genetische achtergronden van (l)vb k. vermeulen

Genetische

achtergronden van

(L)VB:Nieuwe ontwikkelingen

Karlijn Vermeulen

Karakter/RadboudUMC/Donders

Instituut Nijmegen

NVvP Voorjaarscongres 2015

(potentiële) belangenverstrengeling Geen

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

Geen

Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk …

AGIKO subsidie (2013) vanuit Donders Centre for Neurocognition.

n.v.t.

Disclosure belangen spreker

4/1/2015www.karakter.com 3

Inhoud

• Genetisch onderzoek: waarom?

• Genetica en psychiatrie

• Ontwikkelingen in de genetica

• Genetische varianten en (L)VB

• Verschillende perspectieven

• Hoeveel % identificatie van genetische

aandoeningen wordt bereikt in Nederland?

• Verwijzen en dan?


Waarom: genetisch onderzoek

Vergroot inzicht in:

- Geassocieerde gedragsproblemen/ behavioral phenotype/ psychiatrische

comorbiditeit

- (somatische) comorbiditeit

- Prognose en levensverwachting

- Herhalingsrisico

Het kan onnodige diagnostiek (en behandeling) schelen.

Willemsen et al (2014), Clin Gen

Genetica en Psychiatrie

• Heterogene ziektecategorieën

• Overlap in kandidaatgenen

• Veelal multifactorieel

Genetisch onderzoek levert geen

eenduidige conclusie.

Talkowski et al ( 2012) Cell


Schaefer et al (2013) Genet Med. 2013

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2020% c

ausale

genetisch

e a

fwijk

ingen etiologie van autisme genetica

Ontwikkelingen in de genetica



Genetica en (L)VB

• LVB: oorzaak is veelal multifactorieel

samenspel tussen omgevingsinvloeden en genetische

oorzaken

• VB: vaak een éénduidige genetische oorzaak

• Perspectieven om naar genetische afwijkingen bij (L)VB te kijken

• Structureel: Chromosomale afwijkingen

• Overerving: Monogene oorzaken

• Epigenetisch: Imprinting/ andere epigenetische oorzaken

Genetische oorzaken van VB (1)1e perspectief: structurele afwijkingen

Chromosomale afwijkingen:

• Microscopisch zichtbare afwijkingen 12,5-14,5%: Down

Syndroom (8%)

• Microdeleties/duplicaties (FISH/MLPA) + 6-10%:

Angelman en Prader-Willi Syndroom

• (sub) microscopische CNV’s +15-20%:

Kleefstra Syndroom (EHMT1) , KoolendeVries

Syndroom (KANSL1)


Genetische oorzaken van VB (1)Copy Number Variations (CNVs)


Genetische oorzaken van VB (2)2e perspectief: Overerving

Monogene oorzaken: Mendeliaanse overerving

- Dominant:

- De novo CNVs en puntmutaties (whole exome sequencing)

- Recessief:

- Consanguine ouders

- Autosomaal recessieve metabole aandoeningen

- X-linked

- X-gebonden CNVs verklaren groot deel van VB bij mannen: - 5-12% van VB

- Fragiele X Syndroom (0,5-3% van alle VB)


Identificatie van genetische

aandoeningen bij VB in Nederland(poli klinische genetica)

Willemsen et al (2014) Clinical Genetics


Wanneer verwijzen voor genetisch onderzoek ?

“niet pluis gevoel” gedachte “dit is uniek”

• Onverklaarde, geïsoleerde verstandelijke beperking

• Aangeboren afwijkingen

• Micro vs macro: schedelomtrek, lengte, gewicht

• Bijkomende neurologische problemen

• Familiaire verstandelijke beperking + psychiatrie

• M.n. bij ASS, ADHD, schizofrenie en bipolaire stoornis.

• Verstandelijke beperking bij patiënt met consanguine ouders

• Tevens metabool onderzoek.


• Patiënten met (L)VB getest < 2007/ 2008 zonder duidelijk genetisch substraat: hertesten!

Genetische aandoeningen bij (L)VB in NL(poli KJP-(L)VB)

Preliminary results


Total number of patientsN=90

Referred to clinical geneticist

N=25/90 (27,8%)

No genetic disorder 5%

N=1/90 (1,1%)

Disagree (3)/ no show (2)20%

5/90 (5,5%) WES40%

N=8/90 (8,8%)

Genetic disorder55%

N=11/90 (12,2%)

Known geneticdisorder

N=11/90 (12,2%) Totaal24,4%

(mgl tot 33,3%)N=20

Take Home Message

• (L)VB vaker (eenduidige) genetische oorzaken

goed voorbeeld voor psychiatrie en genetica.

• Verwijs!!



Vragen?

[email protected]

[email protected]

Referenties:

• Talkowski et al (2012) Cell

• Schaefer et al. (2013) Genet. Med

• Willemsen et al (2014) Clin Gen

mailto:[email protected]

mailto:[email protected]

Hartelijk

Dank voor uw

aandacht


genetische achtergronden van (l)vb k. vermeulen

Health & Medicine