genetica medica 21 07-4-2015 web

Gentica Mdica News Volumen 2 Nmero 21 7 Abril 2015

2015|Nm.21|Vol.2|GenticaMdicaNews|1revistageneticamedica.com

ISSN23865113MedigenePressS.L

http://revistageneticamedica.com/

Radiografa genmica de la poblacin islandesa

La acumulacin de mutaciones asociadas a leucemia con la edad es inevitable

MicroARNs que inactivan remodeladores de la cromatina en el cncer de pulmn

Innovacin responsable para las pruebas prenatales no invasivasY mucho ms...

En este nmero:

RubenArteroAllepuzUniversitatdeValnciaMJosCalasanzAbinzanoUniversidaddeNavarrangelCarracedoUniversidadSantiagodeCompostelaJuanCruzCigudosaCentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicasCarmenEspinsArmeroCIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)CentrodeInvestigacinPrncipeFelipe(CIPF)ManelEstellerInstitutodeInvestigacinBiomdicadeBellvitge(IDIBELL)UniversitatdeBarcelonaXavierEstivillCentrodeRegulacinGenmica,BarcelonaJaimeFontdeMoraInstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFeJavierGarcaPlanellsInstitutodeMedicinaGenmicaJosMiguelGarcaSagredoUniversidaddeAlcalRoserGonzlezUniversitatdeBarcelonaJuandeDiosGarcaDazHospitalUniversitarioPrncipedeAsturiasUniversidaddeAlcaldeHenares

EncarnacinGuillnNavarroHospitalClnicoUniversitarioVirgendelaArrixacaUCAMUniversidadCatlicadeMurcia.CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)ISCIIIAdolfoLpezdeMunainArreguiHospitalUniversitarioDonostiaInstitutoBiodonostiaJosAntonioLpezGuerreroFundacindelInstitutoValencianodeOncologa(IVO)CarlosLpezOtnUniversidaddeOviedoJosAntonioLorenteAcostaCentroPfizerUniversidaddeGranadaJuntadeAndalucadeGenmicaeInvestigacinOncolgica(GENYO)AnaLluchHospitalClnicodeValenciaHospitalUniversitatdeValnciaJulioCsarMartnRodrguezIviomicsS.L.InstitutoUniversitarioIVIValenciaFranciscoMartnezCastellanoHospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValenciaJosMaraMillnInstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFeCIBERERBiobank.CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)

MDoloresMoltUniversitatdeValnciaCIBERdeSaludMental(CIBERSAM)LorenzoMontserratIglesiasComplejoHospitalarioUniversitarioACoruaHealthinCodeM.CarolinaOrtubeTheJulesSteinEyeInstituyeUniversityofCaliforniaLosAngeles(UCLA)FedericoVicentePallardCalatayudUniversitatdeValnciaAntonioPrezAytsHospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValenciaLuisPrezJuradoUniversitatPompeuFabra,BarcelonascarPuigTranslationalClinicalResearchCenterRoche,NewYorkRamiroQuirogadelaCruzHospitalUniversitarioyPolitcnicoLaFedeValenciaFelicianoRamosUniversidaddeZaragozaJoaqunRuedaPuenteUniversidadMiguelHernndezEduardoVilarSnchezMDAndersonCancerCenter,Houston,EE.UU

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2|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.21|2015revistageneticamedica.com

ComitEditorialyCientfico

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Enestenmero:

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Importanciadelcontextogenmicoenlautilizacindemutacionessomticasparaguiareltratamientodelospacientes 5

Unavariantegenticaderivadadelarecombinacinungenysupseudogenaumentaelriesgoalapancreatitiscrnica 6

Radiografagenmicadelapoblacinislandesa 7

Laacumulacindemutacionesasociadasaleucemiaconlaedadesinevitable 9

Toleranciadelgenomahumanoalasreorganizacionescromosmicas 11

Influenciagenticaenelefectodelaaspirinasobreelriesgoalcncerdecolon 13

Emergencia y cada de las poblaciones celulares en la evolucin de la leucemialinfoblstica

15

Potencialpredisposicingenticaaladiseccincoronariaespontnea 17

MicroARNsqueinactivanremodeladoresdelacromatinaenelcncerdepulmn 18

Unproyectoparaeldiagnsticodenuevasenfermedadesgenticas 20 Las sociedades internacionales recomiendan innovacin responsablepara laspruebas

prenatalesnoinvasivas 21

Congresos 29

NoticiasCortas 24


Enportada:

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NORMASDEPUBLICACINEINSTRUCCIONESPARALOSAUTORES

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ImportanciadelcontextogenmicoenlautilizacindemutacionessomticasparaguiareltratamientodelospacientesLacaracterizacinmoleculardeunnmerocrecientede enfermedades humanas, junto con los ltimosavances en la identificacin de interacciones entrevariantes genticas y la respuesta a frmacos, hanabiertolapuertaalautilizacindeinformacingentica en la tomadedecisiones sobre el tratamiento.Especialmenteenelcampode laoncologa,elperfildemutacioneso anormalidadesgenmicas somticas, esto es, no heredadas y adquiridas durante laformacin y evolucin del tumor, es utilizado paradefinir lasestrategias teraputicasa seguirenalgunostiposdecncer.Sinembargo,elsistemadistadeserperfectooinfalibleyciertasmejorassonnecesarias para que la utilizacinde informacin genticaseaefectiva.Investigadoresde laUniversidaddeVancouver,Canad,resaltan,enuncomentariopublicadoenJAMAOncology, la importancia del contexto en la utilizacin de mutaciones somticas para guiar el tratamientode lospacientesy destacancuatroaspectosnecesariospara implementarconxitoestaestrategia:elcontextocelular, ladiversidadclonal, laeficacia teraputicayelestadodeactivacinmutacionaldeltumor.Segn contexto celular, el tipo de clulas sobre lasquesedeseaactuar,elefectodeunfrmacoenpresenciadeunadeterminadamutacin,puedeserdiferente. Una misma mutacin puede cooperar conotras en el desarrollo demetstasis en un tipo decncerynoenotro.Delmismomodo, ladiversidadclonal, indicadorde laevolucinocurridadentrodeun tumor,puedeproporcionar informacin sobre elestadodeavancedel tumor y supronstico,por loquedeberadeterminarse, siempreque seaposible,lapresenciade subpoblaciones relevanteso laexistenciadegrandiversidadclonal.Otrodelosaspectosatenerencuenta,es lapresenciademutacionesderesistencia al tratamiento, o de conocidos efectossecundarios txicos,reade investigacinen conti

nua expansin, paralela al desarrollo de frmacosparaelcncer.Porltimo, los investigadoresdestacan la importanciadeconfirmarelestadodeactivacinmutacionalydistinguiratravsdeaproximacionescomputacionaleslasmutacionesconductorasoactivadorasdelproceso tumoral,de lasmutacionesquelasacompaan.Losautoresconcluyenelcomentario indicandoquelaprecisinde lasdecisionesclnicaspodramejorarsi losdatosmutacionalesson integradosatravsdelaconsideracindelcontextocelularygenmicoenel que lasmutaciones se han identificado. En estesentido,laformacindelosprofesionalesonclogosysucolaboracinconloslaboratoriosencargadosdellevaracabo losanlisisgenticosygenmicossercrticaparalaseleccindelaaproximacinteraputicamsadecuadaalpaciente.Referencia:HorlingsHM,etal.UsingSomaticMutationstoGuideTreatmentDecisions. JAMAOncology.2015.March12.Doi:10.1001/jamaoncol.2015.35

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UnavariantegenticaderivadadelarecombinacinungenysupseudogenaumentaelriesgoalapancreatitiscrnicaInvestigadoresde laUniversidaddeBergen,Noruega,revelanquelapresenciadeunavariantegenticaderivadadelarecombinacindelgenCELysupseudogenCELPconfieresusceptibilidadalapancreatitiscrnica.ElgenCEL,expresadoenlaglndulamamariayenelpncreas, codifica para la enzima lipasa carboxilster,unodeloscomponentesdeljugopancreticoyresponsabledelmetabolismodelcolesterolyalgunasvitaminas.CELtieneunpseudogen,CELP,localizadoen una regin cercana delmismo cromosoma, quecarecedealgunosde losexonesdeCEL,ademsdeteneruncodndeparadaque impide laproduccindeprotenafuncional.Los investigadoresdescriben,en su trabajopublicadoenNatureGenetics,laexistenciadeunalelohbrido, resultado de un entrecruzamiento entre CEL yCELPenun14.1%deloscasosdepancreatitiscrnicafamiliaranalizados,frenteal1%identificadoencontroles.ElalelohbridocodificaparaunaprotenaquimricaconunareginfuncionalderivadadeCELquepresenta una capacidad cataltica inferior a lade laprotenaCELnormal, ademsde ser retenida en elinteriorde la clula, impidiendo su transportehaciael intestino.Ambosfactorespodrancontribuiraexplicar la relacinde laprotenaquimricacon laenfermedad.Especialmente, laacumulacinde laprotenahbridaen laclulapodraactivarprocesosdeautofagia en las clulas para eliminar el exceso deprotenas de secrecin, alterando el equilibrio homeosttico,mecanismoyarelacionadopreviamenteconlapancreatitis.CELeselprimergenimplicadoenlasusceptibilidadalapancreatitisquecodificaparaunalipasa,porloquelos resultados del trabajo revelan nuevosmecanismos implicadosen laaparicinde laenfermedad,yabrenunanuevavaparaeldesarrollodeaproximacionesteraputicasbasadasenlasmolculasrelacionadasconCEL.

Porltimo,teniendoencuentaqueporsuscaractersticasgenmicascomplejas,elgenhbridoformadoporCELyCELP,hapasadodesapercibidoenlasbsquedas de genes implicados en la pancreatitis, losinvestigadores indicanqueunanlisismsprofundodeeste tipode regionespodracontribuira identificar nuevos genes en esta y otras patologas humanas.Referencia: FjeldK,etal.ArecombinedalleleofthelipasegeneCELand itspseudogeneCELPconferssusceptibility to chronic pancreatitis. Nat Genet. 2015Mar16.doi:10.1038/ng.3249.Fuente: http://www.uib.no/en/mofa/87073/newfusiongeneidentified

DurantemuchosaoslapoblacindeIslandiahasidoobjeto de numerosos estudios genticos debido aciertascaractersticasquelaconviertenenunlaboratoriogenticoagranescala:untamaopoblacionalreducidodepocomsde320.000habitantes, su localizacin aislada con poca inmigracin, que haceque su composicin sea bastante homognea y losextensosregistrosgenealgicosymdicosdelosquedispone.En1998,deCODEGenetics,empresafundadaporelconocidoespecialistagenticoKariStefansson recibilaaprobacindelparlamentoislandsparadisponerdelainformacinmdicadelapoblacin,permitiendo lacreacindeunabasededatosen laqueseintegrarainformacingenmicadeloshabitantesdeIslandia, con informacin genealgica ymdica. LamisindedeCODE: identificarfactoresgenticosderiesgo para enfermedades humanas. Desde entonces, los investigadores han descrito numerosas variantesgenticas implicadasendiferentesenfermedades,desdecnceraesquizofrenia.

Estasemana,losinvestigadoresdedeCODEhanpublicadocuatroartculosen losquese incluye ladescripcin genmicams detallada hasta la fecha deuna poblacin humana, informacin clave para elanlisisycomprensinde laestructurade losgenomashumanosenrelacinconlaenfermedad.Este trabajo es una demostracin del poder nicoquenosdalasecuenciacinparaaprendermssobrela historia de nuestra especie y contribuir a nuevasvasdediagnstico, tratamiento yprevencinde laenfermedad, indicaKari Stefansson, director de lainvestigacin. Tambinmuestra cmo una poblacinpequeacomolanuestra,conlagenerosaparticipacindelamayoradesusciudadanos,puedehaceravanzarlacienciaylamedicinaanivelmundial.Enelmsextensodelosartculos,publicadosenNatureGenetics, el equipo secuenci el genoma completode2.636islandeses,enlosqueanalizladensidadyfrecuenciadelasvariantesgenticasidentificadas. A continuacin, imputaron estas variantes enunamuestrademsde100.000personasde lasquesenosedisponalasecuenciacompletaperosinfor

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Imagen:A.Tolosa(MedigenePressS.L.)

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macin genotpica, e incorporaron la informacingenealgicadisponible.Finalmente, los investigadoresdemostraron cmo las variantesgenticas rarasidentificadasapartirde losdatosobtenidospodanserutilizadasparaestablecerasociacionesconfenotiposyanalizarproblemasclnicos.Enotrodelostrabajos,losinvestigadoresanalizanlatasademutacinenel cromosoma sexualY yestimanqueelancestrocomnmsrecientede loscromosomasmasculinosY actuales se sita aproximadamente en un punto temporal de hace 239,000aos,msrecientede loquesepensabayportantoms cercano al ancestro comn del ADNmitocondrial,transmitidodelasmadresaladescendencia.ElequipodeStefanssontambinrastrelapoblacinde islandesesa labsquedadepersonasque tuvieranmutacionesrarasenambascopiasdeunmismogen, equivalentes humanos a los ratonesmutantesque se suelen utilizar para evaluar el efecto de losgenessobreelfenotipo. Deestemodoencontraronquecercadeun8%de lasmsde100.000personasanalizadas tenanalmenosungen inhabilitado.Losinvestigadores confanenqueelestudiode los rasgosdelaspersonasconestasmutacionesproporcionarinformacinsobreelefectodelosgenesespecficosenelorganismohumanoycontribuirnaldesarrollodenuevosfrmacosydiagnsticos.Los resultadosobtenidosen laseriede trabajospublicados validan la creacin de iniciativas estatalesdestinadas al estudiode las caractersticasgenmicasdepoblacionesconcretasylaidentificacindelosfactoresgenticosque intervienenen la saludyenfermedadhumanas.Estamos contribuyendo a hacer diagnsticosmsprecisos de las enfermedades raras, encontrandonuevos factoresde riesgoypotencialesdianas teraputicas para enfermedades como el Alzhimer, einclusomostrandoqueelcromosomaY,solitarioenelemparejadomundodelgenoma,sereparaasmismo durante su transmisin de padre a hijo,manifiestaStefansson.Antelasiniciativasdeotrospasesparainiciarsuspropiosproyectosdesecuenciacina

granescala,el investigadorconcluyeque lasrecompensasderivadasdeellassonmagnficas.Noobstante,yahansurgidociertosaspectosticosylegalesderivadosde losdatosquemanejadeCODE,a losqueotrasnaciones interesadasen llevaracaboproyectossemejantesdebernhacerfrente.Apesarde identificar factoresde riesgoparaelAlzhimeromutacionescomolasdelosgenesBRCAqueaumentanconsiderablementeelriesgoasufriralgunostiposde cncer, deCODE se comprometi con el parlamento islandsamantenerelanonimatode losparticipantesen labasededatos,por loquenopuedecontactar con las personas que son portadoras deestasmutaciones.Ante semejanteproblema,elMinisterio de Bienestar Islands ha creado un comitespecialparalaregulacindeestetipodehallazgos,nodel todo inesperados,peroquenoestaban contemplados en los objetivos iniciales del proyecto.Podramos salvaraestagentedeunamuerteprematura,perono lohacemosporquecomo sociedadnolohemosacordado,sostieneStefnssonrefirindose a los portadores demutaciones en los genesBRCA. Esun riesgoenormeparauna cantidad importantedegente.Referencias:Letters from Iceland. Nat Genet. 2015Mar 25. doi:10.1038/ng.3277.SulemP,etal.Identificationofalargesetofrarecompletehumanknockouts.NatGenet.2015Mar25.doi:10.1038/ng.3243.HelgasonA,etal.TheYchromosomepointmutationrateinhumans.NatGenet.2015Mar25.doi:10.1038/ng.3171Gudbjartsson DF, et al. Largescalewholegenomesequencing of the Icelandic population. Nat Genet.2015Mar25.doi:10.1038/ng.3247.Fuentes:http://www.decode.com/thegenomicportraitofanation/http://www.technologyreview.es/biomedicina/47187/

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LaacumulacindemutacionesasociadasaleucemiaconlaedadesinevitableIgnacioVarelaEgocheagaInvestigadorRamnyCajal.InstitutodeBiomedicinayBiotecnologadeCantabria,IBBTEC(UniversidaddeCantabria,CSIC),Santander.Elparadigmadequeel cnceresel resultadode laaccinconjuntadediversasmutacionesacumuladasprogresivamenteenelDNAestbienestablecidoenelcasodetumoreshematolgicos.Enestoscasos,lahistoria genticade sus clulas puede esclarecerse,remontndose a aoso incluso adcadas antesdedesarrollarlaenfermedad.Estahistoriagenticaestmuy frecuentementemarcadapor laadquisicindealteraciones concretas, comomutaciones en el genDNMT3A,queparecen jugarunpapel importanteenlapromocindelcrecimientodepoblacionescelularesconcretascomopasoprevioaldesarrollode leucemia. Estas observaciones sugieren que las personas sanas podran contener poblaciones celulareshematopoyticasqueportanmutacionesasociadasaleucemiaperoquetodavanocuentanconlacombinacinadecuadadealteracionesparaproducirlaenfermedad.Dehecho,sehavistoque lapresenciadeestas mutaciones produce la expansin de ciertaspoblaciones celulares sanguneas en personas deavanzada edad y que esto se asocia con unmayorriesgo de desarrollar tumores hematolgicos y conuna mayor mortalidad. Por esta razn, una mejorcomprensin de los procesos que gobiernan estecomportamientocelularpodratenerungranimpactoenlaprevencinytratamientodelostumoreshematolgicos.Todasestasimportantesobservacionessehanllevadoacabograciasalanlisisde losdatosgeneradosenexperimentosdesecuenciacindetodos losexonesdelospacientes(exoma).Estosexperimentosnoson capaces de detectar mutaciones presentes enpoblaciones celulares minoritarias dentro de unamuestracompleja.Ennuestrotrabajo,recientemente publicado en Cell Reports, Leukemiaassociatedsomatic mutations drive distinct patterns of age

related clonal hemopoiesis, decidimos seguir unaestrategiadistinta.Para ello realizamos experimentosdesecuenciacinagranprofundidaddirigidaexclusivamentea15posiciones frecuentementemutadasen tumoresmieloides.Paraesteobjetivo,desarrollamosunanuevametodologadelaboratorioque,combinada con herramientas bioinformticas diseadasexclusivamenteparaesteproyecto,nospermitendetectarmutacionespresentesenmenosdel1%de las clulas de unamuestra compleja. Siguiendoeste protocolo, generamos datos de secuenciacindemsde4.000muestrassanguneasde individuossanosendistintasfranjasdeedad.Graciasaestanuevatecnologa,identificamospoblacionescelularesconunaomsdeestasmutacionesasociadasa leucemiaenalgomsdel3%de lospacientesestudiados(105de4.067).Laincidenciaenlapresencia de estas poblaciones celulares pre

Clulasdeleucemia.Imagen:ASurprisingNewPathtoTumorDevelopment.PLoSBiol3(12):e433.doi:10.1371/journal.pbio.0030433CCBY2.5

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malignas aumentabademanera significativa con laedad.Laincidenciaesdel0,2%enelcasodelosindividuosentre17y29aosyposteriormenteseduplicaencadadcadaapartirdelaedadde50aos,pasandoal1,5%enlosindividuosentre50y59aosyllegandoal19,5%enlosindividuosentre90y98aos.Si tenemos en cuenta que nuestro estudio slo secentraenlasmutacionesmsconocidasyasumiendoque la incidenciasemantieneconstanteenaquellasmutacionesmenosconocidas, la incidenciapredichade clulas portandomutaciones asociadas a leucemiapuede llegaranivelesmayoresdel70%enpacientesmayoresde90aos.Esto indicaque lapresenciadeestaspoblacionespremalignasescasiunaconsecuencia inevitabledelenvejecimiento,aunquesloenlaminoradeloscasosestaspoblaciones lleganaproducirunaenfermedadhematolgica.Entre lasmutacionesms comunes encontradas ennuestroestudio,cabedestacaraquellasqueafectanalaminocidoarginina882delgenDNMT3A.Elcodncorrespondienteaesteaminocidomuestraunaincidenciademutacinasociadacon laedadquevadel0,2%enelcasodelosindividuosdeentre17y25aos,al3,1%enlosindividuosdeentre90y98aos.Demanerasimilar,lasmutacionesqueafectanalcodn617delgenJAK2siguenunpatrnsimilardeaumento con la edad. Estas observaciones apoyan lateoradequeeste tipodemutacionespueden jugarunpapel importanteenel fomentode laexpansinespecfica(clonal)delasclulasqueportanestasmutaciones. Su aumento de la incidencia con la edadestenconsonanciaconelaumentode laprobabilidad de adquirir estasmutaciones amedida que elindividuoenvejece.Otra observacin muy interesante que llevamos acabo ennuestro estudio es que, a pesarde la gransensibilidaddenuestrametodologa,noobservamosmutaciones en algunos genes, como aquellos quejuegan un papel importante en el espliceosoma (lamaquinaria encargada de realizar la reorganizacinde los exones en el ARNmensajero), en pacientesmenoresde70aos.Unaposibleexplicacinesquelasmutaciones en estos genes ofrecen una ventajaselectivaa lasclulasque lasadquieren,perosolosi

estas lasadquierenaunaedadavanzadadelpaciente,loquepodraestarasociadoaloscambiosnormales en el proceso de hematopoyesis sufridos con laedad.Estopodra explicar tambinporqu los sndromes mielodisplsicos (MDS), que se producenfrecuentemente debido amutaciones en estos genes,sonmuchomsfrecuentesaedadesavanzadas.Porltimo,nossorprendimosmuchoalnoencontrarmutacionesenelgenNPM1ennuestracoleccindemuestras a pesar de desarrollarmetodologa bioinformticaespecficaparaidentificarcongransensibilidad lasmutaciones en este gen. A pesar de queNPM1esunodelosgenesmsfrecuentementealteradoenleucemiasmieloides,slofuimoscapacesdeencontrarunapoblacinmuyminoritariade clulasquecontenanalteracionesenestegenenunnicoindividuodenuestrapoblacindeestudio.Esto,unido aobservaciones anterioresque indicanque estegen se ve alterado demanera tarda en la historiaevolutivade las leucemias,noshace sugerirque lasalteracionesenestegenmarcanelpuntodeinflexinenlaaparicindelaenfermedad.Segnnuestromodelo,lasalteracionesenelgenDNMT3Aprovocaranla expansin de poblaciones celulares premalignasquepodrandesencadenareldesarrollode leucemiasiempreycuandounadeestaspoblacionesadquieratambinalteracionesenelgenNPM1.Todosestosresultadosdemuestranquelaincidenciadepoblacionescelularespremalignasen individuosdeedadavanzadaesmayorde loquesepensabayaportan varias claves nuevas sobre la dinmica deacumulacin de mutaciones asociadas a tumoresmieloidesysobre losgenesque jueganunpapel importanteeneldesarrollodeestasenfermedades.Referencia: McKerrell T et al. Leukemiaassociatedsomatic mutations drive distinct patterns of agerelated clonal hemopoiesis. Cell Rep. 2015Mar 3;10(8):123945.doi:10.1016/j.celrep.2015.02.005.

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ToleranciadelgenomahumanoalasreorganizacionescromosmicasLacromotripsis,fenmenoporelcualunoomscromosomassoncompletamentefragmentadosyreensamblados de forma aleatoria, representa un casoextremodereorganizacincromosmica,amenudoasociadoalcnceroadefectoscongnitos.Unestudio,recientementepublicadoenelAmericanJournalofHumanGenetics,revelaquelapresenciadecromotripsis no necesariamente conduce a una enfermedad,aunquesupresenciaspuedetenerun impactoimportanteenlafertilidaddelaspersonasquelahansufrido, as como consecuencias patolgicas en ladescendencia.Los investigadores analizaron losgenomas completosentresfamiliasen lasquesehabantransmitidoreordenaciones cromosmicas causadaspor cromo

tripsisdelasmadresaloshijos.Apesardeladrsticareorganizacin de sus cromosomas, dos de lasmadresnopresentabanninguna anormalidad fenotpica.La terceramadre,sinembargo,mostrabaun fenotiposimilar,aunquemssuavealdelnio,conretrasomentaleneldesarrollopsicomotorydificultadesdeaprendizaje.Elanlisisdelosinvestigadoresindicaquelareorganizacincromosmicaocurridaen lasmadresnoeselprincipaldeterminantedel fenotipoobservadoenlos nios, sino que ste se debe a las alteracionesocurridasdurante la transmisin a la descendencia,quedieron lugara cambiosenelnmerode copiasde algunosgenes, con la consiguientemodificacindedosisgnica.

Imagen:DaniLurie(CCBY2.0)

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Estos resultadosmuestran la toleranciadelgenomahumanoaexperimentarcambiosensuarquitectura,entantosemantiene lacomposicinydosisgnica.Sinembargo,lapresenciadeestetipodereorganizacionesenpersonassanaspuedeafectarasusposibilidadesdereproducirse,debidoaqueloscromosomasreensambladosnosecomportancomo loscromosomas normales y se puede perder o ganarmaterialhereditario durante el proceso de formacin de losgametos.Dehecho,dosdelasmadresanalizadasenelestudiohabantenidoproblemasconanterioridadpara quedarse embarazadas. As, se espera que lapresenciadecromotripsisaumenteelriesgodeabortosy laaparicindeenfermedadescongnitasen ladescendenciadelaspersonasafectadas.Esta informacin tiene importantes consecuenciasen losmtodosdedeteccindemodificacionesgenticas y en la planificacin familiar de las familiascon uno de los progenitores afectado por cromotripsis.WigardKloosterman,autorseniordeltrabajohaexpresadoladificultaddeestimarlafrecuenciadeestefenmenoenlapoblacingeneral,yaquelama

yoradelastcnicasactualescarecendelasuficienteresolucin.Enloscasosdecromotripsisenlosquenosepierdaoganematerialhereditariodurantelareordenacin,lastcnicasdeanlisiscromosmicobasadasenestacaractersticanoserneficientes.Sunonicamenteutilizara laspruebasdiagnsticasactualesbasadasenarrayspara ladeteccindelnmerodecopiasdeungenenestasfamilias,nicamentesedetectaranlosdefectosgenmicosenlosnios,pero se fallara ladeteccinde los cambios en lamadre, indica Kloosterman, autor senior del trabajo.Esto llevara a una infraestimacin sustancial delriesgoderecurrenciaenfuturosembarazos.Referencia: de Pagter MS, et al. Chromothripsis inHealthy Individuals Aects Multiple ProteinCodingGenesandCanResultinSevereCongenitalAbnormalities inOspring.Am JHumGenet.2015Mar17.pii:S00029297(15)000580. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.02.005.

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-03/cp-csm031215.php

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InfluenciagenticaenelefectodelaaspirinasobreelriesgoalcncerdecolonA lo largo de los ltimos aos, diferentes estudioshan aportado evidenciasdeque la toma regulardeaspirinay/ootros frmacosantiinflamatoriosnoesteroideosestasociadaaunadisminucindeaproximadamenteun30%enelriesgoadesarrollarcncercolorrectal.Sinembargo,un reciente trabajo,publicado en el Journalof theAmericanMedicalAssociationacabaderevelarunaimportantemodificacinaestaconsideracingeneral,alencontrarqueenunapequea proporcin de la poblacin, formada porpersonas portadoras de ciertas variantes genticas,estos frmacospuedenaumentarel riesgoen lugardedisminuirlo.Losinvestigadoresllevaronacabounestudiodeasociacindelgenomacompletoenelqueevaluaron,enuntotaldemsde8.500pacientesy8.500controles,lasinteraccionesentreelconsumohabitualdeaspirina y/o otros frmacos antiinflamatorios no esteroideos, conpolimorfismosgenticosdistribuidos a lolargodetodoelgenomahumano,enrelacinconelriesgoalcncercolorrectal.

Elequipoencontrque,al igualqueen losestudiosprevios,enconjunto,elconsumoregulardeaspirina,otrosantiinflamatoriosnoesteroideos,oambos,estabaasociadoaunmenorriesgoadesarrollarcncerdecolon.Elpuntoclavedeltrabajoesqueestarelacinest correlacionada condospolimorfismosgenticosenelcromosoma12p12.Enun96%delapoblacin,constituidoporpersonasportadorashomocigticasparaunade las formasdeunode lospolimorfismos,elconsumodeaspirinaolosotrosfrmacos antiinflamatorios evaluados estaba asociado aunareduccinenelriesgoadesarrollarcncercolorrectal.Sinembargo,enelotro4%de lapoblacin,formado por personas portadoras de los otros dosgenotiposdedichopolimorfismo,elconsumodeaspirinaestabaasociadoconunaumentoenelriesgoalaenfermedad.Lasvariantesidentificadasestnlocalizadascercadegenes conocidospor supapelen lapatognesisdelcncerdecolon,queafectana lasntesisdeprostaglandinase interleucina16,ambosmediadoresde la

Imagen:MichelleTribefromOttawa,Canada(500)[CCBY2.0(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)].

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inflamacin, lo que apunta a que los frmacos queejercenunefectoprotectorfrenteaestetipodecnceralteransumecanismodeaccin.En un editorial que acompaa al artculo principal,RichardC.Wender comenta la relevanciade los resultadosdeltrabajo,destinadoadetectarinteraccionesentregenesyambiente.Wendersealaqueestudios como este apoyan la aplicacin de intervenciones basadasen lacomposicingentica,noslopara designar el tratamiento ms adecuado, sinotambinparadirigirintervencionespreventivas.Adems, replantea lapreguntadesi lapoblacinadultasanadebera tomaraspirinasde forma regularparareducir el riesgo a desarrollar cncer de colon. Enocasiones, algunos mdicos prescriben aspirina uotrosantiinflamatoriosaciertospacientesconhistoriadepliposenelcolon,comomedidapreventiva.

Deconfirmarselosresultadosdeltrabajo,quesugierenqueun4%delapoblacinesportadordevariantesgenticasque interaccionan con la aspirina, aumentando el riesgo apadecer cncer colon, lospacientesdebernseranalizadosantesdeprescribirseestasmedidasorecibirconsejosobrelosriesgosasociados. Wender finaliza el editorial indicando queaunque todavaestamosaaosdedistanciadepodertrasladar lacaracterizacingenticadeunapersonaa la realizacindeplanesdecuidadopreventivo, el estudio deNan y colaboradores ilumina sinduda,elcaminohastaconseguirlo.Referencias:Nan H, et al. Association of aspirin andNSAID usewith riskofcolorectalcanceraccording togeneticvariants. JAMA. 2015 Mar 17;313(11):113342. doi:10.1001/jama.2015.1815.WenderRC.AspirinandNSAIDchemoprevention,geneenvironment interactions, and risk of colorectalcancer. JAMA. 2015 Mar 17;313(11):11112. doi:10.1001/jama.2015.1032.

Estructuratridimensionaldelaaspirina/cidoacetilsaliclico.Imagen:Benjahbmm27.

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EmergenciaycadadelaspoblacionescelularesenlaevolucindelaleucemialinfoblsticaLa leucemia linfoblsticaagudaesunade lasprincipalescausasdemuerteporcncerennios.Aunquelasperspectivasdecuracinsonmuyelevadas,aproximadamenteun15%delospacientessufrelarecada de la enfermedad, con escasas perspectivas desupervivencia.Atravsdelanlisisde laspoblacionescelularesquesobrevivenaltratamientoysemultiplicandurantelarecada, resistentes a los frmacos,diferentes estudioshanidentificadomutacionesasociadasalasrecidivasen la leucemia linfoblsticaaguda.Sinembargo,estos resultados suponenunanica instantneaenunproceso largoycomplejoenelquediferentesclones celulares emergen y son eliminados, y en elqueslounospocossobreviven.Con elobjetivode investigar la emergencia y cadade las diferentes poblaciones clonales y ampliar elregistrodesucesosdurantelaevolucindeestetipodecncer infantil,un recienteestudio,publicadoenNature communications, ha analizado la estructuragenmicaen20casosdeleucemialinfoblsticaaguda a lo largo de su evolucin: en el diagnstico, laremisinylarecada.Ennuestroestudio,queramosdescubrir losmecanismosque llevana larecadadelcncer, indicaJinghuiZhang.Cuandoelcncerrecurre,esuncncercompletamentediferente?oesuna extensin, o cambio surgiendo del cncer preexistente?Mediantetcnicasprecisasdeanlisisgenmico, losinvestigadores evaluaron diferentes tipos demutaciones somticas, adquiridas a lo largode la evolucin del cncer: variaciones estructurales,mutacionespuntuales,yvariacionesenelnmerodecopiasdeADN.Deestemodoidentificaronmutacionesclavesparaelavancedelaleucemia.Losresultadosindicanquelamayorpartedelasclulas obtenidas tras la recada de la enfermedad sondescendientes de subclones celulares de baja frecuenciaenelmomentodeldiagnstico,loquesugie

ClulasBenleucemialinfocticacrnica.Imagen:InstitutodePatologadelasFuerzasArmadas,(AFIP)EE.UU.

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requeenlamayoradeloscasoslosclonespredominantessoneliminadospor laterapia.Sorprendentemente,yencontradeloquenormalmenteseasume,los investigadoresobservaronque ladiversidad clonalenelmomentodeldiagnsticoescomparablealaencontradatraslarecadadelaleucemia.Estosignificaque la supervivenciayemergenciadeun clondesdeeldiagnsticohastalarecadanoestnasociadasalacargamutacional.Los investigadorescaracterizaronseisrutasmolecularesfrecuentementemutadasenlospacientes,ademsdeencontrarmutacionesensietegenes(NT5C2,CREBBP,WHSC1,TP53,USH2A,NRASy IKZF1)enriquecidasenlosclonescelularestraslarecada.Estosdatos tienen implicaciones directas para el tratamientodelaleucemialinfoblsticaaguda.Enprimerlugar,algunasde lasmutacionesconfieren resistenciaa frmacosespecficos, loque sugiere lanecesidad de desarrollar tratamientos que minimicen laseleccinde losclonesconestasmutaciones.Ensegundo lugar,unnmeroelevadodemutacionestienenlugarenreguladoresepigenticos,loqueabreelcaminohacianuevasaproximacionesteraputicas.

Por ltimo, los investigadores sealan la potencialutilidad clnicade identificarmutacionesespecficasque acten como indicadoras o precursoras de lasrecadasduranteeltratamientodelaleucemialinfoblsticaaguda.Cuandoanalizamoselniveldeenfermedadmnimaresidualdurantelamonitorizacindela remisinde lospacientes,nodeberamosprestaratencinnicamentealasmutacionesenelclonpredominante, indica Zhang. Deberamos analizartambinquclasesdemutacionesexistenenlossubclonesmenores.Referencia:MaX,etal.RiseandfallofsubclonesfromdiagnosistorelapseinpediatricBacutelymphoblasticleukaemia.Nat Commun. 2015Mar 19;6:6604. doi:10.1038/ncomms7604.Fuente:http://www.stjude.org/highriskall

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PotencialpredisposicingenticaaladiseccincoronariaespontneaLadiseccincoronariaespontnea(DCE)esunacondicinmuypocofrecuentecaracterizadaporlaseparacindealgunasdelascapasdelaparedarterial,loquecreaunfalsoespacioenelvasocuyaprogresinaltera elflujo sanguneo ypuede concluir con la isquemiadelmiocardioeinfarto.LaDCEafectamayoritariamenteamujeres jvenes,yaunque losmecanismospatolgicosimplicadosnoestndeltodoclaros, algunos estudios sugieren una asociacin de laafeccin con ciertas malformaciones en los vasossanguneos,unembarazorecienteollevaracabounejerciciointenso.A pesar de tratarse de una condicin demuy bajafrecuencia,el intensoesfuerzocoordinadoporpartede la comunidad de familias y pacientes conDCEpromovi,en2010,lacreacindeunregistrodeafectados en la conocida ClnicaMayo, en EE.UU.Cinco aosdespus, el anlisisde412de estospacienteshapermitidoalosinvestigadoresdelaclnicaidentificarporprimeravezcincocasos familiaresdeDCE, con diferentes patrones de herencia, lo queapuntaaunapredisposicingentica a laenfermedad.Loscincocasosclnicos,carentesdeotrosfactoresderiesgoquepudieranexplicar lacondicin,sondescritosenprofundidadenun recienteartculopublicadoenJAMAInternalMedicine.Losresultadosobtenidoseneltrabajoreflejanlaimportanciade llevaracabounhistorialfamiliarde lospacientes,que incluyatoda la informacinrelevanteparalacondicin,comoporejemplo,enestecaso,laexistenciadefamiliaresquehubieransufridounataque al corazn omuerte sbita cardiaca. Esto adquiereespecialimportanciaenelcasodeenfermedadescomo laDCE,en lasqueademsdesubajafrecuencia, se dispone de poca informacin. La inclusindeundetalladohistorialfamiliarenestoscasospodrarevelaruncomponentehereditarioatenerencuenta.Los datos del estudio sugieren la existencia de unacontribucingenticaparalaDCEyplanteannuevas

consideracionesparaestapatologa.Enprimerlugar,elreconocimientodelaDCEcomoundesordenhereditario tiene implicaciones para losmiembros de lafamiliaquepuedanestaren riesgodedesarrollar lacondicin. En segundo lugar, permite abrir nuevasvas de investigacin hacia la identificacin de loscomponentesmolecularesqueparticipanenelinicioyprogresinde lacondicin.Enestesentido, los investigadoresapuntana la secuenciacindeexomascompletoscomounavamuyprometedoraparacaracterizarmutacionesenlosgenesimplicados.Me ensearon que la diseccin coronaria espontneaerararay lascausascompletamentedesconocidas,peroa travsdenuestraasociacincon los supervivientesde ladiseccin coronariaespontneaysus familias, estn emergiendo claves que podrancambiaresto,hamanifestadoSharonneHayes,directora del trabajo. Sabemos de investigacionespreviasqueladiseccincoronariaespontneaocurreprincipalmente enmujeres jvenes sin o conmnimosfactoresderiesgocardiovascular,comoelevadapresinocolesterolalto.Reconocerahoraqueesundesorden hereditario tiene implicaciones para losmiembrosde la familiaen riesgoynosayudaaentendermejorlacondicin.Referencia:GoelK,etal.FamilialSpontaneousCoronaryArteryDissection:Evidence forGeneticSusceptibility. JAMA InternMed. 2015Mar23.doi: 10.1001/jamainternmed.2014.8307.Fuente: http://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayoclinicstudyfirsttoidentifyspontaneouscoronaryarterydiseaseasinherited/

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MicroARNsqueinactivanremodeladoresdelacromatinaenelcncerdepulmnPedro Medina, Isabel Fernndez, Eva RufinoPalomaresDepartamento de Bioqumica y Biologa molecular.UniversidaddeGranada,CentroPfizerUniversidaddeGranadaJuntadeAndalucadeGenmicaeInvestigacinOncolgica(GENYO).Granada,EspaaLosltimosestudiosdesecuenciacinmasivadegenomastumoraleshanpuestodemanifiestolaimportanciadelosreguladoresepigenticoseneldesarrollotumoralyaqueseencuentranentre lasprotenasmsrecurrentementemutadasoalteradas.Entre dichos reguladores se encuentra el complejoremodelador de cromatina SWI/SNF, el cual actamodificado las interacciones entre las histonas y elADN, alterando la accesibilidadde la informacingenticaalamaquinariacelular.Deestaforma,este

complejopuedehacer,porejemplo,que la informacinpresenteenelADNocluidoporelnucleosomapueda serms omenos accesible a los factores detranscripcin.Porello,seconsideraque losremodeladoresde cromatina jueganunpapel en la regulacintranscripcionalylaexpresingnica.La actividad remodeladora del complejo complejoSWI/SNF descansa fundamentalmente sobre susubunidadcatalticadenominadaBRG1/SMARCA4,alaqueseunenunaseriedesubunidadesdenominadas BAF (del ingls BRG1associated factors) quemodulan la funcin y actividad del complejo. Estudiosrealizadosenlaltimadcada,handemostradoqueelcomplejoSWI/SNFjuegaunpapelimportantecomosupresortumoralendiferentestiposdecncer,encontrndoseunaalta tasademutacinendeter

Aspiradopulmonardeunpacienteconcncerdepulmnenelquesemuestranclulasdecarcinomadepulmndeclulaspequeasyclulasmesotelialesbenignas.Imagen:EdUthman(CCBY2.0https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

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minadas subunidades del complejo SWI/SNF en diversostipostumorales.Encncerdepulmnsehallqueun35%deuntotalde37 lneas celularesderivadasdel subtipo tumoralms abundante (NSCLC) contenanmutaciones enBRG1/SMARCA4.Sinembargoentumoresprimariosse han encontradomutaciones conmenor frecuencia,aunquesiguehabiendounaaltatasadesilenciamientodeexpresinloquesugierequepuedaexistirunmecanismodesilenciamientoalternativo.LosmicroARNconsistenenpequeassecuenciasdeARNquenocodificanparaprotenayqueactancomomolculas reguladoresposttranscripcionalesdela expresin gnica. Realizan su funcin unindosemediantecomplementariedadimperfectaadeterminadosARNmensajeros,loquedesencadenageneralmente en una inhibicin de la sntesis de protenasquecodifican.EnelpresenteestudiohemosestudiadoalosmicroARNsque regulan laexpresindeBRG1/SMARCA4,la subunidad cataltica del complejo SWI/SNF. Losresultados encontrados demuestran que la prdidade expresin de BRG1/SMARCA4 observada en tumoresprimariosdepulmnycuyomecanismoeraengranpartedesconocido,puedeserexplicada,alme

nosparcialmente,porlaactividaddelosmicroARNs.Concretamente, en el presente trabajo semuestraque la expresin de BRG1/SMARCA4 est reguladapor los microARNs: miR101, miR199 y, especialmente, por miR155, un microARN cuya actividadoncognica est ampliamente documentada. Ademsenelpresentetrabajohemospodidocorrelacionarenmuestrasprovenientesde tumoresprimariosdepulmnquealtosnivelesdeexpresindemiR155secorrelacionanconbajosnivelesdeSMARCA4.Porotraparte,utilizando lneascelulareshemosdemostradoqueelaumentodeproliferacinqueexperimentan las lneas debido a la sobreexpresin demiR155podraneutralizarsealmenosparcialmentemediantelareintroduccindeBRG1/SMARCA4.Losresultadosobtenidosenestetrabajofundamentanelposibleusode la incipientetecnologabasadaen la actividad de losmicroARNs como estrategiateraputicaencncerdepulmn.CoiraIF,etal.ExpressioninactivationofSMARCA4bymicroRNAsinlungtumors.HumMolGenet.2015Mar1;24(5):14009.doi:10.1093/hmg/ddu554.

Bromodominio de Brg1 en el complejo deremodelacinde lacromatinaSWI/SNF. Imagen: Jawahar Swaminathan y personal delInstitutoEuropeodeBioinformtica.

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UnproyectoparaeldiagnsticodenuevasenfermedadesgenticasLautilidadclnicade lasecuenciacindelgenomayexomacompletosparaeldiagnsticodeenfermedadesmendelianas raras ya conocidas y descritas haquedadodemostradaenlosltimosaos.Sinembargo,elpotencialdeestasaproximacionesparaeldiagnstico de enfermedades genticas idiopticas, cuyas causas son desconocidas, no ha sido exploradoenprofundidad.Con el objetivo de utilizar herramientas genmicasparaidentificarlascausasdelasenfermedadesgenticas idiopticasgraves, raras,yquedesafan laobtencindeundiagnsticoonorespondenalostratamientosconvencionales,elInstitutodeInvestigacinScripps,enEE.UU., inicien2011elEstudio IDIOM(EstudiodeEnfermedades IdiomticasdelHombre,ensussiglasen ingls).Losresponsablesde IDIOM,que contina en marcha, han publicado recientemente un artculo en el que describen el procedimientoseguidoy losresultadosde losprimerostresaosdelproyecto.CuleselprotocoloseguidoenelestudioIDIOM?Elrastreo y reclutamiento de pacientes es el primerpaso.Algunosdelosprincipalescriteriosdeinclusinen el proyecto son: tener una condicin grave nodiagnosticadaapesardehaberse realizado intensasevaluacionesmdicas y genticas, que la enfermedad sea susceptible de tratar o se pueda actuar dealgunomodosobreella,yque,enprincipioparezcasergentica.Adems,lospacientesdebendedisponerdeunmdicoquetrabajeconelequipodeinvestigaciny tome la responsabilidaddecomunicar losresultadosalospacientes.Unavezcadacasoesrevisadopor losclnicoscolaboradoresdelproyecto, lospacientesdebenfirmarelconsentimientoinformado,antesdeserenroladosenelestudio.Siguiendoconelproceso,elgenomadelospacientesy familiares biolgicos es secuenciado, analizado einterpretadoenelInstitutoScrippsdeCienciaTranslacional.Elresultadofinal,bajolaformadeuninfor

megenmicoindividualseevalaporelpanelformadopor investigadoresclnicosyelmdicoresponsabledelpaciente.Porltimo,elpacienteesinformadopor sumdico respectoa lasposibles implicacionesenelmanejootratamientodesuenfermedadderivadasdelosresultadosgenticos.Encasodesernecesarioelpacientedisponedeconsejerosgenticosconlosquetratartemascomo laplanificacinfamiliarodecisionesreproductivas.Eneltrabajopublicado,losinvestigadoresresponsablesde IDIOMofrecendetallesde los121pacientesevaluados, para los que se obtuvo un diagnsticomolecular probable en aproximadamente el 60% yun diagnstico confirmado en el 18%.Ms all delbeneficiointrnsecoquesuponelaidentificacindelacausamolecularde laenfermedaddelpaciente, losautoresmanifiestan cmo estos diagnsticos llevaronadiferentesbeneficiosclnicos,apoyandolautilizacin de secuenciacin de genomas no slo paraenfermedadesyaconocidassinotambinparaaquellasdifcilesdediagnosticar.Aunqueelprocesopuede resultarms largoqueenelcasodeenfermedadesmendelianas,ytodavaessusceptibleasermejorado en muchos aspectos, sin duda constituye ungranpasohaciaeldiagnsticoeidentificacindelascausasdelasmilesdeenfermedadesgenticastodavasincaracterizar.Referencia:BlossCS,etal.Agenomesequencingprogram for novel undiagnosed diseases. Genet Med.2015Mar19.doi:10.1038/gim.2015.21

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Lassociedadesinternacionalesrecomiendaninnovacinresponsableparalaspruebasprenatalesnoinvasivas


Las pruebas prenatales no invasivas, basadas en el anlisis de ADN fetal circulante a partir de sangrematernahansurgidocomounaherramientapotenteparaeldiagnsticoprenatalyladeteccindealteracionesenelnmerodecromosomasenetapastempranas del embarazo. Adems de la reduccin en elriesgo para el embarazo, las principales ventajas de estas tcnicas sobre los mtodos basadosenultrasonidos y anlisis de marcadores en sangre materna son una tasa de deteccin mayor y unareduccin en los falsos positivos (y por lo tanto, unmenor nmero de casos en los que llevar a cabo pruebas confirmatorias o seguimiento intensivo delembarazo).Ante las mejoras tcnicas introducidas los ltimosaosy lacomercializacindepruebasprenatalesnoinvasivascadavezmscompletas,laSociedadEuro

peadeGenticaHumanaylaSociedadAmericanadeGenticaHumanahanpublicadoundocumentoenelqueseposicionanalrespectodeestetipodepruebasyproporcionanunalistaderecomendacionesparalainnovacinresponsableenestarea.Eneldocumentoambassociedadesindicanlosescenariosenlosquelaspruebasprenatalesnoinvasivaspuedenserutilizadaspararastrearposiblesalteracionesenelnmerodecromosomasycmoenelfuturo ser posible ampliar los defectos genticos quepuedenserdetectados,hastaelpuntodeinclusoposibilitarel iniciode terapiasde forma tempranaduranteeldesarrollofetal.LassociedadesdeGenticaHumana advierten de las consideraciones ticas dellevaracabociertaspruebasprenatalescomo ladeterminacin del sexo o la identificacin de algunasanormalidades cromosmicas que dan lugar a sn

Imagen:MehmetPinarci(CCBY2.0,https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

Gentica Mdica Newsdromesquenocomprometen la supervivencia,y suefectoenlatomadedecisionesreproductivas.Alolargodenuestradiscusin,mantuvimosen lamentequeelobjetivodelcribadoprenatalespermitirlatomadedecisionesreproductivasdeforma informadayautnomaporpartedelasmujeresembarazadasysusparejas,ynoparaprevenirelnacimientodeniosconanormalidadesespecficas, indica IvonneBombard,miembrodelComitdeAsuntosSocialesdelaSociedad Europea deGenticaHumana. El trabajorecomienda encarecidamente que la ampliacin selleveacabodeformacautelosayestdirigidaprincipalmentehaciaelrastreodedesrdenescongnitosode la infanciapara losqueexisten suficientesevidencias,nicamenteunavezsehayanllevadoacabolosestudiosdevalidacinyevaluacionesnecesarios.Losautoressealan tambinqueenaquellospasesen losque se incluyen los rastreosprenatalescomopartedelprogramadesaludpblica,lasautoridadespertinentes deberan adoptar un papel activo paraasegurarque la innovacinydesarrollode laspruebasprenatalesno invasivasse llevaacabodeformatica y responsable. Para ello, remarcan como elementoscrucialeselmantenimientodelosestndaresdecalidadalolargodetodoelproceso,laeducacindelosprofesionalesylacontinuaoptimizacinymejoradelasherramientasdeevaluacin.Estamosemocionadosconelpotencialde laspruebasprenatalesno invasivasparaproducirresultadosmsprecisosyreducir lanecesidaddepruebas invasivas, indicaMartina Cornell, del comit desde laSociedadEuropeadeGenticaHumana.Sinembargo,a lavistade supotencial futuro, la introduccinresponsable y expansin de esta tecnologa siguesiendounretoimportante.

Referencia:DondorpW,etal.Noninvasiveprenataltesting foraneuploidyandbeyond: challengesof responsible innovation inprenatal screening. Eur JHumGenet.2015Mar18.doi:10.1038/ejhg.2015.57.Fuente: http://ashg.org/press/201503NIPT_statement.html


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UnestudioconectalaproduccindeprotenabetaamiloideenlospacientesconAlzhimeryunarutamolecularimplicadaenlainflamacincrnica,loquepodraabrirelcaminoaldiagnsticodelaenfermedaddeformatempranaapartirdemuestrasdeplasmasanguneo.ZamolodchikovD,etal.ActivationofthefactorXIIdrivencontactsysteminAlzheimer'sdiseasepatientandmousemodelplasma.ProcNatlAcadSciUSA.2015Mar1;112(13):406873.doi:10.1073/pnas.1423764112.Unnuevomtodo,probadoenDrosophila,permitequeunamutacinintroducidaenunadelascopiasdeuncromosomaseextiendaalotrocromosoma,permitiendolainactivacindegenesenunsolopaso.GantzMyBierE.Themutagenicchainreaction:Amethodforconvertingheterozygoustohomozygousmutations.Science.2015.doi:10.1126/science.aaa5945LaestructuragenticadelaspoblacionesdelasIslasBritnicasrevelagruposgenticosdeindividuosagrupadosgeogrficamenteyarrojaluzsobreconocidospatronesdemigracinalolargodelahistoria.LeslieS,etal.ThefinescalegeneticstructureoftheBritishpopulation.Nature.2015Mar19;519(7543):30914.doi:10.1038/nature14230.Unanlisisdeexpresingnicaenpacientesconasmaidentificatresgruposclnicosdiferentes,apuntandohaciaunmanejodelaenfermedadmspreciso.YanX,etal.NoninvasiveAnalysisoftheSputumTranscriptomeDiscriminatesClinicalPhenotypesof

Asthma.AmJRespirCritCareMed.2015Mar12.LaestructuratridimensionaldelosmensajerosdeARNdeterminasuestabilidadyeficiencia,loqueexplicaporqumutacionesaparentementelevespuedenserresponsablesdeenfermedadescomoelAlzhimeroelcncer.SugimotoY,etal.hiCLIPrevealstheinvivoatlasofmRNAsecondarystructuresrecognizedbyStaufen1.Nature.2015Mar26;519(7544):4914.doi:10.1038/nature14280.Laoptimizacinenlosanlisisdegenomascompletospermitealcanzarunatasadeanlisisde1.000genomasalda.KellyBJ,etal.Churchill:anultrafast,deterministic,highlyscalableandbalancedparallelizationstrategyforthediscoveryofhumangeneticvariationinclinicalandpopulationscalegenomics.GenomeBiol.2015Jan20;16(1):6.doi:10.1186/s130590140577x.MutacionesenelgenCARS2,quecodificaparaunaenzimamitochondrial,provocanencefalopataepilpticaydesordendelmovimiento.CoughlinCR2nd,etal.MutationsinthemitochondrialcysteinyltRNAsynthasegene,CARS2,leadtoasevereepilepticencephalopathyandcomplexmovementdisorder.JMedGenet.2015Mar18.pii:jmedgenet2015103049.doi:10.1136/jmedgenet2015103049.VariantesgenticaspocofrecuentesenlosgenesSOS2yLZTR1asociadasconelsndromeNoonan.YamamotoGL,etal.RarevariantsinSOS2andLZTR1areassociatedwithNoonansyndrome.JMedGenet.2015Mar20.pii:jmedgenet2015103018.doi:10.1136/jmedgenet2015103018.

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Resumendelaspruebasgenticasdisponiblesenlaactualidadparalasdistrofiasretinianashereditarias.LeeK,GargS.Navigatingthecurrentlandscapeofclinicalgenetictestingforinheritedretinaldystrophies.GenetMed.2015Mar19.doi:10.1038/gim.2015.15.MutacionesenelgenHPCAprovocandistonaprimariaautosmicarecesiva.CharlesworthG,etal.MutationsinHPCACauseAutosomalRecessivePrimaryIsolatedDystonia.AmJHumGenet.2015Mar17.pii:S00029297(15)000609.doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.007UtilidaddelastcnicasdesecuenciacindelADNenelanlisisdelapropagacindeenfermedadesinfecciosas:EvaluacindelapropagacindeMycobacteriumtuberculosismultiresistenteafrmacosenReinoUnidomediantesecuenciacindelADN.WilliamsOM,etal.FatalnosocomialMDRTBidentifiedthroughroutinegeneticanalysisandwholegenomesequencing[letter].EmergInfectDis.2015Jun.doi:10.3201/eid2106.141903MutacionessomticasactivadorasenelgenMTORprovocandisplasiacorticalfocal,malformacindelacortezacerebralduranteeldesarrollo,caracterizadaporlapresenciadeepilepsia.LimJS,etal.BrainsomaticmutationsinMTORcausefocalcorticaldysplasiatypeIIleadingtointractableepilepsy.NatMed.2015Mar23.doi:10.1038/nm.3824.InfluenciadelgenPlexinD1enladistribucindelagrasacorporalenelcuerpoyelaumentodelriesgoaenfermedadesmetablicas.MinchinJE,etal.PlexinD1determinesbodyfatdistri

butionbyregulatingthetypeVcollagenmicroenvironmentinvisceraladiposetissue.ProcNatlAcadSciUSA.2015Mar23.pii:201416412.UnestudiodelaUniversidaddeStanfordidentificaalgenNAT2comoimplicadoeneldesarrolloderesistenciaalainsulina.KnowlesJW,etal.IdentificationandvalidationofNacetyltransferase2asaninsulinsensitivitygene.JClinInvest.2015Apr1;125(4):17391751.doi:10.1172/JCI74692Nuevosestudiosmuestranqueelprocesodetranscripcineselmsinfluyenteenlacantidaddeprotenaqueseproduce,loquepodratenerimplicacionesenlaformadetratarlasenfermedades.LiJJ,BigginMD.Geneexpression.Statisticsrequantitatesthecentraldogma.Science.2015Mar6;347(6226):10667.doi:10.1126/science.aaa8332.Medicinadeprecisin:consideracionesyretos.RubinR.Precisionmedicine:thefutureorsimplypolitics?JAMA.2015Mar17;313(11):108991.doi:10.1001/jama.2015.0957.Genesenelcaracolqueproporcionanresistenciaalparsitoquecausalaesquistosomiasis.InvestigadoresdelaUniversidaddelEstadodeOregon,EE.UU,descubrengenesenelcaracolqueconfierenresistenciaalparsitoresponsabledelaesquistosomiasis,abriendolavahaciaeldesarrollodenuevosfrmacosparaestacondicin.TennessenJA,etal.Hyperdiversegeneclusterinsnailhostconveysresistancetohumanschistosomeparasites.PLoSGenet.2015Mar16;11(3):e1005067.doi:10.1371/journal.pgen.1005067.


Variacionesgenticasenloscomponentesdeuncomplejoderemodelacindelacromatina,implicadasenladependenciaalalcohol.MathiesLD,etal.SWI/SNFchromatinremodelingregulatesalcoholresponsebehavioursinCaenorhabditiselegansandisassociatedwithalcoholdependenceinhumans.ProcNatlAcadSciUSA.2015Mar10;112(10):30327.doi:10.1073/pnas.1413451112.Unestudioevalalarespuestadelospadresanteresultadosdepruebasdecribadoneonatalqueindicanquelosrecinnacidossonportadoresdemutacionesparalafibrosisqusticaoanemiafalciforme.UlphF,etal.Parents'responsestoreceivingsicklecellorcysticfibrosiscarrierresultsfortheirchildfollowingnewbornscreening.EurJHumGenet.2015Apr;23(4):45965.doi:10.1038/ejhg.2014.126.MutacionesenelgenETV6alteranlaformacindelasplaquetasypredisponenalaleucemialinfoblsticaaguda.NoetzliL,etal.GermlinemutationsinETV6areassociatedwiththrombocytopenia,redcellmacrocytosisandpredispositiontolymphoblasticleukemia.NatGenet.2015Mar25.doi:10.1038/ng.3253.Novedadesenelestudiodelaherniadiafragmticacongnita.MerrellAJ,etal.Muscleconnectivetissuecontrolsdevelopmentofthediaphragmandisasourceofcongenitaldiaphragmatichernias.NatGenet.2015Mar25.doi:10.1038/ng.3250.Estrategiasparaemprendedoressobrecmoiniciarunaempresabiomdica.LedfordH.Biotechbootcamp.Nature.2015Mar26;519(7544):4025.doi:10.1038/519402a

InvestigadoresdelMountSinaiHospitalanalizanelorigengenticodelsndromemielodisplstico.KotiniAG,etal.Functionalanalysisofachromosomaldeletionassociatedwithmyelodysplasticsyndromesusingisogenichumaninducedpluripotentstemcells.NatBiotechnol.2015Mar23.doi:10.1038/nbt.3178.NuevavariantegenticaenelgenCTNND2implicadaenautismo.TurnerTN,etal.Lossofcateninfunctioninsevereautism.Nature.2015Mar25.doi:10.1038/nature14186.UnestudiodelInstitutoMaxPlanckdeInvestigacinenCoraznyPulmn,revelaqueelgenReg3betaintervieneenlareparacindeltejidodaadotrasuninfartodemiocardio.LrchnerH,etal.MyocardialhealingrequiresReg3dependentaccumulationofmacrophagesintheischemicheart.NatMed.2015Mar9.doi:10.1038/nm.3816.Errorescongnitosengenesrelacionadosconelsistemainmunepuedenaumentardeformacrticalagravedaddelagripe.CiancanelliMJ,etal.LifethreateninginfluenzaandimpairedinterferonamplificationinhumanIRF7deficiency.Science.2015Mar26.pii:aaa1578.Elvirusdelbolanoevolucionatanrpidocomosetema.Unnuevoestudiosugierequeelvirusdelbolaresponsabledelbroteactualenfricanoevolucionatandeprisacomosugeranlosprimerosanlisis,loquereduceelmiedoaqueaumentarasucapacidaddecontagio.HoenenT,etal.MutationrateandgenotypevariationofEbolavirusfromMalicasesequences.Science.2015Mar26.Doi:10.1126/science.aaa5646

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Nuevopapelparaelgenresponsabledelretinoblastoma,enlareparacinderoturasenlashebrasdelADN.CookR,etal.DirectInvolvementofRetinoblastomaFamilyProteinsinDNARepairbyNonhomologousEndJoining.CellRep.2015Mar31;10(12):20062018.doi:10.1016/j.celrep.2015.02.059MutacionesenelgenDVL1provocanunaformaosteosclerticadelSndromeRobinow.BunnKJ,etal.MutationsinDVL1CauseanOsteoscleroticFormofRobinowSyndrome.AmJHumGenet.2015Mar25.pii:S00029297(15)000634.doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.010.MutacionesdeprdidadefuncinenelgenAARSimplicadasenencefalopataepilpticadeaparicintempranaautosmicadominantecondefectosenlamielinizacin.SimonsC,etal.LossofFunctionAlanyltRNASynthetaseMutationsCauseanAutosomalRecessiveEarlyOnsetEpilepticEncephalopathywithPersistentMyelinationDefect.AmJHumGenet.2015Mar25.pii:S00029297(15)000658.doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.012Unestudioapuntaaqueelcncerdemamatriplenegativosondosenfermedadesdiferentesoriginadasdetiposcelularesdistintoseidentificaungenquepromuevelaformamsagresiva.JunankarS,etal.ID4controlsmammarystemcellsandmarksbreastcancerswithastemcelllikephenotype.NatCommun.2015Mar27;6:6548.doi:10.1038/ncomms7548.InvestigadoresdelHospitaldelMaryelIMIMidentificanunbiomarcadorparaelmelanomamaligno,indicadordelaevolucindeestecncerdepielen

lospacientes.GallardoF,etal.CytoplasmicaccumulationofNCoRinmalignantmelanoma:consequencesofalteredgenerepressionandprognosticsignificance.Oncotarget.2015Mar19.MutacionesenelgenTUBGCP4implicadasenlaMicrocefaliaRecesivaAutosmicaconCorioretinopata.ScheideckerS,etal.MutationsinTUBGCP4AlterMicrotubuleOrganizationviatheTubulinRingComplexinAutosomalRecessiveMicrocephalywithChorioretinopathy.AmJHumGenet.2015Mar25.pii:S00029297(15)000646.doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.011.Lainteraccinentremoduladoresepigenticosofrecenuevasoportunidadesdecombinacionesteraputicasparaalgunostiposdeleucemia.ChenCW,etal.DOT1LinhibitsSIRT1mediatedepigeneticsilencingtomaintainleukemicgeneexpressioninMLLrearrangedleukemia.NatMed.2015Mar30.doi:10.1038/nm.3832.DescritounnuevomecanismodedeteccinyreparacindelasroturasenelADN,conimplicacionesparalosdefectosmolecularesdelaataxiatelangiectasia.KhoronenkovaSV,DianovGL.ATMpreventsDSBformationbycoordinatingSSBrepairandcellcycleprogression.ProcNatlAcadSciUSA.2015Mar16.pii:201416031.InvestigadoresdelIDIBAPscontribuyenaidentificarperfilesmutacionalesasociadosalcarcinomahepatoclular,cncerdehgadomsfrecuente.SchulzeK,etal.Exomesequencingofhepatocellularcarcinomasidentifiesnewmutationalsignaturesand


potentialtherapeutictargets.NatGenet.2015Mar30.doi:10.1038/ng.3252.Unestudiorevelacmocambiayevolucionaelgenomadelasclulascancerosasconformeseextiendeelcncerdeprstata.GundemG,etal.Theevolutionaryhistoryoflethalmetastaticprostatecancer.Nature.2015Apr1.doi:10.1038/nature14347.UneditorialdelNewEnglandJournalofMedicinesobreelanlisisdeADNlibrecirculanteensangrematernaparaelcribadodelSndromedeDown.ChittyLS.UseofCellfreeDNAtoScreenforDown'sSyndrome.NEnglJMed.2015Apr1.Variacionesenelnmerodecopiasenelcromosoma18responsablesdefalsospositivosdetrisoma18encribadosprenatalesnoinvasivosbasadosenADN.SnyderMW,etal.CopyNumberVariationandFalsePositivePrenatalAneuploidyScreeningResults.NEnglJMed.2015Apr1.UnestudiomulticntricocomparaelanlisisdeADNlibrecirculanteensangrematernayotrosmtodosestndarparaelcribadodetrisomasenmujeresgestantesderiesgo.NortonME,etal.CellfreeDNAAnalysisforNoninvasiveExaminationofTrisomy.NEnglJMed.2015Apr1.Doi:10.1056/NEJMoa1407349IdentificadaunanuevanucleasaCas9muyeficientecongrandesimplicacionesparalaedicindegenomasinvivo.RanFA,etal.InvivogenomeeditingusingStaphylococcusaureusCas9.Nature.2015Apr1.doi:10.1038/

nature14299.Recomendacionesparalainvestigacincitogenticaentumores.HastingsRJ,etal.Guidelinesforcytogeneticinvestigationsintumours.EurJHumGenet.2015Mar25.doi:10.1038/ejhg.2015.35.

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Gentica Mdica NewsI Congreso Internacional de Gentica Clnica yConsejoGenticoenEnfermedadesRarasEntidadorganizadora:GeneticinsidERLocalizacin:SevillaDuracinyfechas:1617Abril,2015Informacin: http://www.geneticinsider.com/es/index.phpVII Congreso de la Sociedad Espaola deFarmacogenticayFarmacogenmicaEntidad organizadora: Sociedad Espaola deFarmacogenticayFarmacogenmicaLocalizacin:Madrid,CentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicasDuracinyfechas:2021Abril,2015Informacin:http://congreso2015.se.es/XXVIIICongresoNacionaldeGenticaHumanaAEGHyXXIIIReuninAnualdelaSociedadEspaoladeGenticaClnicayDismorfologaEntidad organizadora:AsociacinEspaoladeGenticaHumanaLocalizacin:PalmadeMallorcaDuracinyfechas:1315Mayo,2015Informacin:http://www.geyseco.es/aegh2015/

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