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Gerinnungsmangement bei
Lebererkrankungen -
Diagnostik und Therapie
Ludwig Kramer
I. Med. Abteilung mit Gastroenterologie
KH Wien - Hietzing
11. Interdisziplinäre Gerinnungsrunde Süd
17.03.2011
© 2011, Kramer L
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Inhalt des Vortrags
• Diskussion über Pathophysiologie von Blutung, Thrombose und
Endothelfunktion bei Lebererkrankungen
• Laborparameter zur Einschätzung des Risikos
• Prävention und Therapie von Blutung
– Varizenblutung
– Nicht- Varizenblutung
• Interaktion mit Organfunktionen
• Möglichkeiten die Blutgerinnung zu beeinflussen
– Plasmatische Gerinnung
– Thrombozytenfunktion
• (Extrakorporale Therapie)
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Vorbemerkung
• „Hepatitis“
– Gerinnungsprobleme treten erst bei signifikanter Lebererkrankung auf (Zirrhose, akutes LV)
• Ausnahmen: Autoimmunphänomene bei
– Hepatitis C (HCV)
» Immunkomplexe; Kryoglobuline
» HCV- induzierte Vasculitis
» ITP
– Hepatitis B (HBV)
» Panarteriitis nodosa
» Glomerulonephritis
• HAV: Autoimmunhepatitis
INFEKTIÖS!
PAN
HCV
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Transdermales Hypothermiesystem bei akutem Leberversagen (Autoimmunhepatitis) unter
MARS - Therapie
Blutung in Haut und Muskel Weitreichende Muskelnekrosen
(Kryoglobuline)Akutbehandlung: sofortige Erwärmung
aktiviertes Protein C
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Leberkrankheiten und Blutgerinnung
• Gerinnungsprobleme sind erst bei
signifikanter Lebererkrankung nachweisbar
– Fulminantes Leberversagen
• HBV >> HAV
• Wird heute seltener
• Zunahme medikamentöser Ätiologien
• Meist Zeichen schlechter Prognose
– Ausnahme: Vit K Mangel bei cholestat.
Leberkrankheiten (PBC, PSC, skleros. Cholangitis)© 2011, Kramer L
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Leberzirrhose – wie definiert?
• Definition WHO:
• »ein diffuser Prozeß, der durch Fibrose und die
Umwandlung normaler Leberarchitektur in
strukturell abnorme Knoten charakterisiert ist«
• Leberbiopsie
• klinische Einschätzung
• (Bildgebung)
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Leberzirrhose - Verlauf
0 5 10 15 20 25 + Jahre
100%
50%
0
Lebe
rfunkt
ion
P R Ä S Y M P T O M A T I S C H SYMPTOMATISCH
Dekomp-
ensation
I n f l a m m a t i o n F i b r o s e Z i r r h o s e
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Progression = Inflammation
• Pathophysiologie:
– Umbau der Leberarchitektur
– Verlust von Eliminationskapazität
• Chronische bakterielle Translokation
• Spill-over von LPS
• Inflammation (TLR-4, TNF-a, NO)
• Immunsuppression
– Anstieg der Splanchnicusdurchblutung
– Anstieg des Pfortaderdrucks
• Hepatische Vasokonstriktion
» Leber: NO - Mangel !
• Arterielle Hypovolämie
» Systemische Vasokonstriktion© 2011, Kramer L
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Frederik Dekker:
Practicae Circa Mendendi
Methodum, Leyden 1694 © 2011, Kramer L
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Leberzirrhose – Mortalität in A ?
• Österreich: 5. Platz der Todesstatistik
• Nr. 1 bei 25-40-jährigen
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Leberzirrhose – Mortalität in der EU
I. IV. I. I. I. I.
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Frühe Leberdysfunktion auf der ICU (Bilirubin > 2mg/dl innerhalb v. 48h)
multizentrische österr. Studie Patientenzahl: 38,036
Bekannte
Leberzirrhose
Aufnahmsgrund
"Leberversagen"
Leberdysfunktion
Bilirubin >2mg/dl
n=644 n=106 n=4146
1.69% 0.28% 10.90%
Kramer et al., Crit Care Med., 2007© 2011, Kramer L
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Stepwise logistic regression
Einfluß unterschiedl. Bilirubin-Strata
auf Mortalität nach Korrektur für alle
extrahepat. Organversagen (n=38,036)
Kramer et al.Crit Care Med
2007
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Leber und Blutgerinnung
• Leber:
• Entscheidender Syntheseort aller relevanten
Gerinnungsfaktoren und vieler Enzyme
– Ausnahmen:
• F VIII
• Tissue factor
• PAI-1
• Thrombomodulin
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Prognostische Scores und Gerinnung
• Child - Pugh
– Bilirubin 1-3
– Albumin 1-3
– INR 1-3
– Aszites 1-3
– HE 1-3
– Gesamt 5-15
Pugh Brit J Surg 1973
• MELD
– Bilirubin
– Kreatinin
– INR
– MELD = 3.8 [Ln Bil] +
11.2 [Ln INR] + 9.6 [Ln
Krea] + 0.643
Kamath PSHepatology 2001
MELD - Na
= MELD + 1.59 x
[135 - Na]
Biggins Gastroenterology 2006© 2011, K
ramer Ludwig
Amitraneo et al, Sem Liver Dis 2002© 2011, K
ramer Ludwig
Lebererkrankung und Gerinnungstests
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Vitamin K –abhängige FaktorenII, VII, IX, X, Protein C, S, Z
• Bei Lebererkrankung aus vielen Gründen vermindert
– Leberumbau, Zelluntergang
– Synthese vermindert
– Blutung
– Verlust von Faktoren
– Malnutrition
– verminderte enterale Aufnahme
– Geänderte Darmflora bei Zirrhose
– Störung der Gallensekretion
– Resorption von Vit K vermindert
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Erhebung des Blutungsrisikos
• Blutungsanamnese
• Körperliche Untersuchung• Hämatome
• Petechien
• Purpura
• Epistaxis
• Schleimhautblutung, Metrorrhagie
• Ikterus
• Aszites, Ödeme
• Muskelatrophie?
Bessere Prädiktoren als Laborparameter
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Klinische Szenarios mit Relevanz zum Thema
• Patient mit Lebererkrankung auf der ICU
– Zirrhose
– Akutes Leberversagen
• Leberdysfunktion bei Sepsis und Kreislaufversagen
• Hepatobiliäre Operationen
– Leberresektion
– Lebertransplantation
• Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose
• Pfortaderthrombose
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Häufigkeit gramnegativer Translokation bei Zirrhose
Child Pugh Translokation %
A 3
B 8
C 30
Cirera I, Bauer TM, Navasa M, et alJ Hepatol 2001;34:32© 2011, K
ramer Ludwig
Verteilung von injiziertem LPS bei experimenteller Zirrhose
Nakatani et al., Liver 2001;21:64
Blut
Leber
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Biologische Zusammenhänge von bakteriellem LPS, Inflammation und
Gerinnung
Drosophila
TLR4, which encodes the LPS sensor in present-day mammals, emerged as a distinct entity 180 million years ago.
European Cytokine Network. Vol. 11, Issue 3, September 2000
Triggered by LPS:
• release of soluble proteins from intracellular granules
• coagulation cascade activated
• formation of insoluble clot
• phagocytosis activity
Limulus hemocyte
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LAL Testgewinnung
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LPS: Trigger von Entzündung und Koagulation bei Leberzirrhose
• LPS
• Aktivierung von Kupffer - Zellen
• Synthese inflammatorischer Zytokine
• Portale Vasokonstriktion
• Lebernekrosen bei Äthanoldiät der Ratte
» Verhinderung durch Antibiotika
• Neutralisation von LPS
• Anstieg des Leberblutflusses nach partieller Hepatektomie
• Portale Hypertension
• 9-fach vermehrte TNF-alpha Freisetzung nach LPS-Stimulation© 2011, K
ramer Ludwig
Charakteristika von Child B,C Zirrhose
• Schlechte Immunlage
• Beeinträchtigte Phagozytose – Leber enthält 70% der RES Zellen
• Erhöhte Konzentrationen zirkulierender Zytokine
• Wiederholte bakterielle Infektionen» HWI
» Spontane bakterielle Peritonitis
» Bakteriämie
• „Low-level“ - DIC
• Wiederholte Blutungsepisoden
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Zirrhotiker an der HLM –Outcome
• Child A Pat: überlebten Herzchirurgie
• exzessive Morbidität
• Child B,C: exzessive Mortalität
• perioperative Mortalität - exzessive Blutung
• Persistierende Leberdysfunktion auf der ICU
Hayashida, Ann Thorac Cardiovasc Surg 2004; 10: 140© 2011, K
ramer Ludwig
Hypothesis: Bacterial infections and variceal bleeding
Production of endothelin
Stellate cell contraction
intrahepatic portal
resistance
variceal pressure
Bacterial infection
Endotoxin
iNOS expression
NO production
platelet aggregation
primary hemostasis
COX products
TxA2 PgI2
bleeding
Goulis et al.
Lancet 1997;353:139
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Massive Varizenblutung (GEV1)
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Varizenblutung auf der Intensivstation
• Wichtige pathogenetische Faktoren: • Sinusoidale portale Hypertension >12 mmHg
– Grosse Ösophagusvarizen
– Magenvarizen / Gastropathie kann vorliegen
– Pfortader / Milzvenenthrombose
– Magenvarizen
• Thrombozytopenie
• Antikoagulantien
• Aktivierung der Gerinnung
– Hyperfibrinolyse: bester Prädiktor der Blutung
Violi et al, Thromb Hemost 1996;76:177–183© 2011, K
ramer Ludwig
• Natürlicher Verlauf • Erstblutung stoppt spontan bei 60-70%
• Blutungsrezidiv bei 17-45% innerhalb 5-10 Tagen
• Blutungsschock: 60% Todesfälle innerhalb von 6 Wochen nach Erstblutung
• Prophylaxe
– Pharmakologische Absenkung des Pfortaderdrucks
• ß- Blocker (Dilatrend 12,5mg besser als Inderal)
• Nitrate (ISMN)
• (Simvastatin)
– (antibiotische Dauertherapie)
• Norfloxacin 400 mg täglich
Varizenblutung auf der Intensivstation
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SBP HRS
Einschlusskriterien: Protein im Aszites < 15g/lChild-Pugh Score > 9KreaS > 1,2 mg/dlNaS < 130 mmol/l
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• Erstbehandlung
– Flüssigkeit / Albumin, Atemweg sicherstellen bei komatösen und somnolenten Patienten
– Terlipressin 1 mg Bolus IV bis 6/day
- verbessert SVR und Nierenperfusion
- (Octreotide 25 - 50 µg/hr IV infusion)
- (Somatostatin 250µg/hr IV infusion)
– Blutkonserven
– Antibiotika
• Teilkorrektur der Koagulopathie– Gerinnungsfaktoren
– FFP
– rVIIa: Studien zeigten keinen signifikanten Benefit
Varizenblutung auf der Intensivstation
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Hemodynamic Changes And Transfusion Strategies In Cirrhotic Patients With Acute
Variceal Bleeding: RCT
• 147 patients with cirrhosis and acute variceal bleeding
– Restrictive transfusion strategy (target Hb 7-8 g/dl,n=74)
versus
– Liberal strategy (target Hb= 9-10 g/dl, n=73)
• Both therapeutic failure and 42-d survival without failure were
significantly worse in the liberal-strategy group
– Liberal strategy of transfusion significantly increased hepatic
venous pressure gradient (HVPG)
– restrictive-strategy: no change.
– HVPG: independent predictor of survival
AASLD 2009 #210 al.© 2011, Kramer L
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• Vorbehandlung
– Transfusion, Erythromycin, PPI, AB
• Endoskopische Therapie
– Bandligatur
– Beginn auf Höhe der Cardia nach proximal
– Fundusvarizen: Histacryl (Superkleber) - Injektion
– Sklerotherapie: nur bei ausgewählten Patienten
– Endoskopische Hämostaseclips
• Ösophagusfissuren
• Ulcusblutung
• (Varizen)
Varizenblutung auf der Intensivstation
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• Versagen der Blutstillung
• Sengstaken Blakemore Sonde (Linton sonde)
– Distaler Ballon mit Luft auf 80-120 ml auffüllen
– Proximaler Ballon mit Luft auf 30 mm auffüllen
– Inflation unter 23(24) Stunden aufrechterhalten
» Nekrose
» Ulcera an Cardia
– 250g-500g Extension um Cardia zu komprimieren
– Thorax – Rö zur Lagekontrolle
• Gerinnungsfaktoren
Varizenblutung auf der Intensivstation
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• Versagen der Blutstillung
– TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic
stent-shunt)
– Kontraindikationen
• Alter >65
• Bilirubin >6 mg/dl
• Frühere Enzephalopathie
• Pfortaderthrombose
• (hepatozelluläres Karzinom)
Varizenblutung auf der Intensivstation
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Blutgerinnung bei akutem Leberversagen
• Beste prognostische Information über Lebersynthese und Regeneration
• F VII– Kurze HWZ, Proben wenig stabil
• F V– Längere HWZ
– Weniger Schwankungen
• „Paris Kriterien“ sagen Mortalität bei enzephalopathischen Patienten voraus
– F V <20% bei Pats <30 years
– F V <30% bei älteren Patienten
• London Kriterien: – PT > 100 sec (INR >6.5): schlechte Prognose © 2011, K
ramer Ludwig
• Geringes Blutungsrisiko trotz Koagulopathie
• Blutung bei • Thrombocytopenie
• SIRS, Nierenversagen
• Eingriffe, Cavakatheter etc.
• Bakterielle Infektion
• DIC
» Heparin vermeiden
» Blutung: Plasmaseparation ? Thrombozyten ?
• Prophylaktische Gerinnungsfaktoren: DIC verstärkt
Blutgerinnung bei akutem Leberversagen
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Verstärktes Thromboserisiko:
• Hyperkoagulabilität
– Cholestatische Lebererkrankungen
– Primäre biliäre Zirrhose
– Primäre sklerosierende Cholangitis
– Fortgeschrittene Zirrhose
– Vermehrte intravaskuläre Gerinnung
– Verbrauch physiologischer Antikoagulantien
» AT, Protein C
– F V Leiden / Prothrombin G20210 A - Mutation
– Anticardiolipin Antikörper
– ADAMTS-13
– Aprotinin (?)
– Berichte über tödliche Lungenembolien während der LTX
Sopher, Anesthesiology 1997;87:429 © 2011, K
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Kritische Rolle von ADAMTS-13 bei Lebererkrankungen
• = Metalloproteinase
– Fast ausschiesslich in hepatischen Sternzellen (HSC) produziert
• Spaltet multimeren VWF
• Lebererkrankung
– ADAMTS-13 Defizienz
• Ultragrosse (UL)-vWF - Multimere entstehen
– In transformierten Endothelzellen am Ort der Leberschädigung produziert
– Plättchenthromben, shear stress
– Störung der Mikrozirkulation
» Alkoholhepatitis
» Leberzirrhose© 2011, Kramer L
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ADAMTS13-act-ELISA: Abfall bei
schwerer Lebererkrankung
Thromb Haemost.
2008 Jun;99(6):1019-29.
Uemura, Thromb Haemost. 2008 Jun;99(6):1019-29© 2011, Kramer L
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Thromb Haemost.
2008 Jun;99(6):1019-29.
Uemura, Thromb Haemost. 2008 Jun;99(6):1019-29
vWF Ristocetin Cofaktor / ADAMTS 13
Anstieg bei schwerer Lebererkrankung
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normal
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normal
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Partielle Hepatektomie Pringle – Manöver
• Ischämie-Reperfusion triggert Endothelschaden bei fortgeschrittener Zirrhose
• Sinusoidale Aktivierung der Gerinnnung steigert postoperatives Risiko des Leberversagens
• Pringle- Manöver kann fast immer vermieden werden
Torzilli et al., World J Surgery 2004© 2011, Kramer L
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Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats
CONTROL APC-treated
Yoshikawa et al.
J Hepatol 2000
Diffuse
intrasinusoidal
fibrin deposition
Massive
hepatocellular
necrosis
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Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats
Pulmonary
edema and PMN
infiltration with
fibrin deposition
in microvessels
CONTROL APC-treated
Yoshikawa et al.
J Hepatol 2000© 2011, K
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rFVIIa (Novoseven) bei Varizenblutung
Survival: kein Unterschied
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Probleme von FFP bei Lebererkrankungen
• Bei bestehender Gerinnungsaktivierung kann Störung der Mikrozirkulation ausgelöst werden
• TRALI
• Natrium – Citrat Problem
• Osmolalitäts - Problem
• Infektions - Problem
– Detergentienbehandlung vermindert Gerinnungseffekt
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Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose in der Praxis
• Liegt eine Gerinnungsstörung vor?
– Ja, unkompliziert –
• keine Aktivierung, keine Sepsis
• Vit K ? IV Gabe, Wirkungsdauer ca. 2 Wochen
• Substitution
• Akutblutung: Substitutionsziele
– INR < 1,3
– Quick > 50%
– Plt >50.000
© 2011, Kramer L
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Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose
• Liegt eine Gerinnungsstörung vor?
• Ja, aber kompliziert - DIC ?
– möglichst effiziente Vorab-Therapie der Infektion
– Gerinnungssubstitution: Vorsicht
– Ernährungsstatus?
– Vortherapie - Hydrocortison?
– Thrombozytenfunktion?
» Desmopressin?
» ROTEM?
– Fibrinogen >80mg/dl© 2011, Kramer L
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Blutungsmanagement bei Zirrhose
• IMMER Antibiotika geben
– Mortalität minus 20-30%
• Dauer 3-5 Tage
• Art des AB ziemlich egal
– Blutende Patienten haben bereits Infektionen
– Klinische Einschätzung der Effizienz wichtig– 72 Stunden Regel
– Lebergifte vermeiden !
• Spezifische Gerinnungstherapie
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Zusammenfassung
• Hepatitis – Zirrhose
• Gerinnungsstörungen
– Antikoagulatorische
– Prokoagulatorische
• Blutungsrisiko
– Infektion !
– Portale Hypertension !
– Gerinnungsmodulation !
• Gerinnungsmonitoring
– ROTEM?
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