENOMICA TRASCRITTOMICA EPIGENETICA
WHOLE GENOMEDe novo sequencing
WHOLE GENOMERe- sequencing
ESOMA (~30MB)
RNA-Seq
small RNA
WHOLE GENOMEBisulfite sequencing
MeDIP - Sequencing
ChIP - Sequencing
Genotyping
OMICHE DELLA GENETICA del 2012
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40
• A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing
• TotalDNA from faecal samples of 124 European adults
• 576.7 Gb of sequence
• Predicte 3.3 million uniqueopen reading frames (ORFs)
Mar 2010
MetaHIT project
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Sequenziamento (Next Generation Seq)
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ALLA RICERCA DELLA VARIANTE DAMAGING
Seleziono i migliori candidatiSeleziono i migliori candidati
Se sono già descritti come polimorfismi comuni allora NON mi interessano
ANALISI BIOINFORMATICAConservazioni in specie omologhe, alterazioni della struttura 3D, interazioni con il sito di legame, etc ...
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Dr. Craig Venter
LA RIVOLUZIONE GENOMICA secondo Craig Venter:
➢ Il primo genoma rappresenta la linea di partenza➢ Almeno 10000 genomi + fenotipi per poter parlare di medicina preventiva