genetyka starzenia

N e u r o k o g N i t y w i s t y k a w p a t o l o g i i i z d r o w i u , 2 0 1 1 2 0 1 3p o m o r s k i u N i w e r s y t e t m e d y c z N y w s z c z e c i N i e

5666

WiesaW Piesiak

Genetyka starzenia si mzGu*

Wiesaw Piesiak lekarz medycyny * Praca pod kierunkiem prof. dr. hab. n. med. Ireneusza Kojdera

starzenie si mzgu czowieka

Starzenie si mzgu to zmiany morfologiczne, anatomiczne i funkcjonalne. adne badania dotychczas przeprowadzone na ludziach nie potwierdziy w 100%, e wielko mzgu pozostaje w zwizku poziomem inteligencji. Utrata masy mzgu postpujca z wiekiem nie musi oznacza spadku zdolnoci poznawczych. Najwaniejsze s zmiany obserwowane w jdrach podstawy mzgu (odpowiedzialne za integracje ruchw z wiekiem zmieniaj si z powodu nagromadzenia elaza, ale jednak dugo te zmiany nie powoduj nastpstw funkcjonalnych). Starzenie mzgu moe by (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed): a) optymalne bez adnych objaww pogorszenia funkcji poznawczych; b) starzenie si fizjologiczne niewielkie pogorszenie funkcji poznawczych; c) MCI = ZP (mild cognitive impairment = agodne zaburzenia procesu poznawczego), subiektywne i obiektywne zaburzenia poznawcze z prawidowym codziennym funkcjonowaniem; d) otpienie wyrane zaburzenia poznawcze wpywajce na codzienne funkcjonowanie. Nastpstwem starzenia si mzgu jest pogorszenie: pamici operacyjnej, szybkoci przetwarzania informacji, funkcji obronnych jak hamowania co powoduje rozwleko i dygresyjno w przeciwiestwie do mzgu modego, ktry jest sprawny a pobudzenia i hamowania w korze mzgowej mog wywoa indukcj, tj. zjawisko, w ktrym stan pobudzenia lub hamowania powoduje przeciwstawny proces w ssiednich orodkach. Hamowanie ma due znaczenie ochronne dla samego ukadu nerwowego, chronic go przed wyczerpaniem. Geny majce wpyw na starzenie mzgu oraz na pami zostay wanie zidentyfikowane po raz pierwszy w historii bada przez midzynarodow grup badawcz, ktra pracowaa nad chorob Alzheimera w 90% przypadkw (SAD) wystpuje sporadycznie a w 10% (FAD) rodzinnie. Ale kada z nich moe mie jedn z dwu odmian: posta wczesna (EOAD, pocztek przed 65. rokiem ycia) oraz posta pna (LOAD, pocztek po 65. roku ycia). Patogeneza starzenia si mzgu:

a) zogi amyloidu, lipofuscyny, alfa synukleiny zwyrodnienie fibrylarne neuronw (biako tau); b) niedobr acetylocholiny; c) czynniki genetyczne to Apolipoprotein E (allel APOE4); d) zaburzenia gospodarki jonami wapnia; e) stres oksydacyjny, genetyka, pe; f) styl ycia, poziom wyksztacenia, aktywno intelektualna, poywienie i dieta; g) choroby zapalne OUN. Rozpozna t chorob mona w badaniu histopatologicznym wycznie po mierci ze wzgldu na szacunek dla mzgu. Rozpoznanie klinicznie przy pomocy badania obrazowego, np. TK badanie moe by uznane jako prawdopodobne (zanik tkanki mzgowej), TK 3D, PET, NMR (wykrywanie zmiany na etapie przedklinicznym) oraz na podstawie wywiadu klinicznego po stwierdzeniu: osabienia pamici, trudnoci w zapamitywaniu i odtwarzaniu nowych informacji, wystpuj problemy jzykowe, zmienny nastrj, nastpuje zmiana osobowoci oraz pojawiaj si trudnoci w wykonywaniu codziennych czynnoci. Niektrzy mwi o tzw. zespole 4A (amnezja, afazja, agnozja, apraksja), w ktrym nie ma leczenia przyczynowego tej choroby. Ponadto pojawiaj si zaburzenia charakterologiczne i osobowociowe. Starzenie patologiczne to powikanie wieloczynnikowego fizjologicznego starzenia w wyniku dynamicznych, cigych, zmian przebiegajcych w czasie obejmujcym nie tylko przemiany fizjologiczne organizmu, ale rwnie zmiany psychiczne, rodowiskowe i spoeczne oraz zachodzce na siebie procesy (wg DSM 5) od narodzin a do mierci. Te powikane starzenie lub przyspieszone przez przewleke choroby, to: a) najczciej wymieniane cechy starzenia: powszechno, progresywno, dugotrwao; b) trjwymiarowo: starzenie si gatunku, osobnicze, demograficzne; c) trjpaszczyznowo: biologiczne, psychiczne, spoeczne; d) mierzalno (wymiar subiektywny: samopoczucie, obiektywny: wygld zewntrzny, wiek biologiczny teoretyczny, wiek sprawnociowy, wiek kalendarzowy; e) innowacyjno, czyli zoono etiologii, zwarto ontogenetyczna (starzenie jako integralne skadowe procesu ontogenezy zmiany fizjologiczne); f) prewencyjno: zmiana trybu ycia, ro

GENETyKA STARZENIA SI MZGU 57

dowiska, procesy leczenia. Formuowane przez lata teorie mona podzieli na dwie grupy: teorie ewolucyjne, ktre staraj si wyjani genez procesu starzenia, oraz teorie molekularne. Z wiekiem postpuje proces degeneracji neuronw, ktry w przebiegu fizjologicznego starzenia si mzgu nie prowadzi do znaczcej utraty neuronw i istotnych zaburze pamici. Due neurony piramidowe degeneruj i zasilaj pul maych neuronw. Ich cakowita ilo pozostaje niezmieniona. W mechanizmach uczenia si i pamici bior udzia receptory (przekaniki informacji) cholinergiczne i glutaminianergiczne. Badania wykazay zmiany w syntezie tych przekanikw w czasie starzenia, si mzgu. To oznacza, e z wiekiem upoledzenie pamici (w przeciwiestwie do choroby Alzheimera) spowodowane jest zaburzeniami procesw przekanictwa informacji w zakoczeniach nerwowych, a nie obumieraniem neuronw. Dlatego mwi si o plastycznoci mzgu. Okoo 100 miliardw neuronw tworzy wysoko wyspecjalizowane sieci, ktre informacje nie tylko przekazuj, lecz take integruj, przetwarzaj i magazynuj. Zjawiska te umoliwiaj regulacj wszystkich podstawowych funkcji mzgu: warunkuj uczenie, pami, emocje, osobowo. Funkcje neuronw wspomagaj komrki glejowe i prawidowy stan krenia mzgowego. W czasie caego naszego ycia w mzgu dochodzi do reorganizacji licznych szlakw neuronalnych w zalenoci od rodzaju i intensywnoci napywajcych bodcw. Zdobywamy nowe dowiadczenia, zdolnoci, uczymy si i staramy si zapamita nowe informacje, a procesy te wywouj w mzgu zmiany funkcjonalne. Zdolno mzgu do zmian w procesie uczenia si to neuroplastyczno. Moliwoci plastyczne mzgu s dzi dokadnie badane. Wiemy, e plastyczno jest zalena od wieku. Podczas rozwoju dochodzi do znacznego zwikszenia iloci pocze synaptycznych. W korze mzgu noworodka informacje s przekazywane i odbierane przez okoo 2500 synaps przypadajcych na jeden neuron, a ju u 23 latkw stwierdza si okoo 15 000 synaps. Ich liczba podwaja si u osobnikw dorosych. Starzenie prowadzi do zmian zakocze nerwowych. W procesie starzenia si mzgu zmniejsza si ilo pocze synaptycznych. Ulegaj one znacznej degeneracji. Procesy plastycznoci umoliwiaj adaptacj mzgu do rodowiska w czasie caego ycia. Sprzyjaj rozwojowi albo obumieraniu pocze. Zmienione synapsy s eliminowane, natomiast aktywne poczenia s utrzymywane i wzmacniane. To one warunkuj prawidow funkcj neuronw. Pami dugotrwaa i nowo zdobyte informacje s pocztkowo magazynowane w formie pamici krtkotrwaej, ktra zaley od zjawisk elektrycznych i chemicznych. To przede wszystkim ta pami jest upoledzona w procesie starzenia. Po pewnym czasie informacje s magazynowane w formie pamici dugotrwaej, ktra jest wynikiem zmian anatomicznych i biochemicznych. Istotn rol w procesach uczenia si i pamici dugotrwaej odgrywaj dwa znane zwrotne przekaniki informacji: tlenek azotu (NO) i kwas arachidonowy (KA). S one odpowiedzialne za przekazywanie informacji z czci postsynap

tycznej zakocze nerwowych do czci presynaptycznej. Starzenie wpywa na poziom neuroprzekanikw i przekanikw informacji I i II rzdu, takich jak KA i NO. Procesy te mona modyfikowa, stosujc np. specyficzne inhibitory enzymw biorcych udzia w przemianach KA czy NO i zalenego od niego cyklicznego nukleotydu cGMP. Podanie takich specyficznych inhibitorw zwierztom znacznie poprawia pami zarwno osobnikw dorosych, jak i starych. Te zjawiska przekazywania informacji z jednej czci komrki do innej s od lat obiektem zainteresowa wielu badaczy. Proces starzenia w rnym stopniu wpywa na poszczeglne szlaki przekazywania informacji. W wybirczy sposb modyfikuje receptory, poziom neuroprzekanikw i ukady efektorowe postreceptorowe. Nieubagany proces starzenia powoduje rne rodzaje zmian wpywajcych na neuroprzekanictwo, ktre s szczegowo badane przez wiele zespow. Jeden z nich dotyczy poziomu receptorw na bonach komrkowych. Pod wpywem starzenia w hipokampie, korze mzgowej i mdku zmniejsza si gsto i wraliwo wielu receptorw, w tym ukadw cholinergicznego i glutaminianergicznego. Obnia si poziom receptorw jonotropowych NMDA i AMPA, a take receptorw muskarynowych i nikotynowych. Acetylocholina, wany neuroprzekanik, wie si o wiele sabiej do receptorw. Zaburza si rwnie funkcja receptorw GABA. Inny rodzaj zmian dotyczy procesw biochemicznych. Poprzez zmiany funkcji niektrych czynnikw transkrypcyjnych dochodzi do zaburze ekspresji genw w jdrze komrkowym i fenotypie komrek. Syntezowane s nowe biaka, nowe receptory i neuroprzekaniki. Warto pamita, e w przypadku prawidowo przebiegajcego fizjologicznego procesu starzenia wspomniane tutaj liczne zmiany w ukadach neuroprzekanikowych jedynie w niewielkim stopniu wpywaj na zaburzenia pamici. Niemniej tylko nielicznym udaje si doy pnej staroci w zdrowiu, bez adnych zaburze funkcji mzgu, przy zachowaniu penej sprawnoci intelektualnej. Celem leczenia jest poprawa funkcji poznawczych jak rwnie leczenia zaburze zachowania oraz oddziaywania niefarmakologicznego. Badania tej midzynarodowej grupy badawczej, zostao opublikowane w przegldzie naukowym Nature Genetics oraz w wielu innych. Wane jest odpowiednie rnicowanie otpienia od zaburze wiadomoci co pokazano w tabeli 1.

T a b e l a 1. rnicowanie zaburze wiadomoci i otpienia

Rnicowanie Otpienie Zaburzenia wiadomociPocztek powolny nagyCzas trwania lata dni, tygodniePrzebieg stabilny falujcy, zmiennyRokowanie nieodwracalne odwracalneZaburzenia orientacji

pno wczenie

Uwaga bez zmian znaczne zaburzeniaPami duga > krtka zaburzenie dugiej i krtkiejMylenie zuboae zdezorganizowane, omamy,

iluzje

58 WIESAW PIESIAK

Funkcje poznawcze w normalnym starzeniu oraz w MCI = ZP (mild cognitive impairment = agodne zaburzenia procesu poznawczego) i AD mona przedstawi tak, jak na rycinie 1.

W leczeniu zaburze wiadomoci naley pomyle o: eliminacji przyczyn, odstawieniu niepotrzebnych lekw, nawodnieniu chorego, stosowaniu leczenia objawowego, zapewnieniu choremu bezpiecznego i przewidywalnego rodowiska i indywidualizacj leczenia. Hipokamp kurczy si wraz z wiekiem, ale jeeli zjawisko jest przypieszone, moe to zwiksza ryzyko choroby Alzheimera, lub innego rodzaju demencje. Przy starzeniu si hipokampa obserwuje si utrat komrek, ale nie oznacza to automatycznie znaczcej utraty pamici. Wraz ze zmniejszaniem si masy mzgu, komory mzgu powikszaj si. Badania PET i NMR wykrywaj zmiany na etapie przedklinicznym. Im kora rdwchowa i hipokamp oceniane w tych badaniach s mniejsze, tym gorsze staj si wyniki testw pamiciowych. Francuski neuroepidemiolog z instytutu INSERM ([email protected]) w Bordeaux, profesor Christopher Tzourio ([email protected]), pokazuje, e niektre z tych mutacji dotycz czterech genw, ktre s w stanie przypieszy skurcz tego niezwykle wanego regionu mzgowego. Te geny, to: a) gen zwizany ze mierci komrek, czyli gen HKR (Activator of apoptosis harakiri); b) gen odpowiedzialny za rozwj embrionu, czyli WIF 1 (WNT inhibitory factor 1); c) gen zwizany z cukrzyc, czyli gen DPP (Decapentaplegic); d) gen odpowiedzialny za migracj neuronaln, czyli ASTN2 (astrotactin 2, chromosom 9q33.1 r.s.g.m). Badacze w ten sposb namierzyli 18 mutacji, ktre znajduj si na chromosomie 12 i s zwizane w sposb znaczcy z redukcj wielkoci hipokampu. Jeeli wic odziedziczymy, na przykad, dwie kopie, wyjania dr Christophe Tzourio, zjawisko przedwczesnego starzenia, wraz z redukcj hipokampu ma wynosi co najmniej 4 lata. Zrozumienie w jaki sposb geny te dotykaj rozwoju i starzenia hipokampu (a co za tym idzie, take mzgu), by moe pozwoli znale sposoby na spowolnienie, a moe take na zwalczanie zanikw pamici zwizanych ze starzeniem. Czynniki genetyczne wpywajce na starzenie to geny (w okoo 25% do 85. roku ycia): 1) geny, ktrych homologi

Ryc. 1. Postpujce zaburzenie funkcji poznawczych w procesie normalnego starzenia oraz w MCI = ZP i AD (choroba Alzheimera)

(podobne geny), reguluj dugo ycia u innych gatunkw; 2) geny odpowiedzialne: za procesy yciowe i naprawcze w komrce; 3) geny zwizane z podatnoci na choroby wieku podeszego, jak choroba Alzheimera (czynnik genetyczny allel APOE4 Apolipoproteina E), Parkinsona itd.; 4) inne geny: IR (Immune response genes), IGF1R (insulin like growth factor 1 receptor), KLOTHO (transmembrane protein KL gene), FAXO (FOXO3A expression gene of transcription factors), SOD (Superoxide Dismutase), XPD (ERCC2 Excision repair cross complementing rodent repair deficiency, complementation group 2), WRN (Werner syndrome, RecQ helicase like), paraoksonaza (PON 1) oraz inne geny naprawy DNA. A take, aby moe w przyszoci, znajdziemy metody pozwalajce na ograniczenie skutkw chorb neurodegeneracyjnych, takich jak przynajmniej kilkadziesit czciowych zespow progeroidalnych. aden z nich nie posiada wszystkich cech naturalnego starzenia (dlatego powiedziaem czciowe starzenie). Najwicej cech podobnych do naturalnego starzenia posiada zespl Wernera. Najbardziej medialna jest progeria HutchinsonaGilforda (choroba zwizana z mutacj w genach kodujcych helikazy, ktra rozkrca dwuniciowe DNA oraz bierze udzia w ponownym jego skrcaniu. Helikaza umoliwia: transkrypcj DNA, replikacj DNA, napraw DNA). Choroby powodujce przedwczesne starzenie najczciej s skutkiem mutacji upoledzajcych funkcje kodowanych biaek, niezbdnych dla prawidowej transkrypcji, replikacji i naprawy uszkodzonego DNA. Na obecnym etapie i poziomie stosowania nauki w praktyce wiedza na temat zoonych zespow genetycznych nie ma przeoenia na potencjalne zastosowanie w opnianiu procesu starzenia. Dotyczy to gwnie zespow wymienionych w tabeli 2, czyli najczstszych zespow przedwczesnego starzenia.

Gerontologia. Geriatria a problemy starzenia

Gerontologia (gr. Geron starzec, logos nauka) jest nauk zajmujc si procesem starzenia i wielodyscyplinarn dziedzin wiedzy. Swym zasigiem obejmuje problematyk starzenia si i staroci z zakresu wielu nauk, w tym medycyny, biologii, genetyki, psychologii, socjologii, demografii. To rwnie nauka dotyczca ustrojw ywych, a w szczeglnoci czowieka oraz badania wszelkich aspektw procesu biologicznego, psychologicznego i spoecznego starzenia si. W krgu swoich zainteresowa obejmuje ludzi zbliajcych si do staroci i znajdujcych si na jej przedpolu (4050 lat). Gerontologia obfituje w najrozmaitsze hipotezy usiujce odgadn przyczyny tego procesu, podlegajcego nieustannej weryfikacji i testowaniu. Hipotezy gerontologiczne wi starzenie si organizmw ludzkich ze zmianami zachodzcymi w komrkach zdolnych do podziau (np. fibroblasty), bd w komrkach, ktre nie mog si ju dzieli (np. neurony), bd te w substancji pozakomrkowej (np. w kolagenie tkanki cznej). Gerontologii nie naley myli z geriatri. Geriatria to medy


cyna staroci. Historycznie wywodzi si z interny, jako krlowej nauk medycznych, ale aktualnie obejmuje rwnie inne zagadnienia zwizane ze schorzeniami wieku podeszego, czerpic m.in. z medycyny rodzinnej, neurologii lub psychiatrii. To dziedzina medycyny, ktra jest rwnie interdyscyplinarn nauk o chorobach wieku podeszego i zajmuje si zdrowiem starszych osb, oraz zapewnieniem im pomocy medycznej. Normalne i patologiczne zmiany zwizane z procesem starzenia s bardzo zoone. Normalne procesy geriatryczne to: a) starzenie biologiczne, postpujce oraz samoistne; b) obniona zdolno do utrzymania homeostazy; c) obniona odpowied na bodce fizyczne i emocjonalne; d) obnione rezerwy organizmu; e) zmiany zachodzce i dotyczce wszystkich ukadw oraz mzgu najwaniejszego narzdu z wieloma skadowymi wystpujcymi w zespole, jak i oddzielnie jako organy samodzielne. Cechy charakteryzujce starzenie si w rozszerzonym ujciu geriatrycznym to: a) utrata si oraz wytrzymaoci fizycznej; b) pogorszenie widzenia soczewki staj si grubsze i cisze, a oczy wymagaj coraz lepszego oprotezowania. Jest to przyczyn upoledzenia widzenia przedmiotw bliskich. Pierwszymi zauwaalnymi zmianami mog by midzy innymi: trudnoci z czytaniem liter drukowanych, np. gazet. U wielu osb wedug mylenia geriatrycznego, pomidzy 65. a 70. rokiem ycia wystpuje dalekowzroczno, za u poowy tych osb moe rozwija si katarakta; c) gorsza pami krtkotrwaa; d) nadmierne owosienie wystpujce w przewodach nosowych oraz suchowych; e) upoledzenie w obrbie suchu, u 1/3 ludnoci powyej 65. roku ycia pocztek tego upoledzenia oraz tempo jego narastania wykazuje rnice indywidualne. Bardzo czsto przyczyn niedosuchu moe by u starszych ludzi blokowanie kanau suchowego woskowin; f) malejca zdolno do rozpoznawania zapachw, a take zwik

T a b e l a 2. Podsumowanie najczstszych zespow przedwczesnego starzenia

Zesp choroba Gen Biako Funkcja Gwne objawy kliniczne

Hutchinsona Gilford

LMMA Lamina A mutacja c1824T,ekson 11 o 150 pz,Lamina C nie jest zmieniona

struktura jdra, mechano trasdukcja

makrocefalia, rozszerzenia ylne na czaszce. ysienie, wska ptasia twarz, pomarszczona skra, brak warstwy tuszczowej w tkance podskrnej, due i wypuke oczy, brak patkw ucha, brak zbw, karowato, miadyca, zaway i udary

Werner WRN WRN DNA helikaza (8p12 p11.2)

naprawa DNA, rekombinacja

rodzice czsto spokrewnieni, ptasia twarz, zama obustronna, liczne zmiany skrne, przedwczesne siwienie i utrata owosienia, niski wzrost i brak skoku pokwitaniowego

Bloom BLM BLM DNA Helikaza. (15q26.1),

naprawa DNA,rekombinacja (nadmierna homologiczna)

niski wzrost, nadwraliwo na wiato soneczne, deformacje twarzy, teleangiektazja, zaburzenia odpornoci, cukrzyca typ 2, niepodno u mczyzn oraz upoledzanie podnoci u kobiet, do 300 razy czciej nowotwory

Rothmund Thomson

RECQL4(8q24.3) DNA helikaza Nieznana, niedobr hormonu wzrostu

wady rozwojowe, zama, hipogonadyzm, niski wzrost, nowotwory, ysienie

Cockaye CSA, CSB, XPD, XPB, XPG

CSA WD repeat protein, CSB DNA helikazy. XPB DNA helikaza, XPD DNA helikaza, XPG egzonukleaza

naprawa DNA, zwizana z transkrypcj, transkrypcja

niejednorodny obraz kliniczny, wzrost poniej 5 percentyla, opnienie rozwoju i dojrzewania ukadowego, zama, guchota czuciowo nerwowa, prchnica zbw

szenie trudnoci rozpoznawania czterech podstawowych smakw: sodkiego, sonego, kwanego i gorzkiego; g) zmniejszenie masy koca, cecha ta pojawia si pomidzy 55. i 75. rokiem ycia; podczas tego okresu moe doj do ubytkw w tkance kostnej, cznej i w masie miniowej; dochodzi do zmniejszenia si take cakowitej objtoci wody w organizmie; h) zmianie podlega take wysoko ciaa w centymetrach. Zarwno u kobiet, jak i mczyzn ma to zwizek z osabieniem grup miniowych oraz zmianami zwyrodnieniowymi krgosupa; i) ponad 10 procent kobiet powyej 50. roku ycia ma due problemy z osteoporoz, mona powiedzie, e wiksze ni mczyni (co nie jest regu. Wraz z wiekiem bardziej bol stawy, sabn minie, koci atwiej si ami; j) starzenie skry pierwszym tego objawem moe by sucho spowodowana utrat zdolnoci zatrzymywania i wizania wody w naskrku czowieka. Pojawia si utrata elastycznoci w skrze i pierwsze zmarszczki mimiczne wok ust i oczu. Naskrek ulega zmianie, staje si duo cieszy i bardziej szorstki. Na skutek rnorodnego wydzielania melaniny zdarzaj si liczne brzowe plamy w miejscach czsto odkrywanych. Pojawia si problem z kreniem, naczynia wosowate staj si kruche. Nastpuje utrata tuszczowej tkanki w podskrnej warstwie. Te zmiany sprawiaj, e skra jest bardziej pomarszczona i obwisa oraz postpuje ysienie zanik owosienia; k) menopauza i andropauza. U kobiet zanika zdolno do rozmnaania si po 40. roku ycia. W przypadku zdrowych mczyzn jest inaczej, oni zachowuj t funkcj do staroci. Starzenie kobiet charakteryzuje si wiksz gwatownoci ni w przypadku mczyzn; l) zmiany biochemiczne w organizmie oraz degeneracja fizjologiczna o charakterze postpujcym we wszystkich typach komrek, tkanek i we wszystkich narzdach; m) podatno na choroby; n) pojawiajce si rnice w ukadzie naczyniowo

60 WIESAW PIESIAK

sercowym, a dotycz one wewntrznej bony mniejszych oraz wikszych ttnic i naczy wosowatych. Staj si one grubsze, przez co dochodzi do zwenia, w konsekwencji zmniejszeniu ulega wiato ttnic i s przez to duo sztywniejsze. Wystpuj problemy z ukrwieniem, co powoduje zmiany w obszarach bardzo oddalonych od serca, szczeglnie w stopach i podudziach. Dochodzi w nich do wielu przebarwie skrnych, owrzodze oraz zanikw. Charakterystyczne dla osb starszych jest to, e nogi i rce na skutek utrudnionego krenia czciej ulegaj zibniciu. U starszych ludzi z genetycznymi predyspozycjami oraz pod wpywem zewntrznych czynnikw, takich jak palenie tytoniu czy te niewaciwa dieta, moe doj do tak zwanych zmian miadycowych. Zmiany te mog doprowadzi do mierci, na przykad z powodu zawau serca, dusznicy bolesnej czy udaru mzgu. Z upywem lat dostrzega si czstsze zmiany w yach, ktre z czasem ulegaj rozszerzaniu i zwiotczeniu, co w konsekwencji moe prowadzi do wystpienia hemoroidw i ylakw; o) zmiany zachodzce w ukadzie odpornociowym. Ukad odpornociowy staje si wolniejszy i duo mniej czujny. Mona zaobserwowa spadek zdolnoci limfocytw B do produkowania przeciwcia. Zwiksza si produkcja przeciwcia nakierowanych przeciwko biakom wasnego pochodzenia i nasila si ryzyko chorb wywoanych przez autoimmunoagresj, np. reumatoidalne zapalenie staww, choroby degeneracyjne, tocze rumieniowaty. Ryzyko nasila si wraz z wiekiem czowieka; p) zmiany zachodzce w ukadzie hormonalnym. Pojawiaj si wraz z wiekiem i mona zaobserwowa stopniowe zmniejszenie si poziomu hormonw tarczycy, DEA (Drug Enforcement Administration), wzrostu, insuliny, androgenw, testosteronu, melatoniny, aldosteronu. Ukad hormonalny sabnie i wolniej reaguje na zmiany zachodzce w rodowisku. U osb w podeszym wieku wystpuje zaburzenie snu, zmianie ulega jego czas trwania i dugo poszczeglnych faz. Coraz wicej bada wiadczy o istnieniu zalenoci pomidzy iloci i jakoci snu a chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym chorob Alzheimera. Najszerzej zakrojone badania, w ktrych udzia wzio ponad 15 tysicy kobiet, sugeruj, e mzg osb picych mniej ni pi godzin na dob, a take tych, ktre pi wicej ni dziewi godzin, pracuje gorzej ni w przypadku osb picych siedem godzin. Zbyt krtki lub zbyt dugi sen ma, wedug autorw, zwizek z o dwa lata szybszym starzeniem si mzgu. Uczestniczki obserwowane byy przez 14 lat (w momencie rozpoczcia bada byy w rednim wieku). Funkcje kognitywne ulegy pogorszeniu take u pa, ktrych dugo snu zmienia si o wicej ni dwie godziny wraz z wkroczeniem w pniejszy okres ycia mwi naukowcy z Brigham and Womens Hospital w Bostonie. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, ktrzy badali jako snu wrd ponad 1,3 tys. kobiet po 75. roku ycia, doszli z kolei do wniosku, e zaburzenia oddychania podczas snu (przede wszystkim bezdech senny) ponad dwukrotnie zwikszaj ryzyko wystpienia agodnych zaburze poznawczych i demencji w cigu

piciu lat. U mczyzn po 50. roku ycia wystpuje tzw. andropauza, charakteryzujca si uderzeniami gorca, impotencj, utrat libido, uczuciem zmczenia, zaburzeniami snu, depresj, zmniejszeniem beztuszczowej masy ciaa i masy koci, wzrostem masy tuszczu, gwnie w zakresie tuowia oraz zmniejszonym wydzielaniem hormonw: dehydroepiandrosteronu, hormonu wzrostu i IGF I, melatoniny oraz testosteronu. Czsto wystpowania andropauzy w populacji mczyzn w wikszym stopniu zaley od ich oglnego stanu zdrowia ni od wieku. Palenie papierosw, naduywanie alkoholu, nieprawidowe odywianie, niewaciwy tryb ycia, genetycznie zaprogramowany proces przedwczesnego starzenia si oraz towarzyszce choroby sprzyjaj wystpowaniu andropauzy. I tak w wieku 5565 lat 40% populacji mczyzn ma nadcinienie ttnicze, a 30% hipercholesterolemi. W wieku 7580 lat 26% mczyzn przebyo zawa serca, 10% ma jawn cukrzyc, 25% zaburzenia tolerancji glukozy, 18% chorob Alzheimera, a 44% przerost gruczou krokowego. S to dane mwice o toczcym si procesie starzenia mczyzn. Kolejne zaprezentowane wnioski przedstawiaj 8 lat bada przeprowadzonych we Francji wrd 5 tys. osb po 65. roku ycia. Badacze stwierdzili, e starzenie si mzgu zwizane jest z nadmiern sennoci w cigu dnia (uskarao si na ni 18% uczestnikw). Badacze Washington University School of Medicine w St. Louis po analizie prbek krwi i pynu mzgowo rdzeniowego trzech grup ochotnikw (osb z demencj, ich zdrowych rwienikw oraz osb modszych) ustalili, e zaburzenia cyklu snu i czuwania byy zwizane z tworzeniem si zogw amyloidowych zwiastujcych chorob Alzheimera. Naukowcy zgodnie podkrelaj, e wyniki wszystkich tych bada naley traktowa jako wstpne. Cho wskazuj na zaleno pomidzy zaburzeniami snu a starzeniem mzgu, nie jest to zwizek przyczynowo skutkowy. Osoby cierpice na bezsenno nie s wic skazane na demencj, zachodz zmiany w ukadzie pokarmowym; ciany jelit i inne warstwy staj si duo ciesze. Jelito traci swoj elastyczno, w konsekwencji prowadzi to do zmniejszenia si perystaltyki jelit, czciej dochodzi do zapar. Zachodz zmiany w skadzie flory bakteryjnej fizjologicznej przewodu pokarmowego i w innych ukadach. Zmniejsza si wydzielanie gruczow odkowych i linowych, na przykad starcza niedokwano, ktra jest spowodowana obnieniem wydzielania si kwasu solnego; s) kurczenie nerek. Zjawisko to pojawia si w granicach 30.80. roku ycia, wwczas nerki trac do 50% swojej wydolnoci; t) zmiany zachodzce w ukadzie nerwowym w przebiegu procesw starzenia, zmniejsza si masa mzgu (dotyczy zawartoci pynu), a take poszczeglnych komrek. Najsilniejszemu kurczeniu ulegaj paty czoowe, odpowiedzialne za procesy mylowe. Nastpstwem tego s kopoty z koncentracj na danej czynnoci oraz zmniejszeniem zdolnoci skupienia si na dwu lub wicej rzeczach jednoczenie. Zaobserwowa mona zmiany w hipokampie, narzdzie odpowiedzialnym za powstawanie oraz przywoywanie wspomnie. Zmniejsza si liczba


komunikacji midzy komrkami nerwowymi. Zachodzi starzenie si komrek glejowych, obniona jest sprawno receptorw, wydueniu ulega czas reakcji i zmniejsza si szybko dowolnych ruchw. U osb w podeszym wieku czciej pojawiaj si zaburzenia psychiczne na przykad depresja oraz zaburzenia wiadomoci, choroba Alzheimera lub inne otpienia. Innym zjawiskiem jest starzenie si psychiczne czowieka.

Wybrane teorie oraz cechy normalnego starzenia si

Teorie starzenia si, ktrych jest ponad 300, dziel si na dwie wielkie grupy: teorie programowanego starzenia si i mierci, zakadajce, e mier jest zaplanowana, a dugo ycia jest sterowana dziedzicznie, wyznaczana przez programowane uruchamianie procesw apoptotycznych bd przez szybko skracania telomerw oraz teorie narastajcych uszkodze przyjmujce, e przy narodzeniu dysponujemy wielkim potencjaem dugowiecznoci, ale z biegiem ycia nasze tkanki ulegaj uszkodzeniom prowadzcym do zaburzenia ich funkcji. Wspczesna ewolucyjna teoria Kirkwooda (1997) okrela udzia trzech kategorii genw: a) regulujcych procesy utrzymania i naprawy; b) wykazujcych antagonistyczn plejotropi; c) genw niepodlegajcych selekcji. Teoria ta pogodzia zwolennikw hipotez genetycznej stochastycznej, zakadajc, e na procesy starzenia i dugowieczno wpywaj zarwno geny i rodowisko. Renesans przeywa teoria akumulacji mutacji somatycznych i teoria wolnorodnikowa uwzgldniajca rol tlenku azotu (NO). W ostatnim dziesicioleciu przedmiotem wielu bada byy zmiany ekspresji genw dla enzymw biorcych udzia w przemianach tlenku azotu (NO) i zalenych od NO procesw przekanictwa. Wyniki wykazay, e uwalniane w procesie starzenia wolne rodniki powoduj uszkodzenie nici DNA i aktywacj kluczowego enzymu naprawy DNA, polimerazy PARP 1. Wzrost aktywnoci tego enzymu w starczym mzgu moe wskazywa na jego zaangaowanie w proces naprawy DNA.

teoria starzenia stochastyczna (zalena od czasu) podczas ycia nastpuje nagromadzenie przypadkowo lub losowo tworzcych si uszkodze w DNA oraz biakach, znacznie osabiajcych yciowe funkcje komrek, narzdw, tkanek, a take caego organizmu czowieka. W praktyce dziedzin, na ktrej zdefiniowana jest funkcja, to przedzia czasowy. Przykady szeregw, to: finansowe fluktuacje giedowe, sygnay, takie jak mowa, dwik i wideo, dane medyczne takie, jak: EKG i EEG, cinienie krwi i temperatura ciaa, losowe ruchy, takie jak ruchy Browna. Przykadami pl losowych s statyczne obrazy, losowe krajobrazy i ukad skadnikw w niejednorodnych materiaach. Dlatego mwi si, e starzenie jest skutkiem nagromadzenia stochastycznych uszkodze materiau genetycznego i innych czsteczek komrki. Choroby nie s naturalnymi elementami normalnego procesu starzenia ale mog mie

wpyw na dugo ycia. Za przebieg procesu starzenia geny odpowiedzialne s w okoo 25%.

teoria rozwojowa: starzenie si organizmu jest nastpnym etapem procesu rozwoju oraz dojrzewania czowieka. Proces zwizany jest ze zmianami, do ktrych dochodzi wraz z wiekiem w ukadach: nerwowym, odpornociowym oraz hormonalnym. Jest tych teorii starzenia wiele: a) neuroendokrynologiczna starzenie jest wynikiem zmian w poziomie hormonw i neuroprzekanikw; b) immunologiczna starzenie jest skutkiem niemonoci utrzymania normalnego poziomu odpowiedzi immunologicznej oraz autoagresji; c) teorie ewolucyjne im wicej energii traci si na reprodukcj, tym mniej zostaje energii do utrzymania homeostazy organizmu czowieka.

teorie komrkowe: wskazujce na: a) wolne rodniki nawarstwiajce si oksydacyjne uszkodzenia kwasw nukleinowych, lipidw i biaek. Teoria wolnych rodnikw: indukuj one w organizmie przeobraenia w makroczsteczkach komrek. Wolne rodniki to czsteczki lub atomy posiadajce jeden elektron na zewntrznej powoce elektronowej. Powoduje on bardzo du aktywno czsteczek, ktre pragn odda w elektron, i cz si z czsteczkami DNA, lipidw, biaek czy te wglowodanw. Dochodzi do zmiany w makroczsteczkach komrek, i prowadzi do nieprawidowoci w dziaaniu komrek i wystpowaniu starczych zmian, a ostatecznie do mierci; b) Fenomen Hayflicka ograniczona liczba podziaw komrkowych (komrki ludzkie zaprzestaj si dzieli, gdy dugo telomerw spada do 45 kpz (limit Hayflicka podstawowa liczba komrek 1 125 899 906 842 624); c) teoria zuycia dugo ycia jest odwrotnie proporcjonalna do szybkoci przemian i metabolizmu czowieka; d) akumulacja szkodliwych produktw przemiany materii; e) teoria modyfikacji potranslacyjnych (np. nieprawidowa glikozylacja i glikacja); f) teoria mitochondrialna uszkodzenia DNA pozajdrowego, nieprawidowa funkcja mitochondriw w regulowaniu metabolizmu. Zalenie od wieku nastpuje akumulacja mutacji w regionie kontrolujcym replikacj ludzkiego mitochondrialnego DNA. Jest ona wspierana proporcjonalnoci liczby mutacji w mitochondriach i objawami starzenia si kolejnych narzdw jak mzg, serce itd. Organizm ludzki zbudowany jest z bardzo licznych komrek, ktre w trakcie swojego ycia cigle s wymieniane. W miar jak przybywa czowiekowi lat, wymiana staje si duo wolniejsza do tego stopnia, e liczba komrek ulega redukcji. Podczas ycia czowieka na jego komrki dziaaj rne czynniki, niektre z nich s wolnymi rodnikami, pasoytami, promieniowaniem ultrafioletowym itp. Te czynniki uszkadzaj komrki. Jest to starzenie si biologiczne. Wszystkie komrki ulegaj zestarzeniu i naturalnej mierci. Czas ich ycia jest specyficzny i charakterystyczny dla okrelonego typu i kadego gatunku komrek. Dugo ycia danego gatunku jest zalena od limitu Hayflicka. mier komrek w ludzkim organizmie jest uzaleniona od warunkw genetycznych, a na ycie kadej z komrek skada si wiele okresw. Od pewnego momentu komrka podlega apoptozie,

62 WIESAW PIESIAK

czyli tak zwanej programowej mierci. Niektre komrki s poddawane apoptozie w okresie podowym. Do apoptozy moe doj take w komrkach zaatakowanych przez wirusy lub w komrkach niepenowartociowych czy wadliwych i mwi si, e jest to zjawisko korzystne dla ludzkiego organizmu. Brak wspominanego mechanizmu moe doprowadzi do niekontrolowanego dzielenia si komrek, jak np. w komrkach nowotworowych.

teoria genowa (genetyczna): w genach istniej zakodowane wiadomoci, ktre s odpowiedzialne za pynne zmniejszanie aktywnoci yciowej w komrkach, w konsekwencji maj wpyw na dugo ycia jak rwnie na proces starzenia i mierci organizmu. Struktura genomu czowieka wg http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/StatsTable) to 3 274 571 503 par zasad, ~ 98% to sekwencje niekodujce introny oraz sekwencje midzygenowe, okoo 2% to sekwencje kodujce, 21 911 genw kodujcych biaka, 8 483 genw kodujcych RNA, 12 599 pseudogenw, 23 326 320 SNPs (polimorfizm pojedynczego nukleotydu), okoo 8 400 regionw CNV (duplikacje lub delecje odcinkw DNA o dugoci > 500 zasad). W 1990 r. rozpoczto badania wg HGP (Human Genome Project). Wstpny opis sekwencji 2000 r. (Venter i wsp., Science 2001; Lander i wsp., Nature 2001), zakoczenie sekwencjonowania 2003 r., natomiast oficjalne zakoczenie (Human Genome Project HGP) to 2004 r. wg International Human Genome Sequencing Consortium (Nature 2004). Poznanie genomu czowieka wymaga nadal zrozumienia wielu elementw jak: geny, chromosomy, genom, regiony midzygenowe, egzony, introny oraz opanowania setek technik i umiejtnoci. Diagnostyka molekularna obejmuje: identyfikacje zaburze genw, ocen ryzyka zachorowania (predyspozycji do chorb lub ich brak), zastosowanie profilaktyki, wczesn diagnostyk, rokowanie, ukierunkowane leczenie zalene od wiedzy genetycznej. Funkcje wielu genw wci s niepoznane, a ich identyfikacja lub oznaczenie ich specyficznych stref genetycznych zwizanych z rozwojem chorb wymagaj dalszych prac, jak badania asocjacyjne, sekwencjonowanie genomu jeszcze s przed nami. Badania asocjacyjne to: analiza wybranych markerw kandydatw oraz analiza markerw pokrywajcych cay genom, tzw. GWAS (Genome Wide Association Study), co potocznie nazywa si skanowaniem genomu. Badania GWAS s analitycznym wieloetapowym badaniem referencyjnym (badanie kliniczno kontrolne), ktre zawiera przypadki chore oraz randomizowan grup kontroln z zachowaniem wysokiego poziomu istotnoci alfa na kadym z co najmniej trzech etapw badania. Badania GWAS to badanie przypadekkontrola (wg case control study); (http://www.snipscreen.com/genetics.php), w ktrym analizuje si zwizek pomidzy wystpowaniem okrelonej cechy klinicznej, a SNPs lub CNVs rozmieszczonymi w caym genomie. Wedug zaoenia GWAS to: badanie duej liczby polimorfizmw o najwikszej zmiennoci midzyosobniczej oraz badanie jak najwikszej grupy osb chorych i zdrowych. Identyfikacja wielu SNP zwizanych z poznaniem genomu czowieka oraz

ich znaczenia dla zdrowia i choroby jest niezwykle wana i jest przedstawiona pod adresem: http://cpmc.coriell.org/Sections/Medical/GeneInteraction_mp.aspx?PgId=93.

Wielokrotnie mamy do czynienia z wieloma polimorfizmami i dlatego badania te s tak absorbujce, poniewa jest wysoka czsto, MAF (minor allele frequency) > 5%: a) okoo 7 mln SNP o czstoci MAF > 5%; b) okoo 4 mln SNP o czstoci 15%; c) brak sprzenia (SNPs nie powinny znajdowa si w genomie blisko) w badaniach s wykorzystywane mikromacierze (naniesienie na pytk gotowych lub zsyntetyzowanych in situ sond oligonukleotydowych o dugoci 2570 nukleotydw), wg http://www.affymetrix.com lub poprzez hybrydyzacj DNA na pytce zawierajcej sondy, skanowanie, analiza ilociowa mikromacierzy technikami firmy llumina (http://www.affymetrix.com), (chip Human Omni 2,5 Quad Bead Chip zawiera > 2,45 miliona sond do badania SNPs i CNVs, strategia wyboru SNPs: w oparciu o projekt HapMap, tzw. haplotype tagging tagSNPs, sondy 50 nukleotydowe na jedn zmian, detekcja wyduanie sond z dobudowaniem znakowanych nukleotydw (http://www.illumina.com/technology/infinium_hd_assay.ilmn), lub Affymetrix (chip Affymetrixs Genome Wide Human SNP Array 6.0 zawiera sondy dla 906 600 SNP i 946 000 CNV lub strategia wyboru SNP: tylko poowa w oparciu o projekt HapMap, tzw. haplotype tagging tagSNPs, reszta to dowolne SNPs wystpujce w genomie lub sondy 25 nukleotydowe, 46 kopii / zmian oraz detekcja i hybrydyzacja wyznakowanego DNA (http://www.affymetrix.com/estore/browse/products.jsp?categoryIdClicked).

Znaczenie medyczne tych bada jest ogromne szczeglnie w badaniu genetycznego podoa rakw dla: identyfikacji grup zwikszonego ryzyka zachorowa na okrelone choroby i wykrycia zwizku z pojedynczym markerem, tzw. single effect oraz przy sumowaniu si ryzyka, tzw. additive effect, np. OR 1,62 (1 SNP) i OR 9,46 ( 5 SNPs) dla raka prostaty (Zheng et al. NEJM 2008). Zostay zidentyfikowane w GWAS zmiany: funkcjonalne oraz niefunkcjonalne, jak markery genetyczne, ponadto dokonano identyfikacji obszarw lub genw, w ktrych naley szuka w przyszoci waciwych mutacji. Perspektywy bada genetycznych to wielki wysiek badaczy oraz jeszcze wiksze nakady finansowe. Dotyczy to identyfikacji mutacji i jej wpywu na funkcj genu patogeneza chorb. Konieczne s nowej jakoci badania strukturalne i asocjacyjne: RNA, biaek oraz innych oddziaywa ze rodowiskiem o nieznanym dotd charakterze. Powinny znale zastosowanie inne techniki badawcze w zakresie najnowszych technologii badawczych DNA. Postp w tej dziedzinie jest zawrotny ale jednoczenie niezbdny. Potrzeb takich zmian wymusza rewolucja technologiczna w zakresie elektronicznej akwizycji danych.. Za teori t przemawiaj genetyczne uwarunkowania choroby, ktre przebiegaj z przyspieszonym starzeniem: tak zwana progeria czyli zesp HutchisonaGuillforda (HGPS) oraz zesp Wernera. Wg teorii genetycznej defektom mechanizmw naprawy DNA, towarzyszy


uszkadzajce DNA dziaanie promieni UV i wolnych rodnikw. Pogorszenie si sprawnoci PON 1 i mechanizmw naprawy DNA oraz nagromadzenie podczas ycia mutacji somatycznych mona tumaczy wystpowanie zwikszonej zapadalnoci na choroby rozrostowe u ludzi starszych. Inne teorie bdw. to: a) bdy na poziomie transkrypcji i translokacji prowadz do powstania nieprawidowych form kluczowych dla ycia biaek; b) bdy dziaania gerontologenw; c) skutki nieprawidowej funkcji genw dugowiecznoci; d) skutki skracania telomerw i niedobr dziaania telomerazy. Telomery znajdujce si na kocach chromosomw zbudowane s z dugich na 1020 kpz powtrze sekwencji TTAGGG. Kady podzia komrkowy prowadzi do skrcania telomerw 25350 par zasad. Zjawisko jest zalene od niedoskonaego dziaania polimerazy DNA. Komrki ludzkie zaprzestaj si dzieli, gdy dugo telomerw spada do 45 kpz (limit Hayflicka). Nie wszystkie telomery w komrce osigaj jednoczenie krytyczn dugo. Z wiekiem tkanki akumuluj stare komrki, w skutek czego dochodzi do upoledzenia ich funkcji. Dzieci starszych ojcw maj telomery dusze ni dzieci ojcw modszych. Dugo telomerw u ludzi w tym samym wieku jest rna, nie jest te identyczna w rnych tkankach tego samego czowieka. Niedobr dziaania telomerazy jest wanym odkryciem dla procesu starzenia, poniewa na dugo telomerw ma wpyw jej aktywno, jak rwnie innych komponentw kompleksu tego enzymu. Do okoo 85. roku ycia starzenie zaley od genw jedynie 2530%. Rola genw wzrasta wraz z wiekiem. Maksymalna dugo ycia moe zalee gwnie od procesu starzenia si genw, ale w 50% na stan naszego ycia ma wpyw rodowisko oraz styl ycia. Uszkodzenia si akumuluj. Dlaczego tak jest niewiadomo. S jednak geny, ktre odgrywaj negatywn rol w procesie starzenia si czowieka. S to geny szlaku insuliny u czowieka i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, jak: IR (Immune response genes), IGF1R (insulin

like growth factor 1 receptor), KLOTHO (transmembrane protein KL gene), FAXO (FAXO3A gene) oraz o udowodnionej roli u organizmw niszych (nie stwierdzone u czowieka brak danych o istnieniu lub wyniki negatywne): SIRT (SIRT 1, SIRT 3), SOD (Superoxide Dismutase) enzym neutralizujcy anionorodnik ponadtlenkowy (O2), katalaza, biorcych udzia w rozkadzie aktywnych form tlenu. Na proces starzenia maj wpyw takie geny (pierwsze prace od 2010 r.) jak XPD (ERCC2 Excision repair cross complementing rodent repair deficiency, complementation group 2), WRN (Werner syndrome, RecQ helicase like) oraz inne geny naprawy DNA. S te inne geny wpywajce na dugo ycia poprzez modyfikacj ryzyka zachorowania na choroby skracajce ycie jak: apolipoproteina E (APOE), paraoksonaza (PON 1) wany enzym przemian lipidowych i potencjalny sprzymierzeniec w leczeniu przeciwmiadycowym, mikrosomalne biaka transportujce (ATM), biaka transportujce estry cholesterolu (cholesteryl ester transfer protein CEPT). Stulatkowie i ich krewni maj czsteczki HDL i LDL wik

sze ni inni. Korzystne odmiany tych genw zmniejszaj ryzyko wystpowania chorb krenia. Geny starzenia i dugowiecznoci s cigle poszukiwane, jak np. gen WRN. Analizy polimorfizmw L1074F, C1367R wykazay, e byy rwnie czste u osb modych i u stulatkw, za polimorfizm R834C w populacji polskiej nie wystpuje. Modyfikacje epigenetyczne (metylacja DNA) lub modyfikacje kowalencyjne biaek chromatyny (histonw); mikroRNA (miRNA) zmieniaj aktywno genw nie wpywajc na ich sekwencj. Aktualny epigonom zaley od modyfikacji wrodzonych, od rodowiska oraz tzw. trzeciego czynnika, zaliczanego do zmian przypadkowych. Metylacja DNA i zmiany epigenetyczne sugeruj, e to moe by prardem spontanicznych, somatycznych mutacji C na T (5m C >T) w sekwencjach CpG i CpNpG (zwizane z wiekiem nowotworzenie?). Metylacja telomerw ma wpyw na ich dugo, a wiek by znamiennie zwizany z typem metylacji. Profile epigenetyczne tkanek s bardzo odlege i specyficzne dla konkretnego typu tkanki (p < 0,0001). Modyfikacje biaek chromatyny s znaczce i z wiekiem wzrasta trimetylacja histonu H4 na lizynie 20 (H4K20), za wskutek niedoboru deacetylazy SIR 1 najprawdopopodobniej wzrasta acetylacja H4K16 i H3K9. Ten dryft epigenetyczny potwierdzono w badaniach dugoterminowych w cigu ostatnich 10 lat, a zmiany metylacji miay specyfik rodzinn. U ponad 29% osb stwierdzono wiksz ni 10% zmian poziomu metylacji (p < 0,001). Pierwsze badania wykonywano na zwierztach, ale od 2010 r. robiono badania na ludzkich tkankach. Fenotypy blinit jednojajowych monozygotycznych rni si coraz bardziej przy rnym stylu ycia w zalenoci od czynnikw zakcajcych, np. palenie tytoniu, kpiele soneczne bez stosowania blokerw sonecznych. Niektrzy twierdz, e polimorfizmy, najczciej jednonukleotydowe, mog mie wpyw na aktywno kodowania biaka lub na szybko jego transkrypcji albo translacji (poziom ekspresji). Kady narzd ma swoisty wzr zwizanych ze starzeniem zmian dotyczcych ekspresji miRNA. Z wiekiem wzrasta liczba mutacji i delecji w obrbie mtDNA. Mutacje i delacje mtDNA szybko akumuluj si w komrkach naraonych na promieniowanie UV i skaone rodowisko (dua delecja 3895pz) oraz inne zmiany. W tkankach osb starszych czsto stwierdza si mutacje T414G, du delecj (4977 par zasad) i inne delecje, ktre rzadko wystpuj u ludzi modych. Zmiany pojawiaj si w wieku rednim. Zmiany ekspresji pojedynczych miRNA mog by odpowiedzialne za zmiany ekspresji wielu genw oraz szlakw zwizanych ze starzeniem. Chodzi gwnie o opnienie starzenia, dlatego medycyna siga po bardzo nowoczesne technologie wymuszajce personalizacj bada dotyczc kadego czowieka w zakresie aktywnoci kodowania biaka lub szybkoci jego transkrypcji lub translacji (poziom ekspresji), a polimorfizm by moe pozwoli odrni od siebie ludzi i w przyszoci take poziomy ich aktywnoci. To znaczy na niektre aktywnoci genw bdzie mona mie wpyw.

64 WIESAW PIESIAK

Psychologia mierci i psychogeriatria

W psychologii wyrnia si fazy psychicznego procesu umierania: a) zaprzeczenie, negowanie diagnozy, trudny do przeycia szok; b) gniew; c) pertraktacje magiczne, czyli negocjacje z Si Wysz, Bogiem o przeduanie ycia, czsto pojawia si skadanie obietnic i mylenie magiczne; d) stany depresyjne, poczucie braku siy do zmagania si z chorob; e) akceptacja mierci, czyli uspokojenie si. mier wcale nie musi by zwizana ze starzeniem, jednake prawdopodobiestwo wzrasta razem z wiekiem czowieka. Nasz organizm jest zaprogramowany prawdopodobnie na to, aby y okoo 120 lat. Na przestrzeni wiekw, a nawet epok, dugo ycia bya rna. I tak kilka tysicy lat temu czowiek by w stanie przey niespena 20 lat. Mniej wicej w XX w. naszej ery ta dugo ycia wzrosa o nastpne dekady. Obecnie rednia dugo ycia kobiety wynosi 80,9 lat, a mczyzny ju tylko przeszo 5 lat mniej 75,1. Starzenie si to naturalny proces obniania si wraz z wiekiem aktywnoci biologicznej organizmu. mier natomiast, ktra wieczy starzenie si czowieka jest nieuchronna. Podczas procesu starzenia si zachodz przemiany kataboliczne, ktre przewaaj nad anabolicznymi. Organizm czowieka nie nada z procesami regeneracji zniszczonych tkanek oraz komrek, wykazuje z wiekiem powaniejsze zmiany regresyjne. Starzenie jest uwarunkowane biologicznie poprzez procesy fizjologiczne zachodzce na poziomie tkanki, komrki czy te narzdu oraz poprzez czynniki genetyczne. Na proces zwizany ze starzeniem si wpywaj czynniki o charakterze spoecznym i psychologicznym, ktre maj znaczny wpyw na ycie emocjonalne, duchowe czowieka oraz na jego osobowo. Starzenie si to wg jednych wpywy rodowiskowe kontra geny, wedug innych naley uwzgldni rwnie inne skadowe lub inne teorie tego procesu, ktrych jest wiele. Predykcja (prognozowanie wedug metod matematyczno statystycznych deterministycznych lub ekonometrycznych albo wedug metod niematematycznych) starzenia to proces zaczynajcy si od 65. roku ycia wedug jednych lub od 80. roku ycia wedug innych. Inaczej do procesu starzenia podchodzi psychologia: Zagadnieniem tym zajmuje si psychogeriatria dziedzina badajca zjawiska psychiczne i biologiczne, zaczynajce si po 50. roku ycia, a wystpujce gwnie u osb w wieku senioralnym. Specyficzne dla staroci zjawiska biopsychiczne to zmniejszenie elastycznoci struktur poznawczych i adaptacji, moliwoci kontaktowania si z otoczeniem, wzrost poczucia izolacji spoecznej, a take nawarstwione kryzysy psychiczne utrata partnera yciowego, syndrom opuszczonego gniazda, albo lk przed przyszoci, negatywny bilans ycia. Zacieraj si granice midzy norm i patologi, bdce wyrazem zmienionego zrozumienia rzeczywistoci, co implikuje liczne objawy psychopatologiczne. Psychologia staroci stawia przed sob nastpujce zadania: 1) badanie stopnia wydajnoci i moliwoci obcienia seniorw; 2) poszukiwanie moliwoci terapeutycznych wpywania na proces starzenia

si; 3) ksztatowanie odpowiedniego otoczenia. Te zaburzenia lub raczej procesy nazywa si zespoem Diogenesa polegajce na zaburzeniach osobowoci, ktre objawiaj si skrajnym zaniedbywaniem higieny osobistej oraz minimum sanitarnego w mieszkaniu. Dotyka gwnie ludzi w podeszym wieku, yjcych samotnie. Na og towarzyszy mu niekontrolowane kompulsywne zbieractwo ogromnej iloci niepotrzebnych przedmiotw, ktre s potem traktowane jako niezbdne. Charakterystyczne jest te zrywanie kontaktw z najbliszymi i unikanie towarzystwa innych ludzi. Czowiek z zespoem Diogenesa sprawia wraenie bezdomnego ndzarza, co moe nie mie zwizku z jego rzeczywistym statusem materialnym.

Nowa klasyfikacja, kolejna ju jej edycja zaburze psychicznych wedug Amerykaskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, DSM 5: The Future of Psychiatric Diagnosis (www.dsm5.org), ktrej wydanie jest planowane na maj 2013 r. ju bardzo precyzyjnie ma klasyfikowa procesy starzenia oglnego oraz psychiatryczno psychologicznego. Rodzi to pytanie, jakie nastpstwa demograficzne spowoduje ten proces? Jaka bdzie musiaa zaistnie strategia spoeczno psychologiczna i lekarska oraz badawcza uwzgldniajca niekorzystn piramid populacyjn prognozujc strategie w zakresie epidemiologii chorb, struktury ywienia, moliwoci samorealizacji si ludzi pomidzy 65. a 80. rokiem ycia? Ponadto, jakie zostan zastosowane narzdzia medycyny profilaktyczno naprawczej dla osb powyej 80. roku ycia? Jakie badania bd prowadzone w zakresie medycyny naprawczej dla stawiania strategicznych prognoz na przyszo przy faktycznie starzejcym si spoeczestwie. Proces starzenia jest wieloczynnikowy i nie cakowicie poznany. Psychogeriatria, neurologia i psychiatria zajmuj si otpieniem, depresj, zaburzeniami wiadomoci, zaburzeniami snu oraz narzdowym poznawaniem mzgu, jego biochemi i genetyk (zmiany prowadzcych do upoledze procesw starzenia mzgu). Starzenie si mzgu wynika z zaniku neuronw (okoo 10% masy) mzgu w procesie fizjologicznego starzenia si, ponadto zmniejsza si liczba pocze synaptycznych pomidzy komrkami mzgu. Starzenie si mzgu moe by optymalne bez pogorszenia si funkcji poznawczych, starzenie si fizjologiczne, ktre powoduje niewielkie pogorszenie funkcji poznawczych, MCI = ZP (agodne zaburzenia procesu poznawczego = mild cognitive impairment), subiektywne i obiektywne zaburzenia poznawcze z prawidowym codziennym funkcjonowaniem. Starzenie si mzgu ma wpyw na procesy poznawcze, ktre powoduj: a) spadek pomici operacyjnej; b) spadek szybkoci przetwarzania informacji; c) nasilenie procesw hamowania to powoduje rozwleko oraz degresywno. Przyczyn otpienia jest przynajmniej kilka: choroba Alzheimera, otpienie naczyniopochodne 20%, mieszane, z ciaami Lewiego, czoowo skroniowe, stan po zapaleniu mzgu oraz spowodowane wieloma chorobami metabolicznymi. Wedug ICD 10, otpienie jest to zespl spowodowany chorob mzgu, zwykle przewlek, gdy dochodzi do zaburze wyszych


czynnoci nerwowych, tj. pamici, uczenia si, procesw mylowych, funkcji jzykowych, umiejtnoci dokonywania ocen. Zaburzeniom tym towarzysz trudnoci w kontrolowaniu emocji, upoledzenie zachowa spoecznych oraz zmiany w sferze motywacyjnej. Objawy te nie wynikaj z zaburze wiadomoci.

Dugowieczno

Rozumiana w kategoriach czasu, ukazuje, e czowiek ma szans przey swoje ycie w warunkach optymalnych, natomiast Gen SIRT 1 powstrzymuje dugowieczno, aktywny jest w procesie starzenia si i przypuszczalnie gwarantuje, e starzejca si komrka nie bdzie przekazywa szkodliwych mutacji. Gwnie s to uwarunkowania genetyczne, styl ycia, a take klimat danego kraju. Szacuje si, e na wiecie yje ok. 455 tys. stulatkw. Dugowieczno mona okreli jako cech fenotypow uwarunkowan wielogenowo, gdzie udzia pojedynczych wariantw genw w ksztatowaniu tej cechy jest znikomy i przy obecnie dostpnych technikach badawczych trudny do wykrycia. Wrd najczciej badanych genw mogcych wpywa na pomylne osignicie zaawansowanego wieku wymienia si tzw. kandydaci, geny predysponujce do dugowiecznoci: 1) APOE4 podstawnik (LDL receptor ligand) dla receptorw LDL (dyskryminujcy), szczeglnie izoforma E4 jako czynnik chorb sercowo naczyniowych i choroby Alzheimera; 2) APOC3 gwny skadnik VLDL, jako czynnik chorb sercowo naczyniowych; 3) CETP biako transportowe estrw cholesterolu, jako czynnik ryzyka chorb sercowo naczyniowych i cukrzycy; 4) MTTP transport trjglicerydw i estrw cholesterolu; 5) ACE hydrolizuje angiotensyn I do angiotensyny II; 6) PON 1 chroni HDL i LDL przed utlenianiem; 7) MTHFR remetylacja homocysteiny do metioniny; 8) SIR 3 katalizuje reakcj odszczepienia reszty kwasu octowego od biaek; 9) KL gene (KLOTHO) chroni przed miadyc, osteoporoz i rozedm puc (nosicielstwo mutacji odgrywa pozytywn rol w stresie oksydacyjnym). Obecnie krajem z najwiksz liczb stuletnich osb s Stany Zjednoczone. Szacuje si, e yje ich tam 70 490 (dane z 1 wrzenia 2010 r.). Na drugim miejscu pod wzgldem liczby stulatkw znajduje si Japonia, gdzie mieszka ich 47 756 (dane z wrzenia 2011 r.). W Polsce, wedug danych z 25 lipca 2009 r. jest 2414 stulatkw i cigle ich przybywa. Rekordowe pod wzgldem sdziwych osb jest wojewdztwo mazowieckie. Przypadkami skrajnej dugowiecznoci s tzw. superstulatkowie, czyli osoby, ktre przekroczyy 110 lat. Wiek ten osiga okoo 1/1000 stulatkw. Wedug Gerontology Research Group obecnie na wiecie yje 300450 takich ludzi, ale tylko okoo 70 jest zweryfikowanych przez GRG. Znokautowanie genu SIRT 1 w hodowlach komrkowych mysich fibroblastw powodowao ich dugowieczno, cige podziay bez starzenia si. U myszy z prawidowo dziaajcym genem Bmi1 procesu starzenia siatkwki oka i kory mzgowej badacze

nie zaobserwowali. Gen chroni neurony przed gromadzeniem si wolnych rodnikw uszkadzajcych DNA i inne wane skadniki komrek. Co wicej, Bmi 1 zapobiega aktywacji genu p53, ktry przy udziale innych genw inicjuje samobjcz mier komrek, zwiksza koncentracj szkodliwych wolnych rodnikw oraz wraliwo neuronw na toksyny. Odkrycie to rodzi nadziej, e pewnego dnia mona bdzie spowalnia starzenie si ludzkiego mzgu i zapobiega chorobom neurologicznym zwizanym z podeszym wiekiem, jak choroba Alzheimera czy Parkinsona, a take degeneracja siatkwki.

mier (ac. mors, exitus letalis)

Stan charakteryzujcy si ustaniem oznak ycia, to wydarzenie koczce ycie ludzkie spowodowany nieodwracalnym zachwianiem rwnowagi funkcjonalnej i zaamaniem wewntrznej organizacji ustroju. Poza mierci caego organizmu mona take wyrni mier: poszczeglnych organw (np. kory mzgu, serca, nerek, wtroby), tkanek, komrek. Pojcie mierci rozmywa si w przypadku organizmw zdolnych do regeneracji brakujcych czci ciaa (np. piercienice), rolin (u ktrych moliwe jest odtworzenie caego organizmu nawet z jednej komrki), czy te bakterii wytwarzajcych spory (formy przetrwalnikowe). mier jest wypracowan w toku ewolucji metod optymalizacji sukcesu reprodukcyjnego, a dugowieczno przybiera optymalne parametry dla danego gatunku. Natomiast proces starzenia si w sensie utraty sprawnoci funkcjonalnej w wieku pnym zosta wytworzony tylko u ssakw, krgowce nisze: ryby, pazy, gady i ptaki starzej si bez objaww zgrzybiaoci. Nasz pocztkowy potencja yciowy ulega zmniejszeniu w wyniku uszkodze zewntrznych, takich jak uszkadzanie maszynerii mitochondriw przez wolne rodniki, zaburzenie regulacji hormonalnej przez stres powodujcy uwalnianie kortykosterydw uszkadzajcych neurony podwzgrza, utrat pynnoci bon komrkowych itp. U czowieka mier somatyczna to stan cechujcy si brakiem oznak jakiegokolwiek ycia, spowodowany zachwianiem w sposb nieodwracalny rwnowagi funkcjonalnej organizmu i zaamaniem organizacji wewntrznej ustroju. mier czowieka stwierdzana jest si w chwili nieodwracalnego i cakowitego uszkodzenia pnia mzgowego. W medycynie ten stan okrela si podwjn lini cig elektroencefalografu. Stan tak zwanej mierci klinicznej daje pewn moliwo przywrcenia czowieka do ycia dziki reanimacji. Poza mierci organizmu mona wyrni: a) mier niektrych organw na przykad mier kory mzgowej i innych skadowych jak hipokamp, wzgrze, podwzgrze, mdek, mier serca, nerek czy wtroby; b) mier tkanek; c) mier komrek. W Polsce najczciej wystpujc przyczyn powodujc miertelno s powane choroby serca, kolejn choroby nowotworowe. W Stanach Zjednoczonych w 2002 r. gwn przyczyn miertelnoci byy choroby serca.

66 WIESAW PIESIAK

Podsumowanie

Co ma wpyw na nasze zdrowie i jako ycia? Jak wane i zdeterminowane jest ono naszymi wyborami: ywienie czynniki ryzyka, modyfikatory i determinanty jako, styl i wyduenie ycia. A) Zdrowa dieta, to: antyoksydanty, witamina E i flawonoidy, leki przeciwzapalne (np. NPLZ), mikroelementy, wiee witaminy, substancje obniajce poziom cholesterolu, prawdopodobnie rwnie HTZ, zdrowe rodowisko. B) Zdrowy styl ycia: a) wysiek fizyczny (wpyw na stan naczy krwiononych i ukrwienie mzgu); b) wiczenia tlenowe, wysiek umysowy nauka jzykw obcych, rozwizywanie krzywek itd.; c) biologiczne waciwoci oraz moliwo terapeutycznego zastosowania sirtuin? Wykryto korzystne dziaanie tych enzymw przez egzogenny aktywator Resweratrol (3, 5, 4 trihydroksystilben) gwnie dowiadczenia francuskie. Czy jestemy w posiadaniu recepty na dugowieczno? Resweratrol (rozwerador) to naturalny zwizek organiczny z grupy polifenoli, produkowany przez roliny w obronie przed infekcjami Resveratrol wystpuje w: winogronach, zwaszcza gatunki: Vitis vinifera, Vitis labrusca, Vitis muscadine, truskawkach, borwkach czarnych, morwie, urawinie, orzechach ziemnych. W duych steniach obecny jest w rdecie japoskim (falopii japoskiej) rolina ta jest stosowana z powodzeniem od tysicleci w medycynie dalekiego wschodu. A moe Resweratrol to tylko propaganda producentw wina dla osignicia wikszych zyskw? Wbrew temu co do niedawna sdzono, proces fizjologicznego starzenia si mzgu nie prowadzi do obumierania neuronw. Pojawiajce si w pnym wieku problemy z pamici s spowodowane przede wszystkim zaburzeniami w przekazie informacji midzy komrkami nerwowymi i degeneracj pocze synaptycznych.. Powszechnie uwaa si, e starzenie mzgu wyraa si zaburzeniami pamici, emocji i zachowa spoecznych. Za istotny odsetek tych zmian odpowiedzialne s liczne schorzenia infekcyjne, sercowo naczyniowe, immunologiczne. Oczywicie czynniki genetyczne maj bardzo istotny wpyw na przebieg procesu starzenia, zwikszajc lub zmniejszajc ryzyko zachorowania na schorzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroby Alzheimera i Parkinsona oraz inne zespoy otpienne; d) ju mona okreli udzia konkretnych genw w procesie starzenia si i chorb neurodegeneracyjnych mzgu. Odkrycia naukowe i badania genetyczne mog mie zastosowanie w leczeniu chorb i starzenia si mzgu. Zdrowo i aktywnie y: intelektualnie i fizycznie. Katalityczna aktywno enzymw, obejmujca liczne substraty, moe zosta wykorzystana w leczeniu chorb zwizanych z wiekiem, a take jak wynika z wielu prowadzonych bada moe wydua czas ycia. Jednak nadal pozostaje wiele pyta i niejasnoci. Z aktualnej wiedzy na temat sirtuin wynika, e zarwno aktywatory, jak i inhibitory sirtuin mog stanowi w przyszoci grup nowych, niezwy

kle skutecznych lekw. Ponadto naley przestrzega zasad prawidowego ywienia aby pozytywnie wpywa na stan naszego zdrowia. Stawiajc pytanie co ma wpyw na nasze zdrowie i jako ycia? Ju mona okreli udzia konkretnych genw w procesie starzenia si i chorb neurodegeneracyjnych mzgu. Dziki odkryciom laureatw Nagrody Nobla z lat 2006, 2007 i 2009 poznano fundamentalny mechanizm kontroli przepywu informacji genetycznej i opracowano technik pozwalajc precyzyjnie manipulowa genomem. Dzi mona okreli udzia konkretnych genw w procesie starzenia i chorb neurodegeneracyjnych. Czy istniej geny dugowiecznoci? Profesor Filipe Cabreiro twierdzi, e na wyduenie ycia ma wpyw wiele czynnikw, w tym m.in. gen pozwalajcy na rozwj komrek nerwowych ale nie biaka sirtuin. Wedug niego, wytumaczenie duszych przypadkw ycia aktywnoci genw sirtuin jest niewaciwe, gdy starzenie si naley od zjawisk kompleksowych. Teoria na istnienie biaka dugowiecznoci bya tak atrakcyjna, e z fikcji przeksztacia si w ide naukow. Wg jednych sirtuiny to modulacje aktywnoci enzymw jako nowy cel terapeutyczny a innych lepy zauek wymagajcy prowadzenia dalszych bada. Odkrycia naukowe i badania genetyczne mog mie zastosowanie w leczeniu chorb i starzenia si mzgu. Prawdziwo naszej wiedzy najlepiej sprawdza jej zastosowanie praktyczne. Czowiek stan przed dylematem jak lepiej poznawa siebie i skuteczniej planowa swoje ycie od poczcia do 100 i wicej lat? Jak sprawi by ycie byo ciekawe, pikne, pene sukcesw i dawao spenienie a czowiek cieszy si swoim istnieniem i osign zadowolenie z bycia uczestnikiem tej wspaniaej podry, tak aby czasami zdy przed losem i przeciwnociami? Ponadto trzeba pamita o tzw. trzecim czynniku. Podstaw definicji bdw jest odejcie od prawdy lub brak wiadomoci ich istnienia. Ten czynnik zakcajcy (confounding) nie dziaa na drodze pomidzy naraaniem a efektem. Z wiekiem czowiek si zmienia, a szczeglnie na staro czowiekowi potrzebne s: zrozumienie, cierpliwo, roztropno oraz przede wszystkim potrzebna jest wielka mio. ycie niesie wiele potrzeb i rne niespodzianki. Zawsze trzeba i po sonecznej stronie ycia i przeciwstawia si zegarowi, lkom i naszym niedoskonaociom. Chcemy by efektywni i skuteczni, ale rwnie asertywni. Pochylajc si nad sob i nad losem i yciem drugiego czowieka, zadajemy sobie wiele bardzo trudnych pyta i redefiniujemy sami siebie aby wicej wiedzie, rozumie i by lepszym czowiekiem. Czsto mwi si, e nie da si przeskoczy samego siebie, a tym bardziej innych ludzi. Tak wiec kademu czowiekowi oprcz samego siebie, potrzebny jest drugi czowiek, nawet ten widziany w lustrze. Warto by czowiekiem potrzebnym samemu sobie, aby by potrzebnym rwnie dla innym ludzi. Nie ulega wtpliwoci, e najtrudniej jest by dobrym czowiekiem.

Pimiennictwo u Autora.

genetyka starzenia

Documents