giovanni lentini str. spec. enz. 2009 potenziatori della levodopa imao-b icomt fans inibitori delle...
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Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS Inibitori delle MAO-B
Agonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
DA
ACh
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Inibitori delle MAO-BAgonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
NH
selegilinaEgibren®
Jumex®
Selecom®
Seledat®
Xilopar ®
DA ACh
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto
Metaboliti attivi
Azione protratta
NH
NHH
NHH
NH2
H
Lieve effetto psicostimolante
DA AChProtezione della DA
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Inibitori delle MAO-BAgonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
rasagilinaAzilect®
DA ACh
NH
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Inibitori delle MAO-BAgonismo Indiretto
Protezione della DA
dalla degradazione
operata dalle MAO
DA ACh
NH
NH2
Neuroprotezione
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Inibitori delle MAO-Btarget
DA
dopacIMAO-B
DA ACh
dopachva
3-MT
IMAO-B
IMAO-B
Protezione della DA
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO-A5-HTnADATA
substrati
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
DA AChProtezione della DA
inibitori localizzazione
clorgilinatranilcipromina
intestinoSNC
MAO-B -PEA
DA
selegilina
tranilcipromina SNC
piastrine
DATA
NHNH2
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO-A5-HTnADATA
substrati
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
DA AChProtezione della DA
inibitori localizzazione
clorgilinatranilcipromina
intestinoSNC
MAO-B -PEA
DA
selegilina
tranilcipromina SNC
piastrine
DATA
NH
NH2
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO-A5-HTnADATA
substrati
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
DA AChProtezione della DA
inibitori localizzazione
clorgilinatranilcipromina
intestinoSNC
MAO-B -PEA
DA
selegilina
tranilcipromina SNC
piastrine
DATA
NHNH2
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO-A5-HTnADATA
substrati
MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi
DA AChProtezione della DA
inibitori localizzazione
clorgilinatranilcipromina
intestinoSNC
MAO-B -PEA
DA
selegilina
tranilcipromina SNC
piastrine
DATA
NH NH2
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Meccanismo della Deamminazione
DA AChProtezione della DA
N N
NNH
O
O
Nel sito attivo dell’enzima opera un coenzima flavinico: l’FAD …Adenosin…
Flavina…
P
P
ribitolo
A
…Dinucleotide
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Meccanismo della Deamminazione
DA AChProtezione della DA
Nel sito attivo dell’enzima opera un coenzima flavinico: l’FAD
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Meccanismo della Deamminazione
DA AChProtezione della DA
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys 8
L’FAD è un coenzima fisso, è legato, cioè, covalentemente all’apoenzima a livello del metile in 8
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Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Meccanismo della Deamminazione
DA AChProtezione della DA
L’FAD può operare deidrogenazioni (= ossidazioni) andando dalla forma ossidata…
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
FADox
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Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Meccanismo della Deamminazione
DA AChProtezione della DA
… a quella ridotta, FADH2
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
FAD + 2e + 2H+ FADH2
Cys N NH
NH
NH
O
O
ribitolo ADP
FADred
I due atomi di H sono fissati alle posizioni 1 e 5
5
1
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Meccanismo della Deamminazione
DA AChProtezione della DA
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
CysCys N NH
NH
NH
O
O
ribitolo ADP
FADred
5
1
La forma ossidata si ottiene per intervento di O2 con formazione di H2O2
FAD + H2O2 FADH2 + O2
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
FADox
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Catecolo-CH2CH2-NH2 + FAD Catecolo-CH2CH=NH + FADH2
MAO – Deamminazione della DA
DA AChProtezione della DA
1. Ossidazione della DA a immina
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
OH
OH
NH
H
H
Cys
OH
OH
NH
N N
NNH
O
O
H
H
ribitolo ADP
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Deamminazione della DA
DA AChProtezione della DA
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
OH
OH
NH
H
H
Cys
OH
OH
NH
N N
NNH
O
O
H
H
ribitolo ADP
2. Idrolisi dell’immina ad aldeide
Catecolo-CH2CH=NH + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3
OH
H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Deamminazione della DA
DA AChProtezione della DA
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
OH
OH
NH
H
H
Cys
OH
OH
NH
N N
NNH
O
O
H
H
ribitolo ADP
2. Idrolisi dell’immina ad aldeide
Catecolo-CH2CH=NH + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3
OH
H
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
OH
OH
NH
H
H
Cys
OH
OH
NH
H
O
H
N N
NNH
O
O
H
H
ribitolo ADP
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
OH
OH
NH
H
H
Cys
OH
OH
NH
N N
NNH
O
O
H
H
ribitolo ADP
OH
H
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
OH
OH
NH
H
H
Cys
OH
OHO
N
H
HH
N N
NNH
O
O
H
H
ribitolo ADP
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Deamminazione della DA
DA AChProtezione della DA
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
3. Riossidazione del FADH2
FADH2 + O2 FAD + H2O2
N N
NNH
O
O
H
H
Cys
ribitolo ADP
O
O
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys N N
NNH
O
OCys
ribitolo ADP
O
O
H
H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Deamminazione della DA
DA AChProtezione della DA
Reazione somma (1 + 2 + 3)
3) FADH2 + O2 FAD + H2O2
2) Catecolo-CH2CH=NH + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3
1) Catecolo-CH2CH2-NH2 + FAD Catecolo-CH2CH=NH + FADH2
Catecolo-CH2CH2-NH2 + O2 + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3 + H2O2
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Inibizione
DA AChProtezione della DA
1. Ossidazione della selegilina
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N
H
H
N N
N- NH
O
O
Hribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N+H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
MAO – Inibizione
DA AChProtezione della DA
2. Attacco nucleofilo secondo Michael del FADH alla selegilina ossidata con formazione di un intermedio allenico
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N N
N- NH
O
O
Hribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N+H
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N N
NNH
O
O
Hribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
NH
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N N
N- NH
O
O
Hribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
NH
MAO – Inibizione
DA AChProtezione della DA
3. Protonazione e riarrangiamento dell’intermedio allenico. L’enzima è inibito irreversibilmente.
H+
N N
NNH
O
O
ribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N N
NNH
O
O
Hribitolo ADP
Cys
ribitolo ADP
N+
H
H
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Azione terapeuticaModesto effetto sintomatico in monoterapia.Aumenta la durata dei periodi ‘on’ e riduce le fluttuazioni motorie se associata alla L-DOPA.Azione neuroprotettiva?
DA AChProtezione della DA
Effetti collateraliConfusione, allucinazioni, insonnia,ipotensione ortostatica, nausea.
Attenzione all’interazione con antidepressivi SSRI (sindrome serotoninica) e meperidina.
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Azione neuroprotettiva?
DA AChProtezione della DA
N
O
O
meperidina
O
N
O
MPPP‘meperidina su misura’
(designer drug)
N
MPTP
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS
Giovanni Lentini Str. Spec. Enz.2009
Azione neuroprotettiva?
DA AChProtezione della DA
N
MPTPpreneurotossina
(protossina)
MAO-B
N+
MPDP+
precursore immediatodella neurotossina
nonenzimatico
N+
MPP+
neurotossina
potenziatoridella levodopaIMAO-BICOMTFANS