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Gilles NALBONEDR Inserm émérite (Marseille)
Réseau Environnement Santé
Toxicologie et Epidémiologie: deux disciplines en mutation
Environ 140 000 molécules de synthèse sont sur le marché,
Entre 1500-3000 sont très préoccupantes pour la santé,
dont les Perturbateurs Endocriniens (PE): environ 800 molécules
L’Homme et les écosystèmes exposés aux polluants chimiques
Paracelse ne pouvait pas savoir pour les PE !
La dose fait le poison
Les PE participeraient à la forte progression observée depuis
environ 50 ans des pathologies qui sont sous le contrôle des
régulations endocrines: cancers hormonaux-dépendants
(seins, endomètre, ovaire, prostate, testicules, thyroïde…),
maladies métaboliques (diabète, obésité) et
cardiovasculaires, troubles neurocomportementaux, de la
reproduction, du développement, de l’immunité…
Contamination avérée et quasi généralisée des
organismes vivants par les PE
Conséquences environnementales et sanitaires
2002: “Un perturbateur endocrinien est une substance exogène, seule ou en mélange, qui modifie les fonctions du système endocrinien et provoque par voie de conséquence des effets néfastes sur la santé chez des organismes sains, les sous-populations et la descendance”.
2009: «Un perturbateur endocrinien est une substance, naturelle ou synthétique qui, lors d’ expositions environnementale ou développementale inappropriées, modifie les équilibres hormonaux et les régulations homéostatiques qui permettent à l’organisme de communiquer avec son environnement et d’y répondre»
Qu’est-ce qu’un PE ?
Définition basée sur le «principe de causalité»
Définition basée sur «les principes de l’endocrinologie»
International Programme on Chemical Safety
Persistants bio-accumulables (POP)
- pesticides/insecticides organochlorés (DDT, HCB): interdits,
- dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières
organiques),
- PCB: pyralène, lubrifiants, adhésifs, peintures, papiers autocopiants, matériels
informatiques. Interdits depuis 87.
- PFC: composés perfluorés. Revêtements anti-adhésifs (Téflon®) et dans certains
vêtements imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements résistants
à l’huile, mousses carboniques, les cires à parquet et les insecticides.
- Antibactériens : triclosan (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants,
dentifrices)
- Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto,
informatique...). Certains sont interdits.
- Alkylphénols : vêtements, agents tensioactifs, additifs de désencrage, adjuvants de
formulation de pesticides et autres produits agricoles, peintures à l’eau, pneus, adhésifs,
papier carbone et caoutchoucs haute performance. Certains sont interdits.
- Organostaniques, biocides : tributylétain (peintures antifouling, antisalissure,
antimoisissure), papier, cuir, textile. Interdits
- Métaux : mercure, cadmium, plomb, nickel,
Les principales familles de PE
Peu ou moyennement bio-accumulables
- Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes
et conserves, ciments dentaires, certains contenants plastiques codes
3, 6 et 7). Interdiction totale janvier 2015
- Phtalates: assouplissants des plastiques, emballages utilisés en
cuisine, jouets, produits cosmétiques et de soin (fragrances,
déodorants), revêtements médicaments, savons… certains seront
interdits
- Parabènes : conservateurs cosmétiques,
- Pesticides organophosphorés: malathion, parathion, chlorpyrifos,
atrazine...
- Pyréthrinoïdes : certains suspectés d’être PE
- certains résidus médicamenteux (hormones de synthèse)
- Phyto-oestrogènes
…/…
Les principales familles de PE
Voies d’exposition aux PE
Mode d’action des PE
- Lient les récepteurs naturels des hormones (œstrogènes, androgènes, thyroïdiennes) et d’autres récepteurs membranaires et nucléaires (ncmER, ERR, AhR, G protein-coupled 30, PPAR, RXR…)
- Lient des protéines intracellulaires (protéines de transport, enzymes)
Miment ou bloquent l’action des hormones et interfèrent avec leur métabolisme (synthèse, élimination, transport) de manière illicite (espace et temps)
Se comportent comme des leurres hormonaux Perturbent les régulations endocrines
Hormone
Récepteurcellulaire
PE
D’après Diamanti-Kandarakis, E. et al. Endocr Rev 2009
Toxicologie des PE – changer de paradigme
- Faibles doses: <<DJA, DJT, ≤ imprégnation humaine
- Réponses non monotones: changements de signe de la courbe dose/réponse. Effets des faibles doses parfois plus forts que ceux des doses plus élevées. Pas d’effet seuil.
- Effet cocktail: effets synergiques, cumulatifs, des PE entre eux = imprévisibilité de l’effet d’un PE en mélange. 0+0+0 ≠ 0
- la période d’exposition (gestation, enfance): déterminants périnatals de la santé: l’apport de l’épigénétique
C’est la période qui fait le poison, pas la dose !
Faibles doses et réponses non monotones des PE
DoseToxicologie classiqueR
ép
on
se
bio
log
iqu
e
Perturbation endocrinienne
Hugo et al. 2008 Alonso-Magdalena et al. 2008
La norme sanitaire pour un PE a-t-elle une signification toxicologique?
Dose en dessous de laquelle on n’observe plus d’effet
Dose la plus faible à laquelle on observe encore un effet
Vandenberg et al. Endocrine Reviews, 2012
Pour les PE : pas de dose en dessous de laquelle on peut garantir une innocuité
PEToxicologie des PE – c’est la période qui fait le poison
Polluants
Origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD)
L’épigénome, un commutateur de l’expression des gènes sous l’influence de
l’environnement
Boekelheide K. et al.Environ Health Perspect. 2012
Déterminants prénatals des pathologies
Quelles conséquences en épidémiologie du changement de paradigme
toxicologique ?
Vandenberg L et al. Endocrine Rev 2012
Lee DH et al. PLOS One 2011
PE et santé : que peut-on attendre de l’épidémiologie ?
- Spectre d’exposition aux polluants le plus large possible (faibles doses, réponses non monotones)
- Période d’exposition (exposition durant la gestation, enfance)
- Latence entre exposition et l’issue (plusieurs années)
- Co-exposition à plusieurs polluants (effet cocktail)
- Facteurs confondants (mode de vie, alimentation, exposition professionnelle…)
- Susceptibilité génétique (métabolisme des polluants)
Etablir un lien de causalité entre l’exposition à un polluant et l’issue (maladie, trouble fonctionnel, malformation…)
Études de cohorte, études rétrospectives cas-témoins
Epidémiologie et principe de précaution sont-ils compatibles ?
Face:
-A la forte progression constatée de l’incidence des
maladies chroniques: cancers hormonaux-dépendants,
diabète, obésité, MCV…
-A l’accumulation des preuves expérimentales sur les
mécanismes pathogènes des PE et à certaines données
épidémiologiques mettant en cause les PE
Peut-on attendre encore plusieurs années d’avoir la
preuve épidémiologique ultime et ne pas prendre dès
maintenant les vraies mesures de prévention qui
s’imposent pour protéger notre santé et celle des
générations futures ?
Le chocolat est-il un PE ?
Régulation endocrine normale
- Le chocolat augmente la glycémie- L’augmentation de la glycémie induit par réaction une augmentation de la sécrétion d’insuline dans le sang- L’insuline abaisse la glycémie à son niveau normal - L’insuline revient à son niveau normal
Ce n’est pas une altération du système hormonal
Le chocolat n’est pas un PE !
En revanche, une substance chimique exogène sera un PE si elle interfère avec:- la capacité du glucose à libérer l’insuline- la capacité de l’insuline à interagir avec son récepteur- la capacité de l’interaction insuline/récepteur à réguler la glycémie
Régulation endocrine perturbée
« (…). Les données scientifiques les plus
récentes montrent que des communautés
dans le monde entier sont exposées aux
perturbateurs endocriniens chimiques et aux
risques qui y sont associés. (…). Il nous
incombe à tous de protéger les générations
futures »
Dr María Neira, Directeur du Département Santé publique et environnement de l'OMS. Février 2013