genetİk hastaliklarin tanisinda bİyokİmyasal testler
DESCRIPTION
GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER. Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD Aydın, 2008. Genler: Kalıtım birimleri Protein sentezini kodlayan DNA dizilimleri. Genetik hastalıklar: Genlerdeki mutasyonların sonucu olarak ortaya çıkan patolojik durumlar. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/1.jpg)
GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER
Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIKADÜTF Biyokimya AD
Aydın, 2008
![Page 2: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/2.jpg)
Genler:Kalıtım birimleriProtein sentezini kodlayan DNA dizilimleri
![Page 3: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/3.jpg)
Genetik hastalıklar:Genlerdeki mutasyonların sonucu olarak
ortaya çıkan patolojik durumlar
![Page 4: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/4.jpg)
Mutasyon somatik hücrelerde etkili olursa edinsel hastalık ortaya çıkar
Mutasyon germ kökenli hücrelerde etkili olursa otozomal (dominant veya resesif) veya cinsiyete bağlı (tipik olarak X kromozomu ile ilgili) kalıtılan kalıtsal hastalık ortaya çıkar
![Page 5: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/5.jpg)
Genetik hastalıklar,Üç grup altında incelenirler:
-Kromozomal bozukluklar-Monogenik bozukluklar-Poligenik (multifaktöryel) bozukluklar
![Page 6: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/6.jpg)
Kromozomal bozukluklar:Kromozomların sayı veya dizilimindeki
değişiklikler nedeniyle eksik veya fazla genetik materyal oluşmasıÇoğu (hepsi değil) edinsel hastalıklara neden olur ve kalıtılmazAnöploidi: Bir veya daha fazla kromozomun kaybı veya fazlalığıdır. Trizomi, bir kromozomun 2 yerine 3 kopyasının bulunması. Monozomi, bir kromozomun çift yerine tek kopya olması…
![Page 7: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/7.jpg)
Monogenik bozukluklar:Bir genin veya gen lokusunun hatası
Kalıtsal hastalık ile sonuçlanması en olası bozuklukMutasyonların çoğunluğuTek nükleotid eklenmesi (nokta mutasyonu)Daha fazla nükleotidin eklenmesi veya çıkarılması (çerçeve kayması mutasyonu)
![Page 8: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/8.jpg)
Poligenik (multifaktöryel) bozukluklar:Fiziksel ve kimyasal faktörlerle bozulmuş
çok sayıda genin etkileşimi sonucu oluşan bozukluklarAilelerden görülürKalıtım modeli öngörülemez ve tekrarlama riski tipik Mendelyen genetik bozukluklara bağlı olarak %25-50’den azdırAlzheimer hastalığı, koroner arter hastalığı, belirli kanserler, tip II diabetes mellitus, hipertansiyon gibi kompleks hastalıkların poligenik (multifaktöryel) bozukluk olduğu düşünülmektedir
![Page 9: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/9.jpg)
Genom, genotip, fenotip:İnsan genomu: Her çekirdekli hücrede 22
çift otozom ve 1 çift seks kromozomu (diploid sayı-diploid hücre)Kromozomların içindeki bireysel gen dizilimleri genotipi oluşturur
Bir genin değişik şekilleri alel olarak adlandırılır
Çiftteki aleller aynı dizilime sahipse homozigot, farklı dizilime sahipse heterozigot alellerdir
![Page 10: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/10.jpg)
Sperm ve ovum, bir sonraki döle aktarmak için gereken genetik materyalin yarısını taşırlar (haploid sayı-haploid hücreler)
Sperm ve ovum’un birleşmesi, erken embriyonik hücrelerde görülen 23 çift kromozomu oluşturur
![Page 11: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/11.jpg)
Genotipin ekspresyonu ile fenotip ortaya çıkarHastalık fenotipleri göz önüne alındığında;Baskınlık (dominans), kromozomun belirli lokusunda heterozigot alellerin varlığı sonucunda görülen fenotipik özelliktir. Etkilenmiş bireyler otozomal dominant hastalık genine ve normal gene sahiptir
![Page 12: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/12.jpg)
Çekiniklik (resesif), kromozomun belirli lokusunda homozigot alellerin varlığı sonucunda görülen fenotipik özelliktir Aleller otozomlar üzerinde yerleşmişse fenotipler otozomal dominant özellikler veya otozomal resesif özellikler olarak adlandırılır; eğer X kromozomu üzerinde yerleşmişse X’e bağlı dominant özellikler veya X’e bağlı resesif özellikler olarak adlandırılır
![Page 13: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/13.jpg)
Geleneksel kalıtım modelleri:Otozomal dominant kalıtım modeli: 1. Özellikler dikey olarak (soyağacında üstten alta) ebeveynden çocuğa aktarılır2. Kadın ve erkekler kalıtım açısından eşit şansa sahiptir3. Özelliğe sahip olan bireyin bunu çocuklarına geçirme olasılığı %50’dir4. Özelliğe sahip olmayan bireylerin çocukları da özelliğe sahip olmaz5. Özelliğe sahip bireylerin aileleri de özelliğe sahiptir
Bazen, otozomal dominant bozukluğu olan bir üyeye sahip ailenin soyağacı listelenen 5 özelliği izlemez
![Page 14: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/14.jpg)
Otozomal resesif kalıtım modeli: 1. Soyağacında özellik yatay olarak görülür2. Homozigot alele sahip etkilenmiş bireylerin etkilenmemiş heterozigot ebeveynleri vardır3. Heterozigot ebeveynlerin homozigot, etkilenmiş çocuk sahibi olma olasılığı %25’dir
Kistik fibrozis, orak hücreli anemi, PKU, Tay Sach’s hastalığı, otozomal resesif kalıtım modeli gösteren hastalıklardır.Enzim bozukluklarının (doğuştan metabolik hastalıklar) çoğu otozomal resesiftir
![Page 15: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/15.jpg)
X’e bağlı kalıtım modeli: 1. Taşıyıcı kadın %50 olasılıkla normal X kromozomunu kız veya erkek çocuğa aktarır2. Etkilenmiş erkeklerin tüm erkek çocukları sağlam, tüm kız çocukları ise taşıyıcıdır3. Taşıyıcı kadın %25 olasılıkla etkilenmiş erkek çocuk, etkilenmemiş erkek çocuk, taşıyıcı olmayan kız çocuk ve taşıyıcı kız çocuk sahibi olur
Hemofili, Duchene müsküler distrofisi (DMD) ve frajil X sendromu X’e bağlı bozukluk örnekleridirler
![Page 16: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/16.jpg)
Geleneksel olmayan kalıtım modelleri:Uniparental dizomi: Bir bireyin her iki kromozom kopyasının bir ebeveyninden gelmesi durumunda…İmprinting: Çocukta genin anneden veya babadan kalıtılması ile belirlenen tercihli ekspresyonMozaizm: İki veya daha fazla hücre tipi varlığında birinin normal, diğerinin anormal genetik yapıya sahip olmasıAntisipasyon: Üçlü tekrarların genişlemesine bağlı olarak hastalık başlangıcının beklenenden daha erken olması
![Page 17: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/17.jpg)
Mitokondriyal kalıtım modeli:mtDNA tümüyle ovum’un sitoplazmasındadır ve kalıtım şekli dikeydirYaklaşık 50 zararlı mtDNA bozukluğu erkek ve kzı çocukları etkiler
![Page 18: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/18.jpg)
Özel kalıtsal hastalıklar:-Neoplastik hastalıklar-Kardiyovasküler hastalıklar
Faktör V mutasyonu-Nöromüsküler hastalıklar-Nörolojik hastalıklar
Huntington hastalığıFrajil X sendromuAilesel erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı
-Doğuştan metabolik hastalıklarLizozomal depo hastalıkları
-Diğer sık rastlanan kalıtsal bozukluklarHerediter hemokromatozKistik fibrozis
![Page 19: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/19.jpg)
Kalıtsal hastalıkların klinik özellikleri:Bir çoğu klinikte anormallik yaratmazGenetik danışmanlık, prenatal tanı ve gebeliğin sonlandırılması açısından önemlidirUygulanacak tedavi, geri dönüşümsüz klinik sonuçları veya ölümü önler
![Page 20: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/20.jpg)
Kalıtsal hastalıkların klinik laboratuvarda değerlendirilmesi:-Kromozom analizleri-DNA analizleri: Gen dizilimleri kalıtsal hastalıklardaki mutasyonların belirlenmesi-Enzim aktivitesi yokluğu veya azlığının belirlenmesi-Öncül proteinlerde konsantrasyon artışının belirlenmesi-Birikmiş metabolitin değerlendirilmesi-Enzim-substrat reaksiyon ürününün eksikliğinin belirlenmesi
![Page 21: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/21.jpg)
Prenatal tarama testleri:Yüksek risk gruplarında;
-Daha önce hasta bir çocuk doğurmuş olan kadınlar
-Taşıyıcılığın yüksek olduğu etnik gruplarSadece bazı hastalıklar için:Amniosentez veya korionik villus biopsisiyle alınan fibroblastlar kültüre ekilir, üreyen hücrelerde metabolik defekt gösterilir.
![Page 22: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/22.jpg)
Yenidoğanda tarama testleri:Doğumdan sonraki 6-9. günlerde topuktan süzgeç kağıdına alınan kan, 4-6. haftalarda alınan idrarda
-Fenilketonüri-Hipotiroidizm-Galaktozemi-Kistik fibrozis için…
Pozitif test yenilenmeli, nicel testler yapılmalı
![Page 23: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/23.jpg)
Bebeklik veya erken çocuklukta tarama testleri:KusmaGelişme geriliğiHepatosplenomegaliUzun süren sarılıkMental retardasyon, epileptik nöbetÇamaşır veya çarşaflarda özel koku veya renkHipoglisemiMetabolik asidozTedaviye dirençli raşitizmBöbrek taşları varlığında…
![Page 24: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/24.jpg)
Doğuştan metabolizma bozukluklarının tanısı için dolaylı tarama testleri:-Üre döngüsü bozukluklarında plazma amonyak düzeyi ölçümü-Amino asit metabolizması bozukluklarında plazma ve idrarda amino asit kromatografisi
Dallı zincirli amino asit metabolizma bozukluğunda idrarda organik asit aranması
![Page 25: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/25.jpg)
Karbohidrat metabolizması bozuklukları ve laboratuvar:-Glikojen depo hastalıkları (tip I-IX glikojenoz)-Galaktozemi-Fruktoz metabolizması bozuklukları
Kalıtsal fruktoz intoleransıEsansiyel fruktozüri
Genellikle hipoglisemi ve kas güçsüzlüğü ile karakterizedirler
![Page 26: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/26.jpg)
Amino asit metabolizması bozuklukları ve laboratuvar:Fenilketonüri: Fenilalanin hidroksilaz eksikliği veya yokluğu
Guthrie tarama testi: Bacillus subtilis adlı organizmanın emdirildiği disk şeklindeki filtre kağıdına topuk kanının uygulanmasıyla mikroorganizmanın üremesi testin pozitif olduğu anlamına gelir. Test, kan fenilalanin düzeyi ölçümüyle doğrulanmalıdır
![Page 27: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/27.jpg)
Alkaptonüri: Homogentisik asit oksidaz eksikliğiİdrarla homogentisik asit atılır; idrar
bekletilince koyulaşır
![Page 28: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/28.jpg)
Ardıç ağacı şurubu idrar hastalığı (Maple syrup Urine Disease, MSUD): Dallı zincirli amino asitlerin metabolizması sırasında oluşan ketoasitleri dekarboksile eden enzim eksikliği
İdrarla atılan ketoasitler, idrarın karakteristik ardıç ağacı şurubuna benzeyen kokusundan sorumludurlar
Laboratuvar araştırmaları sırasında hastalarda metabolik asidoz ve hipoglisemiye rastlanır
Tanı, plazmada aşırı miktarda yükselmiş dallı zincirli amino asit düzeylerinin saptanmasıyla konur
![Page 29: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/29.jpg)
Organik asidemiler ve laboratuvar:Amino asit, karbohidrat ve lipid metabolizması sırasında sentezlenen düşük molekül ağırlıklı karboksilik asitlerin birikmesi
Hipoglisemi, ketozis, laktik asidozis ve hiperammonemi görülür
Tanı, idrarda özgün organik asit düzeyinin saptanması ve enzim aktivitelerinin belirlenmesiyle konur
![Page 30: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/30.jpg)
Hiperammonemiler ve laboratuvar:Üre döngüsünde yer alan enzimlerden birinin eksikliğine bağlı
Kan amonyak düzeyi yüksekliği
![Page 31: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/31.jpg)
Reye sendromu ve laboratuvar:15 yaşın altındaki çocuklarda, genellikle bir ust solunum yolu enfeksiyonunu takiben kusma, konvülsiyon ve koma
Serum transferazları ve amonyak düzeyi yüksekliği, metabolik asidoz, uzamış protrombin zamanı ve hipoglisemi başlıca laboratuvar bulgularıdır
![Page 32: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/32.jpg)
Kistik fibrozis ve laboratuvar:Kistik fibrozis membran iletkenlik düzenleyicisindeki (CFTR) kusur nedeniyle
Salgıların su içeriği azalmıştır ve normalden daha koyu kıvamda bulunurlar
Tanı, karakteristik klinik bulgularla ve ter klor konsantrasyonunun 60 mmol/L’nin üstünde olmasıyla konur
![Page 33: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/33.jpg)
Lizozomal depo hastalıkları ve laboratuvar:Lizozomlardaki hidrolitik enzimlerin bir veya daha fazlası tarafından yıkılabilecek lizozomal metabolitlerin birikmesi sonucu…-Niemann-Pick hastalığı (sfingomiyelin lipidoz): Sfingomyelinaz eksikliği-Gaucher hastalığı (glukozilseramid lipidoz): β-glukozidaz eksikliği-Krabbe hastalığı (galaktozilseramid lipidoz): Galaktozilseramid β-glukozidaz eksikliği-Fabry hastalığı: α-galaktozidaz eksikliği-Tay Sach’s hastalığı (GM2-gangliozidoz): β-N-asetil Glukozaminidaz A (NAG-A) eksikliği
![Page 34: GENETİK HASTALIKLARIN TANISINDA BİYOKİMYASAL TESTLER](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061506/568149f3550346895db723a8/html5/thumbnails/34.jpg)
İlaç duyarlılıkları ve laboratuvar:-Suksametonyum duyarlılığı: Psödokolinesteraz aktivitesi düşüklüğü…-Bazı sıtma ilaçları ve K vitamini analoglarına bağlı hemolitik kriz: Glukoz-6-fosfatdehidrogenaz aktivitesi eksikliği