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CORSO INTEGRATO DI GENETICA E
BIOLOGIA MOLECOLARE
GENETICA
A.A.201/2017
Prof Alberto E.Turco
13.10.16
CITOGENETICA MEDICA
ANOMALIE CROMOSOMICHE (Chromosome Disorders)
- Abortività (reproductive wastage)
- Malformazioni congenite
- Ritardo mentale («ID, Intellectual Disability»)
- Patogenesi di alcuni tumori (specie ematologici) (a.c.somatiche)
- Le a.c. sono presenti in quasi l’1% dei neoanti (1/150-1/200)…
…… in circa il 2% di tutte le gravidanze con EM>35anni…
….e in >50% degli aborti spontanei del I trimestre
- La maggior parte sono diagnosticabili alla nascita (tranne le a.c.
dei cromosomi sessuali, s.Turner esclusa)
(Thompson & Thompson, 8th Ed., Elsevier, 2016)
Abbreviazioni usate in Citogenetica - alcuni esempi
46,XX 46,XY Normalità (Cariotipo euploide)
47,XY,+21 Maschio con trisomia 21
46,XX/47,XX,+21 Femmina con mosaicismo (2 o + linee con diverso
cariotipo)
45,XY,t(14:21) Maschio con traslocazione robertsoniana
(fusione centrica)
46,XX,t(4;5)(p13;q22) Femmina con traslocazione reciproca
46,XY,inv(2)(p21q23) Maschio con inversione pericentrica cr.2
46,XX,inv (7) (q11.23q22.1) Femmina con inversione paracentrica cr.7
47,XX,i(18p) Femmina con isocromosoma cr.18p
46, XY, r(2) Maschio con cromosoma ad anello cr.2
Anomalie cromosomiche nella s.di Down
Trisomia “libera” 95% (rischio ricorrenza basso)
Traslocazione 4% (rischio ricorrenza alto! vd oltre)
Mosaicismo 1-2%
Altre anomalie [es. i(21q) isocromosoma vd oltre]
(es. 47,r(21) cromosoma ad anello vd oltre)
Caratteristiche delle trisomie autosomiche compatibili con la
sopravvivenza postnatale
(Thompson & Thompson, 2016)
Trisomie vitali: crom.13,18 e 21 hanno meno geni!
Dimensioni e contenuto genico dei 24 cromosomi umani
(Thompson &Thompson, 2016)
S.di Klinefelter – 47,XXY
(Thompson & Thompson, 2016)
-ipoplasia testicolare
-azoospermia
-ginecomastia
-habitus ginoide
- Frequenza 1/1000
nati maschi
1/1000-1200, alta statura, acne, menopausa
precoce o irregolarità mestruali,
NO ritardo mentale.
Fertili: figli euploidi…..
Trisomia X
1 su 1000 maschi, fenotipo maschile normale,
alta statura, intelletto, sviluppo sex e fertilità
normali. Figli euploidi……
S. di Jacobs (doppio Y)
ANOMALIE CROMOSOMICHE
DI STRUTTURA
(RIARRANGIAMENTI)
BILANCIATE senza perdita e/o guadagno di materiale genomico
Fenotipo normale (a meno di interruzione/alterazione espressione genica)
SBILANCIATE con perdita e/o guadagno di materiale genomico
Fenotipo patologico
Possibili gameti (bilanciati e sbilanciati) prodotti da un portatore
di traslocazione robertsoniana (se è coinvolto il cr.21 il rischio è
la s.di Down da traslocazione)
(Jorde et al. Medical Genetics, 2010)
Anomalie cromosomiche nella s.di Down
Trisomia “libera” 95% (rischio ricorrenza basso)
Traslocazione 4% (rischio ricorrenza alto!)
Mosaicismo 1%
NB Traslocazioni reciproche (TR) «bilanciate» ma
con fenotipo patologico…
- Circa 1 neonato su 2000 presenta una TR de novo
- Il rischio di malformazioni congenite risulta significativamente più elevato
del rischio base (3-4%) (osservazioni empiriche)
- Forse alcune TR coinvolgono, nei breakpoints, uno o più geni importanti
- Analisi dettagliate di numerosi casi mediante FISH, aCGH e WGS hanno
identificato alterazioni in geni per cRNAs («coding») e ncRNAs («non coding»)
- Fenotipi patologici: ritardo di sviluppo, cardiopatie congenite,
disordini dello spettro autistico…
(Thompson & Thompson, 2016)
46,XY,inv(3)(p25;q21)
I prodotti meiotici sbilanciati
da inv.paracentrica: instabili e
in genere non vitali.
Prodotti meiotici sbilanciati da
inv.pericentrica: stabili e
potenzialmente vitali…
Fenotipo patologico da inversione pericentrica sbilanciata
Fronte ampia,
orecchie grande a
basso impianto, RM
Ipertelorismo
Esiti di labioschisi
Delezioni cromosomiche Es: Sindrome di Wolf-Hirschhorn (WHS) 4p-
Cromosoma ad anello (ring chromosome)
Doppia delezione distale, fusione
dei breakpoints, perdita segmenti
distali
Elevato rischio di ritardo psicomotorio
dismorfismi e malformazioni
Quasi sempre a mosaico
Isocromosoma
(Gardner et al. Chromosome abnormalities
and genetic counseling, 4° Ed, Oxford UP, 2012)