Genética del

Cáncer Hereditario

Isabel Chirivella González

UCGC-Servicio de Oncología

Hospital Clínico Universitario Valencia

Valencia, 20 de marzo 2019

“El 100% de los cánceres tienen un origen genético, pero sólo entre un 5% y 10% tienen un carácter

hereditario”

¿QUÉ ES EL CÁNCER

HEREDITARIO?

CÁNCER HEREDITARIO

=

INCREMENTO DE RIESGO

GENESAMBIENTE

Alta penetranciaBaja penetrancia

FAMILIAR ESPORÁDICO

Dominantes

HNPCC: MLH1, MSH2, MSH6

FAP: APC

Recesivos

FAP: MYH

Otros.

8q, 9q, 15q y 20q

APC I1307K

MTHFR

TGBRI

NAT2

HRAS

CCDN1

MLH1 D132H

Otros

GENES MODIFICADORES EN CÁNCER DE COLON

GENESAMBIENTE

GENES MODIFICADORES EN CÁNCER DE MAMA

Herencia Autosómica Dominante

• Poliposis colónica familiar

• Síndrome de Gorlin o Sd. Del nevus de células basales

• Cáncer de mama y ovario hereditario

• Síndrome de Carney

• Cordoma familiar

• Cáncer de colon hereditario no polipósico

• Síndrome de Cowden

• Carcinoma de esófago con tilosis palmo-plantar

• Cáncer gástrico familiar

• Síndrome de Li-Fraumeni

• Melanoma familiar

• MEN (Neoplasia Endocrina Múltiple) tipo I

• MEN (Neoplasia Endocrina Múltiple) tipo II

• Neurofibromatosis tipo 1

• Neurofibromatosis tipo 2

• Osteocondromatosis múltiple

• Paraganglioma familiar

• Síndrome de Peutz-Jeghers

• Cáncer de próstata

• Cáncer renal familiar

• Retinoblastoma hereditario

• Esclerosis tuberosa

• Síndrome de Von Hippel-Lindau

• Tumor de Wilms

Herencia Autosómica recesiva• Ataxia-Telangiectasia

• Síndrome de Bloom

• Anemia de Fanconi

• Síndrome de Rothmund-Thomson

• Síndrome de Werner

• Xeroderma Pigmentoso

Herencia Incierta• Carcinoide familiar

• Enfermedad de Hodgkin familiar

• Cáncer pancreático familiar

• Carcinoma testicular familiar

SÍNDROMES DE CÁNCER HEREDITARIO

¿Qué proporción del cáncer es

hereditario?

Esporádico70 - 80 %

Familiar15 - 20 %

Hereditario 5-10 %

Estimación de Incidencia de cáncer

en la Comunidad Valenciana

Localización Nº casos / añoNº Casos

hereditarios

Colon y Recto 1.250 75

Mama 1.350 70-130

Ovario 200 14

Registro de Mortalidad de la Comunidad Valenciana. DGSP

Incidencia de cáncer

en la Comunidad Valenciana

Localización Nº casos / año

Poliposis Adenom. Fam. 4

Ca. Medular Tiroides Fam. 2

MEN 1, 2a, 2b 4-10

Von Hippel-Lindau 1

Retinoblastoma Hered. 1

Registro de Mortalidad de la Comunidad Valenciana. DGSP

¿Porqué es necesario conocer si existe susceptibilidad a

padecer cáncer en la familia?

1.- Evaluación del riesgo de padecer cáncer un determinado tipo de cáncer

2.- Evaluación del riesgo de padecer 2º tumores

3.- Evaluación del riesgo de transmitirlo a la descendencia

4.- Posibilidades de incrementar la tasa de diagnósticos precoces

5.- Reducir el riesgo de padecer determinados tipos de cáncer (prevención primaria/secundaria)

6.- Posibilidades de modificar el tratamiento oncológico en los portadores recién diagnosticados

7.- Mejorar los conocimientos sobre la biología del cáncer

¿Existe alguna herramienta que permita asesorar a las

personas/familias de riesgo sobre el cáncer hereditario?

Consejo Genético: Definición

✓ Pronóstico de la enfermedad

✓ Riesgo de presentar un cáncer

✓ Probabilidad de transmitirla a su descendencia

✓ Posibilidad de diagnóstico genético específico

✓ Estrategias de detección precoz y abordaje terapéutico

✓ Repercusiones derivados de la realización del test genético

Proceso de comunicación por el cual los miembros de una

familia a riesgo para una enfermedad hereditaria son

informados de:

Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica.

«BOE» núm. 159, de 4 de julio de 2007, pags 28826 a 28848• Regula la realización de análisis genéticos y el tratamiento de datos genéticos de carácter

personal.

• «Consejo genético»: procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles

consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genéticos

y sus ventajas y riesgos y, en su caso, para asesorarla en relación con las posibles

alternativas derivadas del análisis. Tiene lugar tanto antes como después de una prueba o

cribados genéticos e incluso en ausencia de los mismos.

• Indicación: los análisis genéticos se realizarán para la identificación del estado de afectado,

de no afectado o de portador de una variante genética que pueda predisponer al desarrollo de

una enfermedad específica de un individuo, o condicionar su respuesta a un tratamiento

concreto.

• Artículo 55. Consejo genético:

1. Cuando se lleve a cabo un análisis genético con fines sanitarios será preciso garantizar al

interesado un asesoramiento genético apropiado, en la forma en que reglamentariamente se

determine, respetando en todo caso el criterio de la persona interesada.

2. El profesional que realice o coordine el consejo genético deberá ofrecer una información y

un asesoramiento adecuados, relativos tanto a la trascendencia del diagnóstico genético

resultante, como a las posibles alternativas por las que podrá optar el sujeto a la vista de

aquél.

• Artículo 56. Requisitos de calidad:

Todo el proceso de consejo genético y de práctica de análisis genéticos con fines sanitarios

deberá ser realizado por personal cualificado y deberá llevarse a cabo en centros acreditados

que reúnan los requisitos de calidad que reglamentariamente se establezcan al efecto.

http://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/consejo-genetico/unidades-consejo

Unidades de Consejo Genético en Cánceren la Comunidad Valenciana

H. Provincial de Castellón

H. La Fe

H. Clínico de Valencia

H. General de Elche

IVO

• Oncólogo Médico, genetista o médico especialista.

• Psicólogo.

• Enfermera/o.

Todos con formación específica en cáncer y genética.

• Administrativo.

Profesionales de la unidad de consejo

genético

Ante sospecha de cáncer hereditario

- ATENCIÓN PRIMARIA

- ATENCIÓN ESPECIALIZADA

UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO

SOLICITUD DE INTERCONSULTA

ATENCIÓN PRIMARIA ATENCIÓN ESPECIALIZADA

• Identificar casos

• Seguimiento de individuos de bajo riesgo

• Identificar casos

• Seguimiento de individuos valorados como bajo riesgo

• Seguimiento de individuos de alto riesgo

U.C.G.C.• Valorar riesgo

• Diagnóstico genético

• Recomendaciones individuales

• Apoyo psicológico

LABORATORIO

• Estudio de casos índice

• Estudio de familiares

✓ Historia familiar del mismo tumor

✓ Diagnóstico a temprana edad

✓ Múltiples tumores primarios

✓ Afectación bilateral o multifocal

✓ Alta incidencia de cáncer en la familia

✓ Varios tumores que se asocian a síndromes de

cáncer hereditario específicos (colon, endometrio,

SNC)

✓ Evidencia de transmisión autosómica dominante

¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome

de Cáncer Hereditario?

VALORACION DEL RIESGO

El mejor método

para identificar el

riesgo de cáncer

hereditario es la

HISTORIA

FAMILIAR.

ARBOL GENEALOGICO.

Interpretación

• Bajo riesgo: Los casos de cáncer siguen

un patrón de población general

• Moderado riesgo: Agregación moderada,

con inconsistencias

• Riesgo alto: Siguen un patrón

Idealmente mínimo 3 generaciones

HISTORIA FAMILIAR

No desestimar los familiares no afectos

Extender el árbol alrededor de

cada diagnóstico de cáncer

Incluir características benignas

ÁRBOL GENEALÓGICO.

Edad

• Inicio temprano.

• Cáncer hereditario: Predisposición a

presentar un riesgo a intervalos de edad

específicos.

INFANCIA ADOLESCENCIA >40

RETINOBLASTOMA PAF OVARIO

TUMOR DE WILMS

MEN 2

ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN UNA

UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO EN CANCER

➢Cáncer de Mama y Ovario familiar

➢Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico

(CCHNP) o Síndrome de Lynch I y II

➢Poliposis Adenomatosa de Colon Familiar (PAF)

➢Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN 2) y Carcinoma

Medular de Tiroides Familiar

➢Von Hippel-Lindau (angiomatosis, cáncer renal)

➢Retinoblastoma Hereditario

➢Síndrome de Cowden, Peutz-Jeghers

➢Síndrome feocromocitoma-paraganglioma

Autosómico dominante:

• CM/CO

• HNPCC/APC

• MEN

• Retinoblastoma

Padre afectado

Madre sana

Mujer

afectada

Varón

sano

Varón

afectado

Mujer

sana

Mod 14

• Poliposis por APC

Autosómico recesivo:

• Xeroderma pigmentoso

• Ataxia-telangiectasia

• Anemia de Fanconi

• Síndrome de Bloom

Padre

portador

Madre

portadora

Varón

sano

Mujer

portadora

Varón

portador

Mujer

afectada

Mod 14

• Poliposis por MYH

UNIDAD DE

CONSEJO

GENÉTICO

EN CÁNCER

¿qué cáncer?

Estudios genéticos

Mama-ovario

Colorrectal NP

PAF, MEN 2a 2b, CMT, Retinoblastoma

Pruebas moleculares en sangre periférica

Determinaciones en tejido tumoral

Pruebas moleculares en sangre periférica

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

1.- Selección del caso “más rentable”

2.- Técnicas moleculares de diagnóstico de mutaciones

- TTP

- DGGE, TGGE, SSCP

- Secuenciación genes

- Secuenciación masiva

Interpretación del resultado del estudio genético

1. Resultado Indeterminado o No Informativo

2. Resultado Positivo

3. Variante de significado Incierto

4. Polimorfismo

• Estudio genético Directo:

• Verdadero Positivo

• Verdadero Negativo

CONSEJO GENETICO.

Post-test genético

❑ Resultado Indeterminado o No

Informativo:

✓ No confirma ni descarta. El riesgo individual se determinará por la historia familiar:

1. Defecto de técnica.

2. Gen desconocido.

3. Casualidad. Factores ambientales.

4. Caso estudiado: fenotipia

¿Es lo mismo test genéticoque consejo genético?

¡¡¡ NO !!!1.- No conocemos todos los genes implicados en cáncer hereditario

2.- De los que conocemos, en menos de la mitad de las familias son útiles como medida de asesoramiento

3.- Las técnicas de diagnóstico molecular no son eficaces al 100%

4.- El resultado de un test SIN UN PROFESIONAL CAPACITADO que lo interprete puede dar lugar a recomendaciones erróneas

5.- Una familia de alto riesgo en la que no se encuentra la mutación causante SIGUE SIENDO UNA FAMILIA DE ALTO RIESGO

Fases de la visita en la UCGC

1ª Visita

Elaboración del árbol genealógico

Exploración física

Discusión de los objetivos del programa

Discusión de las limitaciones y beneficios

Estimación del riesgo individual y Familiar de cáncer hereditario

2ª Visita

Pre-consejoFamilias de Alto Riesgo Familias de Bajo Riesgo *

Sd. Hereditario

Identificado

Sd. Hereditario

NO Identificado Educación sanitaria

Información sobre medidas de

Prevención y Cribado

Seguimiento: Primaria/especialista

Banco de ADN

Propuesta de estudio genético

Valoración emocional

Sí

No

Interpretación y discusión de los resultados. Valoración del impacto psicológico

3ª Visita

Post-consejo

MUTACIÓNEstimación individual del riesgo

Recomendaciones:

Cribaje, cirugía o quimioprevención

Seguimiento (U.C.G.)

Prueba y consejo genético a otros miembros

NO MUTACIÓNEstimación individual del riesgo

Recomendaciones:

Cribaje

Seguimiento (Primaria/especialista)

Actualización periódica árbol genealógico

Quimioprofilaxis

Cirugía profiláctica

Seguimiento clínico

Seguimiento clínico

Prevención

Diagnóstico precoz

Seguimiento clínico Diagnóstico precoz

Seguimiento

CONSEJO GENETICO

Conclusiones

• Las estimaciones

cuantitativas del riesgo

son solo eso,

ESTIMACIONES.

• Los resultados indican

PROBABILIDAD, no

certeza de desarrollar

un cáncer.

CONSEJO GENETICO

Conclusiones

• El test genético es una herramienta más.

• Un adecuado asesoramiento genético se convierte en una oportunidad terapeútica.

“Cáncer de

mama/ovario

hereditario”

Factores de riesgo de cáncer de mama

Cáncer

de

mama

el riesgo:

- Menarquia temprana

- THS

- Alcohol

- Radioterapia sobre

pared torácica

- Aumento de la

densidad mamográfica

- Historia personal de

CM

el riesgo:

- Menarquia tardía

- Menopausia precoz

- Embarazo y

amamantar a edad

precoz

- Ejercicio

- Peso saludable

- Historia familiar de CM

Cáncer esporádico

Cáncer hereditario

56 a CO

42 a CO

39 aCM

45 a CO

30 a CM

Herencia A. D.No descritas mutaciones de novo

Esporádico Familiar

Hereditario

75-80%

5-10%

15-20%

Causas de susceptibilidad hereditaria al

cáncer de mama. Modelo antiguo.

BRCA1

60%

20-40%

BRCA2

TP53

10-30%

ATM

UNKNOWN PREDISPOSING GENES

PTEN

OTHER KNOWN GENES

(e.g. CHK2) 7%

BRCA1

60%

20-40%

BRCA2

TP53

10-30%

ATM

UNKNOWN PREDISPOSING GENES

PTEN

OTHER KNOWN GENES

(e.g. CHK2) 7%

Couch et al. Science 2014

Causas de susceptibilidad hereditaria al

cáncer de mama. Modelo actual.

Walsh, PNAS 2011

Predisposición hereditaria al CO. Modelo actual

The Landscape of Breast Cancer Genes

Genes relacionados con el CM/CO

TIPO DE CANCER INCIDENCIA MORTALIDAD RIESGO C. H. (casos/año) (casos/año) BAS (%) (%)

Colon/recto 19.166 10.952 5

Pulmón 18.373 17.668 5

Melanoma cutáneo 2.157 676 2

Mama 14.934 6.381 10-12 40-85%

Útero 4.041 1.075 2

Ovario 2.635 1.638 1 15%

Leucemias 3.718 2.807 1

TOTAL (menos piel) 143.435 92.763 33

Riesgo de cáncer esporádico vs asociado a

BRCA

Penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2

70 años Ca Mama Ca Ovario Ca Mama Ca Ovario

BCLCFord, 94,98

Easton, 95

65-87% 44-63% 52-84% 16-27%

Antoniou,

2003

65%

(95CI 44-78%)

39%

(95CI 18-54%)

45%

(95CI 31-56%)

11%

(95CI 2,4-19%)

Chen,

2007

57% 40% 49% 18%

BRCA1 BRCA2

Riesgo a lo largo de la vida

CM 10-14%

CO 1-2%

Cáncer de mama: 40-85% (a menudo a edad temprana)

Cáncer de mama contralateral: 40-60%

Cáncer de ovario: 15-40%

En hombres, aumento del riesgo de cáncer de mama, también de

cáncer de próstata y páncreas

BRCA1 y BRCA2 asociación con cáncer:

riesgo a lo largo de la vida

Riesgo de otros cánceres: BRCA 1

El riesgo de otros cánceres es pequeño para

BRCA1, y se observa en mujeres.

Ca. de cérvix 3,7

Ca. de cuerpo uterino 2,6

Ca. de páncreas 2,2

Ca. de próstata < 65 a 1,8

RR

Riesgo de otros cánceres: BRCA 2

Ca. de próstata (< 65 años) 7,3

Ca. de próstata 4,6

Ca. de páncreas 3,5

Ca. vesícula biliar / VB 4,9

Ca. gástrico 2,6

Melanoma 2,6

RR

• ¿A todas las mujeres?

• ¿Si antecedentes de cáncer de mama/ovario? ¿Qué antecedentes?

• ¿Guías clínicas? ¿Cuál?

• ¿Seguimos los modelos predictivos?

• ¿Nos ayuda a seleccionar las características patológicas del CM?

• ¿Depende de la edad al diagnóstico del CM?

¿A quién está indicado un test de

BRCA1/2?

• ¿A todas las mujeres?

• ¿Si antecedentes de cáncer de mama/ovario? ¿Qué antecedentes?

- Población general 1/800-1/1000: 0,1%

- Judíos Ashkenazi: 2,6%

BRCA1: 187del AG y 5385insC

BRCA2: 6174delT

- Familias alto riesgo con > 3 CM/CO: 25-30%

¿A quién está indicado un test de

BRCA1/2?

Modelos predictivos de mutación

• Autoexploración mamaria mensual

• Exploración clínica c/ 6-12 m

• Mamografía anual a partir de los 30-35a

• Resonancia Magnética Mamaria anual a partir de

los 25 años y hasta los 70a

• Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de

los 30-35a

Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2

RMI mamaria Anual

a partir 25 años

Estadio más precoz

Disminución Ca

Intervalo

CDIS

Kuhl et al, 2005; Kriege et al, 2004; Leach et al, 2005; Warner et al, 2004; Trecate et al, 2006; Hartman et al, 2004; Lehman et al, 2007;

Sardanelli et al, 2007; Hagen et al, 2007

S= 37-40% S= 88-100%

Mamografía anual

a partir 25 años

Resultados cribado en mujeres portadoras de mutación en

BRCA y en mujeres de alto riesgo

SALPINGO

OOFORECTOMIA

BILATERAL

BRCA

SANAS

BRCA

SANASBRCA CON CM est I-II

BRCA CON

CM

ESTADIO I/II

HEEMSKERK-GERRITSEN

Ann Oncol 2013

HEEMSKERK-GERRITSEN

IJC 2014

FINCH,JCO 2014

METCALFE, ASCO 2014

METCALFE,BMJ 2014

MASTECTOMIA PROFILACTICA

Cirugías reductoras de riesgo. Impacto en la

mortalidad

Resumen de mastectomía de

disminución de riesgo

• En mujeres sanas con mutación en BRCA1/2 se recomienda la cirugía de reducción de riesgo de cáncer de mama mediante mastectomía ahorradora de piel con o sin preservación del pezón (debe valorarse la biopsia de pezón). Valorar la posible repercusión psicológica (NE 2/B).

• En mujeres con antecedentes de cáncer de mama se puede valorar la mastectomía contralateral profiláctica sobre todo en estadios precoces (NE 2/B).

• En mujeres con mutación BRCA1/2 recién diagnosticadas de cáncer de mama hay que considerar la mastectomía bilateral si son jóvenes (NE 2/B).

• En mujeres con mutación BRCA1/2 y cáncer de ovario sólo hay que considerar la mastectomía profiláctica en largas supervivientes (NE 2/B).

Resumen de ooforectomía de

disminución de riesgo

• Debe considerarse a la salpingo-ovariectomía

bilateral como un procedimiento efectivo de reducción

de riesgo de cáncer que permite un diagnóstico precoz

de cáncer de ovario en el momento de la cirugía y que

reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama y

ovario en mujeres sanas y diagnosticada de cáncer

de mama en estadio precoz con mutación en los

genes BRCA1 y BRCA2.Esta reducción del riesgo de

cáncer reduce la mortalidad global (NE 1c/A).

GUIAS CLÍNICAS DISPONIBLES

RIESGO CM Y PENETRANCIA CONTROVERTIDO.NO GUIAS CLINICAS

RIESGO DE CM POCO CLARO/CONTROVERTIDORIESGOS Y GUIAS CLINICAS ESTABLECIDOS PARA OTRAS NEOPLASIAS.

Herencia s. Li-Fraumeni

Mutaciones en TP53

Herencia A.D.

-Osteosarcoma-Sarcomas de partes blandas-CM precoz (premenopausia)-Carcinoma suprarrenal-Leucemia…

PTEN: sínd Cowden

PTEN

- Herencia A.D.- Prevalencia 1/200,000- Penetrancia del 80%

• Macrocefalia

• Pápulas faciales

(triquelemomas)

• Papilomatosis oral

• Queratosis acral

• 25-50% riesgo de cáncer de mama

< 1% del CMedad media al diagnóstico 38-50 años

• 5-10 % riesgo de cáncer de endometrio

• 3-10% riesgo de cáncer no medular de tiroides

(folicular)

• 40-93% pólipos hamartomatosos

9% riesgo de CCR

• Tb asociado a cáncer renal y melanoma

PTEN: sínd Cowden

Sind carcinoma gástrico hereditario

Mutaciones en CDH1

Herencia A.D.

-Cáncer gástrico en el 70% de los hombres y 56% de las mujeres a los 80 años-Cáncer de mama lobulillar en el 39-52%-Otros tumores: colon y próstata

Hansford, JAMA Oncol 2014

Criterios diagnósticos CGH

STK11: sínd Peutz-Jeghers

- Herencia A.D.

- Prevalencia 1/250,000

- Gen: STK11

- Hamartomas y adenomas en intestino delgado

- 37-93% riesgo de cáncer

• 2-39% CCR

• 29% estómago

• 11-36% páncreas

• 30-54% cáncer de mama

• 9-21% cáncer endometrio

• 15% cáncer pulmónHiperpigmentación labial y oral

The Landscape of Breast Cancer Genes

Genes relacionados con el CM/CO

BRIP1

- Aumento del riesgo de cáncer de ovario: -RR 1.22 cáncer de ovario-RR 14.09 carcinoma seroso de alto grado

- Riesgo a los 80 años del 5.6%

- No aumento del riesgo de cáncer de mama

Ramus 2015

PALB2

- Meta-análisis RR de cáncer de mama de 5.3

- Riesgo a los 50 años del 14% y a los 70 años del 35%

-Riesgo de cáncer de mama contralateral del 10%

- No aclarado si aumenta del riesgo de cáncer de ovario

Easton 2015. Antoniou 2014.

ATM

- Meta-análisis RR de cáncer de mama de 2.8

- Riesgo a los 70 años del 38%

- Mutación missense c.7271 T>G riesgo de cáncer de mama del 69% a los 70 años.

-Dudas sobre el riesgo de cáncer de mama contralateral

Easton 2015. Van Os 2016.

CHEK2

Walsh 2006. Naslund-Koch 2016.

- En familias BRCA sin mutación se detectó mutación en CHEK2 en 5%

- Riesgo a los 70 años del 28-37%

- Variante 1100delC en Norte y Este de Europa

-Dudas sobre el riesgo de cáncer de mama contralateral

Established Breast Cancer Genes

Genes with Undefined Breast Cancer Risk

Recoger los

antecedentes

familiares es

fundamental

para la

interpretación

de los

resultados.

SÍNDROMES DE

CÁNCER DE COLON

HEREDITARIO

Factores de riesgo del Cáncer Colorrectal

(CCR)

• Edad

• Historia personal de CCR o adenomas

• Patrones de dieta

• Enfermedad inflamatoria intestinal

• Historia familiar de CCR

• Síndromes hereditarios de cáncer de colon

Potter JD. JNCI 1999;91:916-932

Read TE.Am Fam Phys 1999;59:3083-3092

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

P.gral H. CCR EEI CCHNP PAF

Factores de riesgo del Cáncer Colorrectal (CCR)

IMS/IHQ

Criterios de Amsterdam (CCH)

• Al menos tres familiares afectados de CCR o con un cáncer

asociado al SL: CE, gástrico, ovario, SNC, intestino delgado, uréter

o pelvis renal.

• Uno de los afectados deberá ser familiar de primer grado de los

otros dos.

• Al menos dos generaciones sucesivas deberán verse afectadas.

• Al menos un tumor deberá ser diagnosticado antes de los 50 años

de edad.

• La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) debe de ser excluida.

• Los diagnósticos de cáncer serán confirmados

histopatológicamente.

Criterios de Bethesda

Criterios de Estudio. Cáncer colon hereditario

Cribado universal en menores de 70 años

IMS/IHQ

Recomendaciones de seguimiento

POLIPOSIS ADENOMATOSA

FAMILIAR

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

clasificación genética

- ASOCIADA A MUTACIÓN EN EL GEN APC

(herencia A. D.): FAP - AFAP

- ASOCIADA A MUTACIÓN EN EL GEN MYH

(herencia A.R.): MAP

Factores de riesgo de cáncer colorrectal

- Penetrancia de adenomas

100%

- Adenomas no tratados

desarrollan cáncer 100%

- Riesgo de cáncer extracolónico

(GI, desmoides, osteomas,

tiroides, cerebrales,

hepatoblastoma ...)

- Hipertrofia congénita del

epitelio pigmentario de la retina

Características clínicas de la FAP

FAP: edad y desarrollo de los adenomas

y del cáncer CCR

- Comienzo más tardío (CCR: 50 a)

- El 8% de las familias FAP

- Menor nº de adenomas

- Lesiones en TGI sup (pólipos en

fundus gástrico, adenomas en

duodeno)

- Se asocia a mutaciones en 5´y

3´del gen APC y en exón 9

FAP atenuada

Propuesto por Nielsen y Knudsen (2007):

- al menos 2 fam 1º grado con 10-99 adenomas, > 30

años

- 1 pte con 10-99 adenomas y > 30 años, y fam 1º

grado con CCR con pocos adenomas.

FAP atenuada.

Criterio diagnóstico.

Características genéticas de la FAP

- Herencia A.D.

- Causadas por mutaciones en el gen APC en el

cromosoma 5q (se localiza en un 70%)

- Un 15-20% de pacientes mutaciones de novo en

línea germinal

- La mayor parte de mutaciones truncan la proteína

- Relación genotipo/fenotipo

Groden J et al. Cell 1991;66:589-600

Kinzler KW et al. Science 1991;253:661-665

FAP

AFAP

HCEPR

Relaciones genotipo/fenotipo en APC

Correlación entre el Genotipo/Fenotipo

en el exon 15 del gen APC

Mutaciones nuevas en FAP

¿A quién realizar estudio genético?

- Diagnóstico molecular en FAP en pacientes que

presentan:

. > 100 pólipos

. FAP atenuada

- Familiares de pacientes con FAP o que presenten

mutaciones del gen APC

Árbol genealógico

Manejo de los pacientes y familiares

de FAP

1. Consejo genético

2. Seguimiento colorrectal de los pacientes y

familiares con FAP

3. Cirugía colorrectal profiláctica

4. Seguimiento del tracto gastrointestinal superior

5. Manejo de los tumores desmoides

6. Quimioprofilaxis

7. Manejo de otras manifestaciones extracolónicas

Cirugía colorrectal profiláctica

¿Cuándo? Entre los 15-25 años. En el momento en

que los adenomas son > 5 mm y/o alto grado de

displasia.

Tipos de cirugía profiláctica:

- IRA: ileo-recto anastomosis.

- IPPA: coloproctectomía + anastomosis ileo-puch-

anal.

Seguimiento del tracto

gastrointestinal superior

Los pólipos aparecen más tarde y la progresión a cáncer es

más lenta por lo que se puede comenzar estudio a los 20-

25 años de edad

Para una correcta visualización del duodeno y de papila/zona

para-papilar se deben utilizar endoscopios de visión lateral

Vigilar el crecimiento de pólipos fúndicos y aparición de

displasia con biopsias o extirpación de los mayores. Extirpar

los pólipos antrales

En los pólipos duodenales tratar según sistema de estadificación

de Spigelman

Riesgo acumulado de cáncer duodenal a los 57 años: 4.5%

Algoritmo

Test del gen APC a los 10-12 años

si mutación +

colonoscopia anual

si se encuentran adenomas: colectomía profiláctica (ensayos

clínicos de quimioprevención)

seguimiento de adenomas rectales, y/o extracolónicos

Giardello FM et al. N Engl J Med 2002;346:1054-1059.

Parc YR et al. Ann Surg 2001;233:360-364.

Stainbach G et al. N Engl Med 2000;342:1946-1952.

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

ATENUADA (AFAP)

• Definición confusa (inicio tardío, menor número de pólipos,

manifestaciones extracolónicas, etc)

• Frecuentes mutaciones de novo (no historia familiar)

• Baja tasa de mutaciones en el gen APC

Genes implicados

MYH MAP

LIGADAS A MYH (MAP)

• Localizado en el cromosoma 1p 34.3-1p32.1

• Gen consta de 16 exones

• Herencia autosómica recesiva. Frecuentemente ausencia de historia familiar

• Codifica para una proteína de 547 aminoácidos.

Unión RPA

Unión a ADN

Unión MSH6

Unión de adenina

Unión

APE1

Unión

PCNA

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

Y165C G382D

MUTACIONES EN MYH

A lo largo de todo el gen.

2 mutaciones recurrentes en población caucasiana

En España.

+ Y165C Y G382D en mas de un 80% de los casos.

+ 1266 del A en Cataluña.

MAP. Seguimiento recomendado

- Colonoscopia: iniciar 18-20 años, cada 2 años

- No sigmoidoscopia por mayor frecuencia de pólipos en

colon derecho

- Gastro-duodenoscopia: iniciar a los 25-30 años.

Frecuencia según riesgo (= AFAP).

- Cirugía: no siempre necesaria por menor nº de pólipos y

posiblidad de extirpar.

- Si cirugía necesaria: IRA o IPAA dependiendo de pólipos

en recto.

Muchas

gracias