genética en apnea obstructiva del sueño
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GENÉTICA EN APNEA OBSTRUCTIVA DEL
SUEÑO
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SINALOA
HOSPITAL CIVIL DE CULIACAN
CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA EN CIENCIAS DE LA SALUD
OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO
DR. ANGEL CASTRO URQUIZOR1 ORL
CULIACAN SINALOAFEBRERO 2017
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Introducción
Pacientes con SAOS padres, hermanos, hijos con síntomas similares
Características craneofaciales
Distribución grasa
Genes influyen en: Grasa corporal, metabolismo, estructuras craneofaciales, control ventilatorio
Prevención
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Definición fenotípica de SAOS
AHI usado para definir el fenotipo
Relación familiar mas fuerte en pacientes con AHÍ > 15 + somnolencia diurna
Redline S, Tishler PV, Tosteson TD, et al. The familial
aggregation of obstructive sleep apnea. Ameri J Respir Crit Care Med 1995;151(3 Pt. 1):682-687.
• Falta aclarar las variables en PSG que identifiquen fenotipos específicos
• Fenotipos deben ser factibles para una gran población
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Fenotipos intermedios
SAOS síndrome
complejo identificación
de genes que determinen
la vía causal
Genes específicos Interacción con factores
de riesgo
FR fuertes Obesidad,
hombres
Bases genéticas
independientes de
obesidad
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Fenotipos intermedios
1.-Obesidad y
síndrome
metabólico
2.-Mecanismos de
control ventilatorios
3.-Morfología
craneofacial y de vía
aérea
4.-Elementos del
sueño y Control
circadiano
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Obesidad y distribución grasa
Obesidad aumenta riesgo de 2 a 10 veces (mas asociado en mediana
edad)
Deposición grasa almohadillas grasas
parafaringeas
Propensión a
desaturarleptina
En tórax y abdomen
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Obesidad y distribución grasa
Herencia de fenotipos como obesidad, IMC, grosor de piel, distribución grasa, niveles de leptina 40-70%
Obesidad de establecimiento rápido se ha atribuido a mutación de 6 genes que influyen en:
Vias melanocortina-leptina
Receptor Melanocortina 4 (30% Niños, 0,5% adultos)
Leptina
Receptor leptina
Propiomelanocortina
Tropomiosina kinasa B
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Morfología Craneofacial
Predispone a SAHOS al reducir la permeabilidad.
Reducción en dimensión antero-posterior de base de cráneo
Reducción de Angulo nasion-silla-basion
Reducción espacios en VAS
Hioides inferior
Paladar blando elongado
Macroglosia
Hipertrofia adenoamigdalina
Dimensión vertical aumentada, desproporción
Retrognatia, micrognatia
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Morfología Craneofacial
Braquicefalia
> 50 síndromes congénitos
de malformaciones
mandibulares , maxilares
Pierre-Robin, Treacher
Collins(TCOF1)
(FGFR1, FGFR2, FGFR3).
(TGFBR1, TGFBR2), (MSX1,
MSX2), PTCH, SHH)
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Síndromes genéticos asociados con SAOS
Lengua, hipoplasia maxilar, etc Compromiso VA –> SAOS
Algunos en periodo neonatal
1)Est. Osea anormal
2) Sobrecrecimiento tej. Blandos
3) Alt. neuromuscular
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Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar
Craneosinostosis (Apert, Crouzon, Pfeiffer) mutación FGFR
Sindrome Stickler
Sindrome Antley-Bixler
Sindrome Down
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Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar
Síndrome Antley-Bixler
•Hipoplasia mediofacial
•Atresia coanal
• Puente nasal deprimido
• Periodos de Apnea
• Típicamente: esporádico o AR(Raro)
Apert
• Acrocefalosindactilia I
•Nariz pequeña
•Mandíbula alargada
• CHL
• Apneas a temprana a edad
• AD, FGFR3
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Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar
Crouzon
• Cráneo pequeño
• Mandíbula pequeña
• Desv. Septal
• Exoftalmos
• Labio sup. Corto
• Paladar hendido
• Estenosis coanal
• Desp. Post. Lingual
• Paladar blando prominente
• AD, FGFR2
Down
• Braquicefalia
• Hipoplasia mediofacial
• Nariz pequeña, nasofaringe corta
• Lengua alargada
• Cuello corto
• Hipotonía Muscular Desarrollo de Apnea central,
hipoventilación-hipoxemia
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Síndromes genéticos: Hipoplasia maxilar
Pfeiffer
• Acrocefalosindactilia V
• Craneosinostosis hipoplasia mediofacial
• Puente nasal bajo
• Paladar hendido
• Hipertelorismo, exoftalmos
• Anomalías faríngeas
• Cartílago traqueal fusionado
• AD, FGFR2
Stickler
• AD, COL2A1
• Artro-oftalmopatia
• Tej. Conectivo
• Alt. Oftálmicas: cataratas, glaucoma, miopía,
retina, etc
• Paladar hendido, Displasia ósea, artritis,
hipoplasia facial
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Síndromes genéticos: paladar hendido
Dimensión AP faríngea estrecha
Hioides inferiorizado
Posterior a Qx
Úvula elongada
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Síndromes genéticos: Hipoplasia mandibularGoldenhar
• Oculoauriculovertebral
• Anomalía vertebral
• Quiste dermoide
• Malf. auriculares
• Anomalías VA
• AD o AR
Pierre- Robín
• Mandíbula pequeña
• Lengua y paladar hacia
atrás
• Micrognatia
• Paladar hendido
Treacher Collins
• Retrognatia
• Hipoplasia mandibular,
zygomatica
• Paladar hendido
• Coloboma
• Malf. Auriculares
• SNHL
• AD TCOF1
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Síndromes genéticos: Hipertrofia lingual
Sx. Beckwith-Wiedemann
IGF2
Lengua inusualmente grande
Nariz pequeña
Anomalía umbilical
Tumores renales, organomegalias
Se presenta también en mucopolisacaridosis
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Patrones de control ventilatorio
Quimiosensibilidad
Estimulación neuronal DilatadoresInsuficiente durante el sueño
Ventilación vigorosa
Ciclos hiperventilación -hipoventilación
Respiración periódica (CS)
Reducción en control químico Hipocapnia
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Patrones de control ventilatorio
Estudio en ratones han identificado genes que influyen en el control ventilatorio, tiempo respiratorio, frecuencia, quimiosensibilidad, respuesta ventilatoria, etc
Genes que miden hipoxia
Genes endotelina desarrollo craneofacial
Genes reguladores de migración de cresta neural
Mutación PHOX2B hipoventilación central congénita
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Patrones de control ventilatorio
• Respuesta ventilatoria que influye en el estado
• Manejo químicoFenotipos heredados
que influyen en SAHOS
• Umbral a diferentes respuesta ventilatorias(sueño/estrés)
• Patrones ventilatorios y propensidad a oscilaciones del
sueñoOtros
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Patrones de control ventilatorio
Diferencias en poblaciones adaptadas a alturas.
Anormalidades en respuesta ventilatoria hipoxia/hipercapnia EPOC, asma, falla respiratoria inexplicada.
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Control del sueño y ritmo circadiano
Experimentos en perros y roedores identificaron Déficit de orexinas(hipocreatinas)
Relacionadas a narcolepsia
Niveles altos relacionados a insomnio
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Control del sueño y ritmo circadiano
Mutación en orexinas o
receptores relevantes en
SAOS
Excitación y tono muscular
Comportamiento del
sistema respiratorio
Rol en homeostasis
energética regulación
alimenticia Control de
apetito
Orexina reducida en SAOSCromosoma 6 (orexin-2
receptor)
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Agregación familiar en SAOS
Evidencia muestra
agregación familiar de
AHI y síntomas de SAOS
Ronquidos,
somnolencia, apnea
Ronquidos 1 de los
padres (triple)
Ambos (cuadruple)
SAHOS 22-48%
heredable
Mas comúnmente afecta
a múltiples miembros
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Agregación familiar en SAHOS
Co-agregación de SAOS con SMSL
Miembros de los familiares braquicefalia
-VA estrecha, respuesta ventilatoria a hipoxia disminuida
-Ambos desordenes comparten predisposición genética
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Análisis genético
Gran numero de genes encontrados en rasgos de:
-Obesidad
-Estructuras craneofaciales
-Control ventilatorio
• Apolipoprotein E (APOE)
• Angiotensin converting enzyme (ACE)
• Serotoninergic pathways• Leptin pathways.
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Estudio genético molecular
Apolipoprotein E (APOE)
• Gen e4 APOE
• Cromosoma 19
• Alzheimer, enf. CV
• Factor inducible de hipoxia 3
Angiotensin II Converting
Enzyme
• Gen ACE
• AIIvasoconstrictor
• Act. Aferente de cuerpo
carotideo (control ventilatorio)
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Estudio genético molecular
Serotoninergic Pathways
• Receptores 5-HT cuerpo
carotideo, tronco quimio
recepción(control ventilatorio)
• SLC6A4, HTR2A, HTR2C
Leptin Signaling
• Regula apetito, gasto energético
• Regula peso y control
ventilatorio
• Propiomelanocortina
melanocortina En respuesta a
hipercapnia efectos de leptina
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Retos en el estudio de la genética de SAHOS
AHI medida mas usada en estudios genéticos de SAHOS
Distinguir predominancia de eventos centrales mecanismos neurales roles que influyen directamente en colapso.
Estudios demuestran herencia del AHÍ entre 35% - 40%
El 35% de la variancia genética en AHI se comparte con determinantes del peso corporal
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Principles and Practice of Sleep Medicine, 5th Edition, by Meir H. Kryger, MD, FRCPC, Thomas Roth, PhD, and William C. Dement, MD