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Genetica e occhio: il punto di vista del genetista
T. Mattina (Catania)
Corso diaggiornamento teorico-pratico dioftalmologia pediatrica16-17 Marzo 2007
Nel 2005 Banerjee e 138 studenti del Molecular Biology Institute, University of
California, Los Angeles, identificavano nella Drosophila melanogaster 501 geni
responsabili di replicazione, riparazione e morte delle cellule dell'occhio durante lo
sviluppo.
L’occhio composto è eccellente per rilevare il movimento
L’occhio umano
ey/Pax6/PAX6
• Molti geni sono implicati nello sviluppo dell’occhio
• Ma un solo gene mette in moto i meccanismi necessari per attivare la cascata di geni necessari
ey/pax6/PAX6
• Il gene ey/pax6/PAX6 si è mantenuto nell’arco di milioni di anni di evoluzione indipendente
• Mantiene il suo ruolo nel determinare la posizione e la funzione dell’occhio
• La struttura dell’occhio si è evoluta in maniera divergente nelle diverse specie
PAX6 è il gene maestro nel controllo delle sviluppo oculare
ey pax6 PAX6
drosofila topo uomo
ey = pax6 = PAX6
Drosofila ey
Pax6
• Si esprime nell’occhio• Nel SNC e bulbo olfattorio• Nella corteccia • Nell’ipofisi ed epifisi• Pancreas endocrino
Glaser 1994
Anoftalmia
Atresia coanale
Microcefalia
Malformazioni cerebrali
Cataratta
IpovisioneAniridia
PAX6/wildPAX6/wild
PAX6/PAX6
PAX2 pax2
• Coloboma retinico
• Malformazione renale
PAX2
Coloboma ottico
Ipoplasia renale
Reflusso ves.ureterale
Coloboma ottico
Ipoplasia renale
Reflusso ves.ureterale
Coloboma ottico
Ipoplasia renale
Reflusso ves.ureterale
Coloboma ottico
Disfunzione renale
PAX3
• Waardenburg WSI
• Klein Waardenburg WSIII
• Sindrome con malformazioni craniofacciali della mano e sordità
Nei vertebrati superiori
• Nove componenti della famiglia di geni Pax sono stati isolati
• Classificati in 4 gruppi paraloghi
Famiglia PAX
•78 Pax factors nel database TRANSFAC
Pax (paired box)
• Codificano fattori nucleari di trascrizione altamente conservati nell’evoluzione classe helix turn helix
• Hanno un ruolo nella formazione dei più precoci pattern strutturali e nell’organogenesi
• Sono down-regolati nell’adulto• La loro espressione è limitata nel tempo e nello spazio al
periodo di sviluppo del CNS e vari organi• Sono geni maestri nel controllo dello sviluppo• Sono protoncogeni
PAXIl dominio paired ha due sub domini (PAI e RED) ciascuno consiste in 3 alfa eliche. Inoltre alcune proteine PAX comprendono una paired type homeo domain ed un octapeptide.
PAX
Il loro target è costituito da geni dello sviluppo riguardanti:• Proliferazione• Differenziazione• Regolazione ormonale• Organogenesi• Adesione • Migrazione cellulare
PAX
• Sono geni maestri • Agiscono a monte di molti altri geni• Non si conoscono i targets naturali• I siti di legame naturali ed i fattori interagenti
sono listati nel database TRANSFAC • Tutti i targets sono geni concernenti processi di
sviluppo (proliferazione, differenziazione, regolazione ormonale, organogenesi, adesione e migrazion cellulare
601205 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; SIX1 Gene map locus 14q23
604994SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; SIX2Gene map locus 2p16-p15
603714SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 3; SIX3Gene map locus 2p21
*606342 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 4; SIX4Gene map locus 14q23
600963SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 5; SIX5Gene map locus 19q13.3
*606326 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 6; SIX6Gene map locus 14q23
*601653EYES ABSENT 1; EYA1Gene map locus 8q13.3
OTX e SOX
*600036ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; OTX1Gene map locus 2p13
*600037ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; OTX2 Gene map locus 14q21-q22
SOX family proteins are characterized by a unique DNA-binding domain, a high mobility group (HMG) box which shows at least 50% sequence similarity with SRY (480000), the sex-determining factor. Members of this family have been shown to be conserved during evolution and to play key roles during animal development
Il genetista e l’occhio
• Anomalie oculari genetiche
• Anomalie genetiche con interessamento oculare
Aniridia AN2 #106200• Aniridia• Cataratta• Lussazione del cristallino• Displasia foveale• Ipoplasia nervo ottico• Nistagmo • Glaucoma
WAGR (O)
WAGR(O) del11p13
• Wilms tumore WT#1194070
• Aniridia AN2 #106200
• Genitali ambigui
• Ritardo mentale
• Obesità
• Deficit di catalasi
Anomalie oculari
• Dismorfie • Malformazioni
• Anomalie di funzione
Aree interessate
• Sopraciglia• Ciglia• Palpebre• Globi oculari• Segmento anteriore: cornea cristallino
congiuntiva sclere iridi pupille• Segmento posteriore: retina, nervo
ottico, vasi retinici
Aree interessate
• Forma• Folte/rade• Lunghezza • Direzione• Colore
Sopraciglia
–Lunghe/corte–Doppia fila/mancanti–Forma–Direzione
Ciglia