gestion des effets indésirables des nouvelles … · dans les cancers non épidermoïdes paz-ares...
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Gestion des effets indésirables des nouvelles thérapeutiques : La place du médecin généraliste
Valérie Gounant © Tous droits réservés
Hôpital Bichat (75)
Crystèle Trézières © Tous droits réservés
CMS Noisy le sec (93)
Liens d’intérêt
Astra Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Merck,
Novartis, Pfizer, Roche
Rappel sur la gestion de la
toxicité
• Grade 1 : Léger asymptomatique ou symptômes légers ne nécessitant pas de traitement
• Grade 2 : Modéré nécessitant un traitement minimal, local ou non-invasif
• Grade 3 : Sévère mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne : indication d’hospitalisation
• Grade 4 : Mise en jeu du pronostic vital nécessitant une prise en charge en urgence
• Grade 5 : EI entrainant le décès du patient
Rappel sur la gestion de la
toxicité
Rappel sur la gestion de la
toxicité
M. P, 64 ans, tabagique 40 PA
• Pas d’ATCD
• Thoracoscopie G pour pleurésie exsudative
• Adénocarcinome pulmonaire non muté
• cTxN2M1b (os)
• J1C1 CDDP – Pemetrexed - Bevacizumab 13.01.2015
• + denosumab 1 SC / 3 sem + Ca Vit D
• Vient vous consulter TA= 17/10 cm Hg, asymptomatique
Que proposez vous ?
A. Contrôle après repos
B. Anxiolytiques
C. Traitement anti hypertenseur
Toxicité anti angiogéniques
Senellart, Rev Mal Resp 2008
Si TTT = IEC ou inhibiteur calcique
M. P, 64 ans, tabagique 40 PA
• Réponse Partielle à 4 cures
• Maintenance par Pemetrexed- Bevacizumab
• osteonécrose maxillaire le 17.09.2015
• Cs stomato
• Arrêt du Bevacizumab et du Dénosumab
Xgeva
Monsieur T. vient consulter:
• Non fumeur, diagnostic récent d’adénocarcinome
pulmonaire métastatique muté EGFR
• A J15 ITK EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib)
Que proposez vous ?
A. Savon surgras
B. Crème hydratante
C. TTT local (erythromycine / dermocorticoides)
D. Doxycycline PO (ATTENTION Photosensibilisation)
E. Eviter le soleil
Interactions liées aux cytochromes
• Inhibiteur enzymatique diminue le métabolisme du TKI
Risque de surdosage => augmente la toxicité dose dépendante
Cordarone, antagonistes calciques, macrolides, antifongiques,
antiprotéases, IRS, …
Inducteur enzymatique augmente le métabolisme du TKI
Risque d’inefficacité
Anticonvulsivants, ARV,
rifamycine, …
Cas de Monsieur B. • Patient de 67 ans
• Tabac 60 PA sevré depuis 1 an
• K épidermoide bronchique cT3N2M1b (os, surrénale) 10/2013
• L1 Cisplatine-Gemzar o 6 cures -> Réponse partielle
• Maintenance débutée en 02/2014
• L2 Taxotère 05/2014 o 5 cures -> Réponse partielle
• L3 Nivolumab en ATU 03/2015 o Excellente réponse à 6 semaines
Monsieur B. vient consulter
• À M2 : Tremblements, insomnie, perte de poids,
tachychardie régulière
• TSH = ; T4 =
Que proposez vous ?
A. Arrêt de l’immunothérapie ?
B. Beta bloquants, somnifères, régime hypercalorique
C. Néomercazole
D. Corticoïdes
E. Surveillance simple
Toxicité
Nivolumab
(n = 237)
Docétaxel
(n = 268)
Événements indésirables de grade 3-4 (%) 10 54
Événements indésirables graves
de grade 3-4 (%) 5 18
Événements indésirables graves
avec arrêt du traitement (%) 5 15
Poumon interstitiel (%) 3 < 1
Hépatite (%) 6 2
Diarrhée (%) 8 23
Dysthyroïdie (%) 7 0
• Étude de phase III CheckMate 057 comparant,
en deuxième ligne, nivolumab et docétaxel
dans les cancers non épidermoïdes
Paz-Ares L, ASCO 2015
Devant une dysthyroïdie:
grade 1 (asymptomatique) -> Surveillance
grade 2 (symptômes non invalidants) -> TRT symptomatique
Discuter poursuite de l’immunothérapie
Corticothérapie si nécessaire 1 mg/kg de prednisone
Supplémentation si hypothyroidie
grade 3 (symptômes invalidants)/ grade 4 -> Hospitalisation
Arrêt de l’immunothérapie
Cs d’endocrinologie
Methylprednisolone IV
Supplémentation si hypothyroidie
Dysthyroïdies sous immunothérapie • Fréquentes
• Peu graves, souvent asymptomatiques
• Initialement hyperthyroidie suivie d’une hypothyroidie
• Suivi TSH, T4 systématique+++
• Autres endocrinopathies : hypophysite (surveillance ACTH)
Monsieur B. revient consulter:
A M3 :
• TSH normale
• dyspnée isolée
Que proposez vous ?
A. Dosage D-dimères
B. Angioscanner thoracique
C. ECG
D. Echographie cardiaque
E. Rien
Cas de
Monsieur B.
TDM 22/04/2015 (M1)
TDM 17/06/2015 (M3)
PAS d’EP
mais pneumopathie
Cas de Monsieur B. • GDS et EFR pour évaluer la gravité
CPT 94%; CV 74%; VEMS 70%; VEMS/CV 71%; DLCO 51%
PO2 75 mmHg ; PCO2 38 mmHg
• Fibroscopie avec LBA : stérile, alvéolite lymphocytaire
• Pneumopathie au nivolumab
• Pas de diagnostic différentiel
• Stop nivolumab
• Corticoides 1 mg/kg
Toxicité
Nivolumab
(n = 237)
Docétaxel
(n = 268)
Événements indésirables de grade 3-4 (%) 10 54
Événements indésirables graves
de grade 3-4 (%) 5 18
Événements indésirables graves
avec arrêt du traitement (%) 5 15
Poumon interstitiel (%) 3 < 1
Hépatite (%) 6 2
Diarrhée (%) 8 23
Dysthyroïdie (%) 7 0
• Étude de phase III CheckMate 057 comparant,
en deuxième ligne, nivolumab et docétaxel
dans les cancers non épidermoïdes
Paz-Ares L, ASCO 2015
Devant une pneumopathie interstitielle/immunothérapie :
grade 2 (symptomatique) -> Hospitalisation
Arrêt de l’immunothérapie
Cs de pneumologie
Corticothérapie 1 mg/kg de prednisone
grade 3 ou 4 (hypoxie) -> Hospitalisation
Arrêt définitif de l’immunothérapie
Cs de pneumologie
Methylpredisolone IV
Pneumopathies sous immunothérapie
• Rares
• Potentiellement graves
• Diagnostics différentiels+++
26/02/2015 01/10/2017
Cas de Monsieur B.
• Aujourd’hui,
– à 24 mois de l’arrêt du nivolumab
– À 4 ans du diagnostic
Le patient est asymptomatique et toujours en réponse.
Que retenir ?
Les dysthyroïdies: - fréquentes, - souvent peu symptomatiques - répondent plutôt bien au traitement symptomatique. Les pneumopathies sous immunothérapie: - rares, - Penser d’abord à éliminer une EP devant une dyspnée
Cas de Mme B. • Patiente de 78 ans
• Tabac 90 PA sevrée, BPCO sévère
• Lobectomie supérieure G en 2003 o K épidermoide bronchique pT2N1M0
• Résection économique LID en 2007 o K épidermoide bronchique pT1Nx
• Récidive locale en 2010, isolée, patiente non opérable o > radiothérapie pulmonaire stéréotaxique
• Récidive
- > plusieurs lignes de chimiothérapie
13/05/2015
Cas de Mme B.
Début du nivolumab en mai 2015 • Amélioration clinique rapide Son mari l’appelle « Lazarette » • Aucune toxicité clinique
Mme B. vient consulter:
Que proposez vous ?
A. Hospitalisation en urgence
B. Arrêt des hépatotoxiques (paracetamol, OH,…)
C. Echographie abdominale
D. Sérologie des hépatites virales
E. Rien
• A M1 : Cytolyse à 3N sur bio systématique
Hépatites sous immunothérapie
• Rares
• souvent asymptomatiques
• Suivi ASAT, ALAT+++
• Diagnostics différentiels (virus, métastases, OH …)
Devant une élévation des ASAT-ALAT :
grade 2 (ASAT-ALAT entre 2,5 et 5N ou bili entre 1,5 et 3N) -> Bilan en ville Diagnostics différentiels ?
Arrêt temporaire immunothérapie
Corticothérapie entre 0,5 et1 mg/kg de prednisone
grade 3 ou 4 (ASAT-ALAT >5N ou bili >3N) -> Hospitalisation Diagnostics différentiels ?
Cs d’hépatologie, discuter PBH
Arrêt définitif immunothérapie
Methylpredisolone IV
Cas de Mme B Résolution spontanée cytolyse Poursuite du nivolumab Très bonne réponse au nivolumab
AVANT APRES
Mme B. revient consulter:
Que proposez vous ?
A. Echo-doppler veineux des MI
B. BU pour rechercher protéinurie
C. Bas de contention
D. Antalgiques palier 1
E. Bilan auto immun : Facteurs rhumatoïdes, FAN,…
• À M6 : OMI et arthralgies modérées
Arthralgies sous immunothérapie
• Fréquentes, en général non graves
• Questions : Arthrite ?
Maladie auto immune sous jacente ?
OMI sous immunothérapie
• Fréquents, en général non graves
• Eliminer phlébite
Si invalidant, adresser à l’oncologue qui discutera de
petites doses de corticoïdes
Cas de Mme B.
Aujourd’hui,
• à 14 ans du diagnostic initial,
• À 24 mois du début du nivolumab,
La patiente est toujours sous nivolumab,
quasi asymptomatique (OMI gr 1 et arthralgies gr 1)
et toujours en réponse.
Que retenir ? Hépatites sous immunothérapie :
- rares - s’en inquiéter si > 2,5 N et hospitaliser si > 5N OMI :
- Très fréquents, sans gravité - Toujours éliminer une TVP - Penser à rechercher une atteinte rénale Arthralgies :
- Très fréquentes, traitement symptomatique - Penser à éliminer une maladie auto-immune
Cas de Monsieur C.
• Patient de 70 ans
• Tabac 10 PA sevré depuis 30 ans
• ATCD d’IDM
• Adénocarcinome pulmonaire cT2N1M1a (plèvre) 02/2016
• Non Muté
• L1 Carboplatine-Alimta 03/2016
- 2 cures -> progression
• L2 Nivolumab 04/2016
- M1-> progression. Décision : arrêt du nivolumab le 31.05.2016
Monsieur C. vient consulter:
• En juillet, alors qu’il est en pause thérapeutique,
apparaît une diarrhée, jusqu’à 7 selles / J.
Que proposez vous ?
A. Imodium
B. Coloscopie
C. Recherche de Clostridium difficile
D. Réhydratation à domicile
E. Hospitalisation en urgence
Diarrhée et immunothérapie
• Risque : colite auto immune
• A détecter et traiter précocément
• Parfois sévères (8% gr 3-4)
• Eliminer diagnostic différentiel (Clostridium difficile)
• Longue demi- vie du nivolumab donc EI peut survenir après l’arrêt+++
Devant une diarrhée:
grade 1 (<4 selles / J) -> Surveillance
grade 2 (4-6 selles / J) -> Prévenir oncologue Arrêt temporaire de l’immunothérapie
Si persistance Corticothérapie entre 0,5 et1 mg/kg de prednisone
grade 3 (≥7 selles / J) -> Hospitalisation Arrêt temporaire de l’immunothérapie
Corticothérapie entre 1 et 2 mg/kg de prednisone
grade 4 (mise en jeu du pronostic vital) -> Hospitalisation Arrêt définitif immunothérapie
Methylpredisolone IV
Que retenir ?
Toxicité cutanée :
- Fréquente et précoce, - Rash< 10%, prurit, psoriasis, vitiligo : simple surveillance - Avis spécialisé si symptomatologie plus importante
Diarrhée :
- Fréquente surtout en début de traitement, - Méfiance! Risque de colite auto-immune - Prévenir oncologue dès > 4 selles/ jour
En conclusion,
Devant la survenue d’un événement pendant le traitement
... 3 questions à se poser
1/ Evolution ou complication de la maladie ?
-> Eliminer les urgences vitales ( EP/ TVP )
2/ Effet indésirable du traitement ?
-> pour l’immunothérapie, y penser pendant et jusqu’à un an
après la fin du traitement.
-> quel grade ? - Traitement ambulatoire si EI grade 1-2
- Hospitalisation si EI grade 3-4
3/ Evènement intercurrent ?
-> toujours possible!
Merci de votre attention
Valérie Gounant
Hôpital Bichat (75)
Crystèle Trézières
CMS Noisy le sec (93)
01 40 25 74 94