Genetikai tanácsadás

Dr. Kiss Szidónia docens

Babes-Bolyai Tudományegyetem, Kolozsvár

Mi a genetikai tanácsadás?

• Egyfajta speciális szakrendelés, ahol képzett genetikus orvos dolgozik

• Összegyűjti a betegtől kapott információkat, a vizsgálatok eredményeit

• Ezek alapján dönti el, hogy valamilyen öröklődő betegségre az átlagosnál nagyobb-e az esély, vagy nem

• Dönt a további, célzott genetikai vagy egyéb természetű vizsgálatok elvégzésének szükségességéről

Mikor indokolt genetikai tanácsadást igénybevenni?

• Bármilyen genetikai betegség előfordulása a családban

• Ismeretlen eredetű értelmi fogyatékosság• Ismeretlen eredetű morfogenetikai variánsok

(átlagtól eltérő külső jegyek)• Családtag ismert, vagy feltételezett

kromoszómarendellenességgel• Családtag ismert, vagy feltételezett anyagcsere-

betegséggel

• Átmeneti nemi szervek jelenléte• Multifaktoriálisan öröklődő állapot fennállása (pl.

ajak és/vagy szájpadhasadék)• Közeli rokonnal való házasságra lépés előtt• Családban előforduló Down-szindróma esetén• 35 év feletti nők, akik gyereket szeretnének

vállalni• Többszörös spontán abortusz előfordulása

esetén

Felmerülő kérdések

1. Mi a diagnózis?– Meg kell adni a betegség pontos nevét, amelyen az

adott kórképet az orvostudomány nyilvántartja

– Genetikai tanács adásához ismerni kell magát a megelözendő betegséget

– A diagnózis pontosítása a genetikai tanácsadásban a legbonyolultabb folyamat, de alapvető fontosságú

– McKusick katalógus: tartalmazza az összes ismert monogénes ártalmat kódszámmal beazonosítva

– Számítani kell a kóreredeti heterogenitásra , pl. a muscularis dystrophia hasonló megnyilvánulásai különböző hibás gének következményei lehetnek, amelyek eltérő öröklésmenetet követnek:

• A facio-scapulo-humeralis forma autoszómális dominánsan öröklődik, így a beteg egyén utódainak fele szintén beteg lehet

• A végtagővre szorítkozó típust autoszómális recesszív gének okozzák,

• A Duchenne-izomdystrophiában a génhordozó nő fiúgyermekeinek 50%-a lehet beteg, a lányok pedig egészségesek lesznek

– Arra is tekintettel kell lenni, hogy egyes betegségek csak felnőttkorban manifesztálódnak (Huntington-betegség, facio-scapulo-humeralis izomdystrophia, stb)

– Egyes recesszíven öröklődő betegségekben a heterozigótákban is megfigyelhetők kisebb-nagyobb klinikailag megjelenő eltérések (pl. vesekőbetegség cystin-uriában, gyér hónalj- és szeméremszőrzet testicularis feminizációban)

– Orvosi dokumentumok sokszor csak részben állnak rendelkezésre, gyakran nem használhatók: pl. somatomentalis retardatio „diagnózisra” nem lehet genetikai tanácsot alapozni

– Legtöbbször a betegség pontos diagnózisa csak részletes genetikai kivizsgálás után tisztázható

2. Mi okozta a rendellenességet?– A pontos diagnózis

ismeretében kell meghatározni, hogy az adott rendellenesség kromoszóma-rendellenességre, egyetlen gén hibájára és/vagy környezeti ártalmakra vezethető-e vissza?

3. Hogyan öröklődik a rendellenesség?– Ha a rendellenesség genetikai eredetű, meg kell

állapítani az öröklésmenetet

– Az öröklődés tisztázására családfát kell felállítani

– A családfa értékelése komoly tudást igényel

– Az öröklésmenet tisztázása nélkül a többi kérdésre nem adható pontos válasz

4. Mekkora az ismétlődési kockázat? – A genetikailag heterogén kórképek (többféle

ártalom hasonló rendellenességet okoz) esetén tapasztalati ismétlődési kockázatot állapítanak meg az irodalomban is fellelhető adatok alapján

– Ha a családban már fordult elő ilyen rendellenesség, családfa-analízis segítségével követhető nyomon a hibás gének átadása

• általános genetikai kockázat (háttér kockázat) a populáció egészére érvényes

• A specifikus kockázat az adott családra vonatkozik

• az aktuális kockázat pedig az adott családon belül, a szóban forgó terhességre

Az első és a második két kockázatot tapasztalati valószínűségben, míg az aktuális kockázatot a magzati diagnosztika találati arányában lehet kifejezni

• Bármely terhességben egy veleszületett fejlődési rendellenesség véletlenszerű kockázata kb. 1/30 (3%)

• Kisfokú, 1/20-1/10 (5-10%) a kockázat általában a multifaktoriális kóreredetű betegségekben, idős anyai életkorban

• Közepes, >1/10-1/5 (10%-20%) a kromoszómaaberrációkban

• magas, >1/5 (20% felett) a kockázat a monogénes módon (AD, AR, XR, XD) öröklődő állapotok esetén

• Ha egy rendellenességről igazolható, hogy teratogén ártalom következménye, akkor az ismétlődési kockázat gyakorlatilag nem magasabb az átlagosnál

• Az átlagosnál magasabb genetikai kockázatú esetek nagy részében prenatális diagnosztika ajánlható

• Minden eset egyedi, ennek megfelelően kell döntést hozni

5. Mekkora a teratogén (gyógykezeléssel összefüggő) kockázat?

– Bizonyos anyai betegségek terhesség alatti gyógyszeres kezelést igényelnek

– Ilyenkor fel kell mérni a teratológiai kockázatot is

– Pl. epilepsziás anyáknál az epilepszia ismétlődési kockázatának meghatározása mellett meg kell határozni a kezelésre használt gyógyszer rizikóját is

6. Mekkora az anyai („maternális”) kockázat?– Bizonyos terhességi betegségek nemcsak a

magzat egészségét és életét veszélyezteti, de rontja az anya alapbetegségének állapotát, csökkentheti az anya életkilátásait is

– Pl. a másodlagos toxémia rontja az anya idült vesebetegségét vagy magas vérnyomását

7. A gyermek gyógyításának segítése– A genetikai tanácsot adó orvosnak aktív szerepet

kell vállalnia a gyermek kezelésének, gyógyításának megszervezésében is

– Ismernie kell a legfontosabb (akár nemzetközi) központokat, amelyek a ritka rendellenességek gyógyítására specializálódtak

– Közre kell működnie a gyermek optimális körülmények között történő elhelyezésében

Genetikai szűrés

• Szűrés alatt a betegségek felkutatásának azt az aktív módját értjük, amikor egészségesnek tartott egyének vizsgálatával az esetleg lappangó ártalmakat vagy betegség előállapotokat tárják fel

• A szűrés célja bizonyos betegségek megelőzése, illetve a minél korábbi kezelés elkezdése

• Az alkalmazott szűrőprogramnak hatásosnak, mindenki számára elérhetőnek kell lennie

• A megelőzés a lakosság aktív bevonását igényli

Vizsgálati módszerek

• A már Galton által felvetett „nature nurture” (genetika környezet) hatásának vizsgálata alapvetően fontos egyes pszichiátriai betegségek esetében

• Fontosabb eljárások:– Családvizsgálatok

– Ikervizsgálatok

– Adoptációs vizsgálatok

– Asszociációs vizsgálatok

Családvizsgálatok

• Alapelv: ha örökletes tényezők szerepet játszanak egy betegség kialakulásában, akkor ez a vizsgált személy (proband) családjában halmozottan fordul elő

• A vérrokonság (konszangvinizáció) nagymértékben növeli az utódok megbetegedésének rizikóját

• Azonban egy családon belül nem csak a génállomány egy része közös, hanem a környezet is, amit a családtagok megosztanak egymással

• Így a családvizsgálatok nem teszik lehetővé a genetikai- és a környezeti hatások különválasztását

• Mindezek ellenére, értékes adatok nyerhetők az örökletesség szerepére nézve

Ikervizsgálatok• Mivel az egypetéjű ikrek

genetikai állománya azonos, minden különbség, ami az ikerpár egyik tagjában jelentkezik, pre- vagy posztnatális környezeti hatásokra vezethető vissza

• Ezért esetükben szignifikánsan magasabb a konkordancia bizonyos betegségekre vonatkozóan, mint kétpetéjű ikreknél, akiknél génállományának csupán fele azonos

• Módszertanilag az ikervizsgálat is megkérdőjelezhető, mert az egypetéjű ikrek környezete sokkal több közös vonást tartalmaz, mint kétpetéjűek esetében

• Ez pedig különösen a pszichiátriai betegségek esetében igencsak megnövelheti a konkordanciát

Adoptációs vizsgálatok

• Az adoptációs vizsgálatokat kevésbé elterjedten alkalmazzák, mint az ikervizsgálatokat

• Mindemellett kulcsfontosságúak egyes kórképek, például a szkizofrénia tanulmányozásában

• A genetikai és környezeti hatások elkülönítése akkor a legegyértelműbb, ha a gyermekek már közvetlenül születésük után szeparálódnak biológiai szüleiktől

Asszociációs vizsgálatok

• A vizsgálatok arra irányulnak, hogy egy adott betegség milyen gyakorisággal fordul elő együtt egy ismert genetikai markerrel, pl. ABO, Rh, HLA rendszer, stb., egészséges egyénekkel összehasonlítva

• együttes előfordulás azzal magyarázható, hogy a betegség kialakulásáért felelős gén a markerként szereplő tulajdonság génjének szoros szomszédságában helyezkedik el

• Ezért sejtosztódás során nem választódnak szét, hanem kapcsoltan örökítődnek át az utódokra

PRENATÁLIS DIAGNOSZTIKAMagzati sejtdiagnosztika az anya véréből

• Az anya keringésében kimutatható magzati sejtek közül a limfociták, a trofoblaszt-sejtek és az eritrociták alkalmasak a prenatális diagnosztikai vizsgálatok elvégzésére

• A PCR-technika a DNS-szintű diagnosztika nélkülözhetetlen eszközévé vált

• A PCR (Polymerase Chain Reaction) technika elterjedése, lehetővé teszi, hogy akár egyetlen sejt DNS-állományából is értékelhető mennyiségű génállományt állítsanak elő

• A megfelelő mennyiségben előállított genom Southern blotting (in situ hibridizáció), illetve FISH (fluorescens in situ hibridizáció) módszerrel tanulmányozható

• FISH eljárással diagnosztizálhatók a magzati autoszómális triszómiák, különböző anyagcsere-betegségek (pl. thalassemia)

AFP (Alfa-fetoprotein) vizsgálat

• Az alfa-fetoprotein (AFP) egy oncofetális antigén• Fejlődéstani szempontból az egyik legősibb

szérumfehérje• Embrionális és magzati szövetekben nyilvánul

meg, a felnőtt szövetekből túlnyomórészt eltűnik, és újra megjelenik a gyermekkori vagy felnőttkori tumorok eseteiben

• Leghamarabb a fogamzást követő 29. napon képződik

• a fő forrás az első trimeszterben a magzat mája

• Az AFP a velőcsőzáródási rendellenesség egyik legjelentősebb markere a prenatális diagnosztikában

• Az AFP-nek szerepe lehet a magzat immunválaszának kialakításában

• az AFP védi az embrió agyát az anya ösztrogénjeitől

• A magzatvízben az AFP elsődleges forrása a magzat vizelete

• Az AFP-koncentráció vizsgálatához az amniocentézis optimális ideje a terhesség 14-18. hete

• A magzatvíz AFP-koncentrációja emelkedett velőcsőzáródási rendellenességek estén

• Az AFP koncentrációja a magzat velőcsőzáródási rendellenességein kívül, többek között az alábbi esetekben lehet magasabb:

– Magzati vérrel történt kontamináció

– Intrauterin magzati elhalás

– Fenyegető vetélés

– Bőrlécdeffektusok

– Gyomor-bél-traktus obsztrukciók

– Monoamniális többesterhesség

– Kongenitális nefrózis

– Egészséges magzat mellett fetus papyraceus (többesterhességben izoláltan elhalt magzat)

• A fenti lehetőségek differenciáldiagnosztikájában a magzatvíz egyéb biokémiai paramétereinek vizsgálata, az ultrahang-diagnosztika nyújt segítséget

• Ha nem sikerül megfejteni a magas AFP-érték okát, akkor a terhesség továbbviselését kell tanácsolni

• FONTOS: kizárólag a magas AFP-érték miatt nem szabad a terhesség befejezését tanácsolni!

• Amennyiben ultrahangvizsgálattal egyértelműen megállapítható a magzati rendellenesség formája és súlyossági foka, úgy AFP-vizsgálat nem indokolt

• A feltűnően alacsony magzatvíz AFP-értékek legtöbbször technikai hibából fakadnak

Ultrahangos vizsgálat

- A hanghullámok a méhre irányulnak, amelyben

körüljárják a fötusz testét, s mozgó elektronikus képet hoznak létre- egyszerű és fájdalommentes eljárás

- A vizsgálóeszköz újabban továbbfejlesztett változata már háromdimenziós képeket is képes alkotni

• Általában 4 ultrahang vizsgálat javasolt a terhesség alatt:

– I. Szűrés: a terhesség első harmadában (8-12 héten) lehetőleg transzvaginális úton

– II. Szűrés: a terhesség 18. hetében transabdominális úton

– III. Szűrés: a terhesség 28-32. hetében

– IV. Szűrés: a terhesség 38. hetében

• Csontvázrendszer: – A koponya és a legtöbb csöves csont látható az

első trimeszter végétől – A gerinc nagyon fontos topográfiai képlet, a

magzat majdnem minden helyzetében látótérbe hozható

– A csontvázrendszer fejlődési rendellenességeinek többsége ultrahanggal diagnosztizálható

• Központi idegrendszer:

– A terhesség 10-11. hetében a talamusz és a corpus striatum által alkotott szolid képletek láthatók

– Az oldalkamrák és az agyköpeny a 18-20. héten különulnek el határozottabban

– A terhesség második felében az intrakraniális struktúrák egyre részletesebb analízise válik lehetővé

• Kardiovaszkuláris rendszer:

– A szív lüktetése már a 36-38. naptól észlelhető, és az első trimeszter végén már kivehető a négyüregű képlet

– De a szív anatómiai képleteinek vizsgálata csak a középső trimesztertől lehetséges

– Megfigyelhető a két pitvar, a két kamra, a pitvari szeptum, a foramen ovale, a kamrai sövény, az atrioventrikuláris szájadékok, az arteria pulmonalis és az aorta billentyűi

– Követhető az aorta lefutása

• Emésztőtraktus:

– Az agyat kivéve a nagy parenchimás szervek nehezen vizsgálhatók, mert gyakran összeolvadnak környezetükkel

– Nehéz megkülönböztetni például a tüdőt a májtól, vagy a májat a belektől

– A terhesség előrehaladtával javul a helyzet, mert változik a parenchimás szövetek akusztikus sűrűsége, így diagnosztikájuk egyre könnyebbé válik

• Urogenitális rendszer:

– Legkorábban a vesék figyelhetők meg, ennek egyik oka jellegzetes alakjuk, valamint a medulláris piramisok és a vesekéreg rajzolata

– A mellékvesék a 30. hét után különíthetők el a veséktől jellegzetes helyük, alakjuk és nagyságuk alapján

– A magzati húgyhólyag kerekded képlete is könnyen megtalálható

– A tartósan üres hólyag kóros állapotra gyanús– A terhesség 20. hetétől felismerhetők a herék és

a penis

• Az ultrahangos vizsgálat révén megállapítható továbbá:– a fötusz nagysága – az esetleges ikerterhesség – a placenta helyzete – a magzatvíz mennyisége– a méhen kívüli terhesség– valószínűsítheti bizonyos szülési hibák

előfordulását– lehetővé teszi a magzat nemének megállapítását

is, általában a terhesség 15. hete után

• Az ultrahangos vizsgálat önmagában nem képes minden abnormalitást azonosítani

• Ha felmerül az ilyen hibák reális veszélye, akkor további tesztek és genetikai konzultáció válik szükségessé

 Amniocentesis (Magzatvízvétel)

• Magzatvízvétel a terhesség 16-18. hetében végezhető

• Az anya hasfalán át (transzabdominálisan), vékony tűvel vesznek magzatvizet

• Az ultrahangdiagnosztika jóvoltából már korábban, a 12-15. héten is biztonságosan végezhető magzatvízvétel – korai amniocentesis

• A magzatvízvételnek üres húgyhólyag mellett, ultrahangvizsgálattal egyidejűleg kell történnie

• A magzat szívműködést az amniocentesis után is indokolt ellenőrizni mind az anya, mind az orvos megnyugtatására

• A beavatkozást követően, 1-2 órás megfigyelés után a terhes távozhat az intézetből

• A magzatvíz halványsárga színű, majdnem víztiszta, áttetsző, szagtalan folyadék

• Az amniocentesisek 2-20 %-ában (a szülész gyakorlatától függően) a magzatvízminta véres

• Ha a magzatvízmintához nem sérülésből jut vér, hanem a magzatvíz eleve véres, akkor fennáll valamilyen kóros állapot veszélye

• A magzatvíz sötétbarna színű lehet a magzat elhalásakor

• Az amniocentesisek legkomolyabb szövődménye a burokrepedést követő magzat elhalás, és a következményes spontán vetélés

• Az amnionmembránon ejtett tűszúrás továbbhasadhat és a burok rétegei közé magzatvíz juthat

• Ez a magzatvízvételek 2-3 %-ában fordul elő • Ezek egy része ágynyugalomra elmúlik, az

esetek 1 %-ában azonba spontán vetélés következik be

• Utólag embriopatológiai vizsgálattal tisztázható, hogy a vetélés mindenképpen bekövetkezett volna, vagy az amniocentesis váltotta ki

• A spontán vetélés mellett egy másik veszélyt jelent a fetomaternális transzfúzió mértékének növekedése

• Ennek elsősorban az Rh-inkompatibilis terhességekben van jelentősége

• Amniocentesist követően a terhesség végéig a terhest célszerű még 1-2 alkalommal ellenőrző vizsgálatra hívni

• Indokolt az esetek nyomon követéses (follow-up) vizsgálata és a gyermekek újszülöttkori, majd gyermekkori ellenőrzése

• a szakszerű genetikai amniocentesis nem okoz káros következményt a gyermek fejlődésében, ezért a prenatális diagnosztika megbízható módszerének tekinthető

Chorionboholy-mintavétel (CVS-Chorionic Villus Sampling)

• Rendszerint az utolsó menstruáció első napjától számított 10-12. terhességi héten végzik

• A chorionboholy-mintából jól vizsgálható az embrió DNS-e, kromoszómakészlete

• megállapítható a neme, egyes enzimek aktivitása

Méhnyakcsatornán keresztüli, ultrahang-monitorizálás melletti mintavétel

• A chorionboholy-mintavételt (chorionic villus sampling, CVS) az ezerkilencszáznyolcvanas évektől használják rutinszerűen, ma már a prenatális diagnosztika biztonságosan elvégezhető módszre

• Chorionboholy-mintavétel trnscervicalis biopsziával, és transabdominálisan történhet

• Az nayagvétel módjáról a szakember dönt az adott esetre jellemző körülményeket figyelembe véve

• A chorionbolholy a magzat genetikai információját hordozza

• Nagy előnye a maggzatvíz vizsgálathoz képest, hogy belőle a vizsgálatok rövidebb idő alatt végezhetők el

• az első trimeszterben elvégezhető, optimálisan a 9-11. héten (míg az amniocentézis csak a 16. héten)

• Így kóros esetekben a terhesség már a 12. hét előtt egyszerű módon (dilatatio + aspiratio) megszakítható

• a beavatkozást követően jelentkező spontán vetélés kockázata az amniocentézis eseten nem éri el az 1 %-ot, addig a CVS esetén 1-3 %-ra tehető

• Egyes adatok szerint CVS következtében kialakulhatnak végtag-rendellenességek – ebben a kérdésben azonban nem egységes az irodalom

• Ha a két anyagminta egyformán alkalmas egy adott betegség diagnosztizálására, akkor a házaspárnak kell választania a két diagnosztikus módszer közül, az amniocentézis és CVS előnyeinek és hátrányainak ismeretében

• Amennyiben egyértelmű valamelyik módszer előnye az adott esteben, akkor a szakember véleménye a meghatározó

• A tapasztalat azt mutatja, hogy DNS-vizsgálatokat inkább chorinboholyból, bizonyos enzimek meghatározását inkább magzatvízból indokolt végezni

• Kariotipizálásra mindkét anyag egyformán használható

Magzatvízvétel és chorionboholy-vétel összehasonlítása

Magzati köldökzsinorvér-vétel

• köldökzsinór vér mintavételt akkor alkalmazzák, amikor gyors kromoszómavizsgálat szükséges, többnyire a terhesség végén, ultrahanggal felismert magzati fejlődési rendellenesség miatt

• Az orvos először érzésteleníti a has bőrét• Ultrahanggal vezérelve a hasfalon át bevezeti a

tűt a köldökzsinórba• Magzati vérmintát nyer, majd kihúzza a tűt• Az eljárás invazív és veszélyes mind az anyára

mind a magzatra• Az eredmények általában 48 óra alatt megvannak

Komplex szűrővizsgálat: kombinált-teszt

• A kombinált-teszt a terhesség 11. és 14. hét között bármikor elvégezhető

• egy vérvétel történik a terhességgel összefüggő plazmafehérjék szintjének vizsgálatára

• Ezt genetikai-ultrahangos vizsgálat követi• a terhesség pontos korát a magzat fejtető-far

távolsága alapján határozzák meg

• A Kombinált-teszt eredményének kidolgozása csak úgy lehetséges, ha a várandós mindkét vizsgálatnak aláveti magát (vérvételnek és genetikai-ultrahangvizsgálatnak)

• Eredmény (lelet) 3-napon belül elkészül

Komplex szűrővizsgálat: Négyes (Quartett) teszt

• A Négyes-teszt felismeri:

– a Down-kórt (21-es triszómia)

– idegcső-záródási rendellenességeket

– az Edwards-kórt (18-as triszómia)

•

A vér-teszt az anyai vérből négy marker (jelző) vizsgálatát foglalja magába

A terhesség II. trimeszterében (16. és 20 hét között) végezhető el

A vizsgálat pontos eredményének kidolgozásához szükséges a genetikai-ultrahang elvégzése is

• Eredmény (lelet) 3-napon belül elkészül

• Mi a teendő pozitív eredmény esetén ?– Ha mindkét eredmény pozitív,

akkor válik szükségessé a magzati kromoszómavizsgálat elvégzése magzatvíz-mintavétel (genetikai amniocentesis, GAS) vagy magzatburokboholy-mintavétel (chorionbiopsia, CVS) révén nyert magzati sejtekből.