geneticay op
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GENÉTICA en DIAGNÓSTICO y GENÉTICA en DIAGNÓSTICO y PREVENCIÓN PREVENCIÓN
de la OSTEOPOROSISde la OSTEOPOROSIS
Dr. Mario Stoll
La osteoporosis es una enfermedad común con un componente genético bien demostrado
Esta sub-diagnosticada y sus complicaciones son prevenibles
La genética familiar es un instrumento importante para identificar individuos en
riesgo.
Los factores genéticos Los factores genéticos contribuyen virtualmente a contribuyen virtualmente a
cualquier enfermedad humana cualquier enfermedad humana confiriendo susceptibilidad o confiriendo susceptibilidad o resistencia o influenciando la resistencia o influenciando la
interacción con factores del interacción con factores del ambienteambiente
Entender la contribución genética a Entender la contribución genética a la enfermedad está cambiando el la enfermedad está cambiando el
diagnóstico, el tratamiento y la diagnóstico, el tratamiento y la prevenciónprevención
La sociedad humana mantiene genomas no adaptados a nuevas condiciones ambientales, migración, cambios en estilos de vida, comportamientos, alimentación etc..
Nuestros ambientes cambian mas rápido que Nuestros ambientes cambian mas rápido que nuestros genomasnuestros genomas .
Esto contribuye a la emergencia , propagación y mantenimiento de la enfermedad en individuos,
familias y poblaciones. Patologías como diabetes, dislipemias, hipertensión, osteoporosis etc..,
incrementan su prevalencia.
La historia lejana de la realidad cercana
Una buena parte del genoma humano actual tomó forma en la evolución pre-agricultural, 50 000 a 10 000 años atrás en el paleolítico tardío.
La ingesta de calcio se calcula el doble que la actual por el alto contenido de calcio de las plantas silvestres.
La exigencia de ejercicio físico comenzó a disminuir con la estratificación social
La interpretación evolutiva de la emergencia de enfermedades crónicas La medicina darwiniana o evolutiva*
*Evolution in Health and Disease. Ed. E. Sterns 1999. Oxford U.Press
La medicina darwiniana. Prof.F. Mañé Garzón
Inadapatación genómica a nuevos ambientes
• La acelerada desviación de los estándares paleolíticos en dieta y actividad fisica y postural pueden explicar la aparición de la susceptibilidad a la osteoporósis :
• como una enfermedad degenerativa crónica por exigencias de adaptación del genoma a nuevos ambientes
• La frecuencia de fracturas relacionada a la edad se duplicó desde la generación pasada
*
Genética vs ambiente
• Factores no modificables
• Genéticos hereditarios
• Genéticos somáticos
• Epigenéticos
• Factores modificables
• Ambientestransitorios o
continuos
• Comportamientos» Tabaquismo
» Sedentarismo
» AlimentarioEstados
regulados
Interacciones discretas o continuas
Algunos son difíciles de modificar
Son cada día más
modificables
El componente genético
• Agregación familiar de la patología
• Ocurrencia o resistencia en familias, poblaciones o etnias. Procedencia geográfica
• Concordancia clínica entre parientes
• Monocigotos >hermanos > medios hermanos >adopciones> no relacionados
Complejidad genética
• Múltiples genes
• efecto pequeño o moderado
• heterogeneidad genética
• Heterogeneidad clínica
• mayor énfasis en la diversidad de presentación y la familia
Los antecedentes familiares
• El instrumento mas común de la clínica actual
• explora la agrupación familiar de caracteres o patologías
• presume el componente genético eventualmente hereditario por comparación con la población general
• Es actualmente el instrumento mas valioso
Clínica• Expresividad:• Edad de comienzo• Forma de evolución, progresión• Complicaciones• Gravedad• Respuesta a la medicación• Envejecimiento-Longevidad
Genealogía médica: la historia social y la salud familiar
• Recaba la historia social: • Identifica los núcleos familiares• Origen étnico y geográfico• Establece las relaciones de parentesco • Las expresa gráficamente: la genealogía
descriptiva
Es crítica para un adecuado asesoramiento de riesgo y necesaria antes Es crítica para un adecuado asesoramiento de riesgo y necesaria antes de indicar cualquier test genéticode indicar cualquier test genético
Genera información basada en la memoria familiar
Revela el número de generaciones informativas• Patrón de herencia• Diagnóstico• Expresividad en la familia. Adelantamiento
generacional.
• Explora otras patología de agregación familiar:
Cáncer, Cardiocascular, Hipertensión, Diabetes, Obesidad, Retraso mental etc.
Dinámica familiar
Identifica comportamientos familiares:Permite determinar los roles en la educación
sanitaria y la prevención
Establece el comportamiento alimentario nuclear: Permite vislumbrar la historia nutricional familiar
TabaquismoDrogadicciónComportamiento reproductivo• Exposición ambiental
• Establece el riesgo de recurrencia• Identifica los Individuos en riesgo• Establece el tipo de test genético
eventual• Involucra a la familia en los
comportamientos preventivos
La masa ósea es menor en hijos de padres con antecedentes de fracturas osteoporóticas que en hijos en la población general
La pérdida ósea es menos determinada genéticamente que la masa ósea máxima
La heredabilidad en estudios de gemelos es muy alta: entre 70 y 85%
La correlación en el riesgo de fracturas es alta entre madres e hijas y entre abuelas maternas e hijas
No hay patrón mendeliano
Presentación esporádida
Los datos actuales sugieren que son varios genes con efecto pequeño
Poligénica y multifactorial
•Identificar Polimorfismos en genes que sean consistentemente predictivos
de baja densidad ósea
fractura osteoporotica
•Predecir el mejor efecto terapéutico de suplementos dietarios, tratamiento hormonal, bifosfonatos, ejercicio
•Puedan ser usados como una herramienta de screening temprano sobre población en riesgo
Población familiar relevada: 20
Informativa: 16
En riesgo presuntivo: 9 mujeres
4 varones
consultante
Concordancia entre
familiares de primer grado
I
II
III
IV
• El antecedente familiar de fractura puede ser considerado aun en la presentación aislada para la investigación de factores de riesgo genético familiar: susceptibilidad a la osteoporosis
Genética de grupos y genética molecular
1. Evidencia epidemiológica de componente genético de la enfermedad
2. Construcción de un modelo genético a testar
3. Mapeo genético de baja resolución por estudios de ligamiento
4. Mapeo de alta resolución por estudios de desequilibrio de ligamiento
5. Identificación de genes candidatos en loci mapeados
6. Identificación de polimorfismos en genes candidatos
7. Estudios de asociación de polimorfismos con fenotipo patológico
Definir fenotipos discretos capaces de ser testados en hipótesis genéticas específicas :
la fractura osteoporótica como end point
•relacionada a la densidad ósea
•al pico de masa ósea alcanzado
•a la pérdidad de masa ósea.
es solo uno de los factores que determinan la susceptibilidad a la fractura o la fragilidad esquelética,
Parámetros esqueléticos: ubicación, tamaño, forma , micro y macro arquitectura hacen a la resistencia a la fractura a determinada edad y condiciones metabólicas y ambientales.
Parámetros no esqueléticos: función neuromuscular, visión, balance, tamaño corporal, fuerza muscular
La búsqueda es de genes cuya variación poblacional afecte estos rasgos, explique la patogenia y sea predictiva de la susceptibilidad a la fractura
De:M Brown y E. Duncan. Expert Reviews in Molecular Medicine.1999
Algunos genes candidatos que podrían contribuir a la genética de la osteoporosis
Gene estudiado Racional del estudio
Receptor de vitamina D La vitamina D regula la diferenciación celular , el turnover óseo, y la homeostasis del calcio por interacción con el receptor
Receptor de estrógenos Los estrógenos regulan el turnover oseo y el crecimiento esquelètico
TGF ß Presente en la matriz ósea y acoplaría la reabsorción y formación de hueso
Interleuquina 6 Regula la diferenciación de osteoclastos
Colageno tipo I Es la proteina mas abundante del hueso
Colagenasa Involucrada en la reabsorción dela matriz ósea
Alelos del colágeno
COL1A1
1778 mujeres mayores de 55años
Alelos S y s
SS 1194
Ss 526 2% menos DO en cuello de fémur y 1,4 x riesgo vértebras lumbares
ss 58 4% menos DO en cuello fémur y 2,8 x riesgo
6% menos en columna lumbar
COL1A1 también asociado a Peso Corporal ( homocigotas SS asociado a pesos altos)
Uitterlinden et al. 1998 NEJM 338:1016
COL1A1
Grant et al (1996) Nature Genet 14:203
Meta-análisis de 5000 individuos.Val Mann, Ralston et al ( 2001) J Clin Invest. 107;889
Mayor afinidad a Sp1 con efecto en la producción de alfa1(I)
Mas copias del alelo “s” menor densidad ósea y mayor riesgo de fractura.
El polimorfismo Sp1 es una variante genética que predispone a la fractura por reducción en la masa y calidad ósea.
Polimorfismos conocidos del gene TGF-beta1
• Localización Nucleótido Aminoácido• 5` no transcrip C -988- A• 5` no transcrip C -800- A• 5` no transcrip C -509 -T
Exón 1 T 869 – C Leu10-Pro
Exón 1 G914 – C Arg25- Pro
Intrón 4 1553- 8C del
Exon 5 C1628- T Thr 263 -Ile
Yamada Y,.Pharmacogenetics.11: 765.2001
Respuesta al tratamiento con Vit D activa asociada al polimorfismo de TGF beta1 en
T869 -C• Cambios en BMD L2-L4 ( 2,8 años)• 363 mujeres postmenopausicas• Grupo control (130) decrece según genotipo
TT>TC>CC• Grupo tratado ( 117):TT y TC pierden
hueso,CC incremento anual de 1,6%
Yamada Y,.Pharmacogenetics.11: 765.2001
Otros genes candidatos
Uso de lineas de ratones con “genes knockout”
En osteoclastogénesis: Factor de transcripción hematopoyetico PU.1= osteopretrosis
Factor de crecimiento mieloide M-CSF (osteblastos)= osteopetrosis
CBFA1: factor de transcripción previene la diferenciación de los osteoblastos= esqueleto cartilaginoso
Osteocalcina: regula la actividad de los osteoblastos
Genes de otras enfermedades óseas
• Algunas formas de osteopetrosis por mutación del gene de Catepsina K
• Catepsina K es una proteasa altamente expresada en los osteoclastos y esencial para la reabsorción de la matriz.
• Los antagonistas inhiben la reabsorción “in vitro” y pueden generar una nueva clase de droga de uso clínico
Los test genéticos.• -El producto de los test genéticos es el
asesoramiento genético médico. • -El test genético involucra la familia como
unidad de patogenia.• -Es información relevante para la toma de
decisiones de salud tanto para el médico como el paciente.
• Mejora las estrategias de prevención en pacientes asintomáticos.
• Tienen consecuencias psicosociales. • Genera nuevos pacientes y
responsabilidades médicas mayores sobre la familia