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Giovanni Sarnelli
Le aree di incertezza nelle Cure Primarie:
Quali evidenze di efficacia disponiamo per i trattamenti della stipsi cronica?
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Pazienti trattatidai gastroenterologi
Pazienti trattati da MMG, internisti o altri specialisti
1Hammond et al. Am J Pub Health 1964;54:11; 2Everhart et al. Dig Dis Sci 1989;34:1153; 3Sonnenberg&Koch Dig Dis Sci 1989;34:606
1 Indagine US di 877.645 pazienti
Pazienti che adottanoautoprescrizione
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Genetic factors
Pelvic floor dysfunction
CNS
Enteric nervesNeurotransmitters
receptors
Immune systemMicrobiota
Serotonin
ICCs / Smooth muscle
Management
STC
PFD- Straining- Hard stools- Bloating- frequency- …
Stipsi cronica:dai meccanismi al mangement
Meccanismo Sottotipo Sintomi
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Challenge nella stipsi cronica
• Condizione estremamente prevalente (2-27%)
• 2.5 M /a visite mediche in US
• Severità dei sintomi molto variabile
• Impatto negativo sulla QoL
• Fino all’ 85% riceve prescrizioni farmacologiche
• Molti sono insoddisfatti del trattamento → autoprescrizione
Elevato guadagno terapeutico con un approccio corretto
Sonnenberg & Koch, DDS 1989;34:606-11 Belsey et al. APT 2010;31:938-49Stewart et al. Am J GE 1999;94:3530-40
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Definizione di stipsi cronica
Criteri diagnostici di stipsi funzionale (ROME III)
1. Presenza di almeno 2 dei seguenti sintomi da almeno 6 mesi:
a. Sforzo prolungato in >25% delle defecazionib. Feci dure o aride in >25% delle defecazionic. Sensazione di evacuazione incompleta in >25% delle defecazionid. Sensazione di ostruzione ano/rettale in >25% delle defecazionie. Ricorso a manovre manuali in >25% delle defecazionif. Meno di 3 defecazioni a settimana
2. Feci liquide raramente presenti senza uso di lassativi
3. Criteri insufficienti per IBS-C
Longstreth et al. Gastroenterology 2006;130:1480
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Definizione di stipsi cronica
Funzionale vs. organica
Longstreth et al. Gastroenterology 2006;130:1480
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Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710
Algoritmo diagnostico
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Cause di stipsi cronica secondariawork up anamnestico e diagnostico
Tack J et al NGM 2011;23:697-710
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Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710
Algoritmo diagnostico-terapeutico:
Stipsi cronica funzionale
Trattamento empirico
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Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011
Algoritmo terapeutico
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Locke GR III gastroenterology 2000
Non vi sono evidenze sulla reale efficaciasui cambiamenti dello stile di vita/alimentari
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Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011
Algoritmo terapeutico
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The “fiber hypothesis”
Peso feci e transito intestinale in soggetti sani in
base all’introito di fibre
Burkitt & Painter, Burkit & Trowel (eds) 1975; pp:69-84
Denis Burkitt 1911-1963
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Muller-Lissner et a, Am J GE 2005;100:232-242
L’ introito di fibre è simile
in pazienti con stipsi e nei controlli
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Efficacia delle fibre sui sintomi di stipsi
Bijkerk et al, Aliment Pharmacol Ther 2004;19:245
Comparsa di sintomi da eccessiva fermentazione
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Tack et al. NGM 2011;23:697-710
Evidenze di efficacia dei diversi trattamenti
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Efficacia di PEG (17.5 gr. bid) vs. placebo
Corazziari et al, Gut 2000;46:522-6
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PEG vs. Lattulosio
Lee-Robichaud et al., Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7;(7):CD007570
PEG better than Lactulose for the following outcomes:- stool frequency / wk- form of stools- relief of abdominal pain- need for additional products
Both adults and children (except for ad. pain – subgroup analysis: children > adult)
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Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011
Algoritmo terapeutico
Terapia step-up
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Opioid antagonists
Chloride channel activators
• Lubiprostone (not currently available in the EU)
Guanylate cyclase stimulants
• Linaclotide
• Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)
Serotonergic enterokinetic agents
• Cisapride, Tegaserod, Prucalopride (currently available in the EU), others.
Nuovi trattamenti farmacologici
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Opioid antagonists
Chloride channel activators
• Lubiprostone (not currently available in the EU)
Guanylate cyclase stimulants
• Linaclotide
• Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)
Serotonergic enterokinetic agents
• Cisapride, Tegaserod, Prucalopride (currently available in the EU), others.
Nuovi trattamenti farmacologici
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Maccanismo d’ azione della Linaclotide
Barucha and Waldman Gastroenterology 2010;138:813-817
• Agonista scarsamente assorbito della
guanilato ciclasi C
• cGMP cAMP e fosofrilazione del
canale del cloro di cystic fibrosis
transmembrane regulator (CFTR)
• Attivazione di CFTR stimolala secrezione
di Cl- accompagnato da Na+ ed H2O
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*P≤ 0.001, vs. PLA
**P≤ 0.01, vs. PLA
Lembo et al., N Engl J Med 2011;365:527-36
1276 patients;Linaclotide od for 12 wksPrimary endpoint: 3CSBM
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Opioid antagonists
Chloride channel activators
• Lubiprostone (not currently available in the EU)
Guanylate cyclase stimulants
• Linaclotide
• Methylnaltrexone bromide; Alvimopan (OIC only)
Serotonergic enterokinetic agents
• Cisapride, Tegaserod, Prucalopride.
New Pharmacological Treatments for Chronic Constipation
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Serotonina nel tratto gastrointestinale
Gershon MD. Curr Opin Pharmacol 2003;3:600–607 Coates et al., Gastroenterology 2004;126:1657-64
Intraluminal content
5-HT4
ACh/TK
+
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% di soggetti con ≥3 SCBM per settimana
1Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134(4):A548; 2Tack et al. Gut 2009;58:357-65;3Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:315-328; 4Camilleri et al. N Engl J Med 2008;358:2344–54.
Effetto di Prucalopride
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Altri procinetici sono di efficacia limitata
Stanghellini et al., Neurogastroenterol Motil 2007; 19:440-52 Di Nardo et al., Aliment Pharmacol Ther, 2008;28:25-42
Prevalente effetto antiemetico
cautela per metabolism p450;
Effetti avversi (tremori, PRL, QT)
• Motilin-R Agonists (Erythromycin, etc.)
• Dopamine 2-R antagonists (Domperidone, Metoclopramide,
levosulpiride, etc.)
Mancanza di efficacia in cronico e tachifilassi; accomodazione gastrica, peggioramento dei sintomi
• Cholinesterase Inhibitors (neostigmine, pyridostigmine)
Efficacia limitata nel tempo e solo per le stipsi acute
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Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710
Competenza MMG
Competenza specialisticaWork up diagnostico
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In quali pazienti e quali esami praticare ?
Bharucha AE and Wald AM Am J Gastroenterol 2010;105:786-94Tack, Muller-Lissner, Stanghellini, et al. NGM 2011;23:697-710
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Scala di Bristol
Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91Saad RJ et al., Am J Gastroenterol 2010;105:403-11
Rs; P value
Whole-gut transit time by wireless motility capsule
-0.61; P<0.0001
Colonic tarnsit time by wireless motility capsule
-0.62; P<0.0001
Day 2 radio-opaque marker count
-0.61; P<0.0001
Day 5 radio opaque marker count
-0.45; P=0.0016
Correlazione con il transito
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Transito con markersv.n. = < 20% di markers ritenuti a 96 ore
Slow transit Rectal
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1Lembo & Camilleri. N Engl J Med 2003;349:1360; 2Eoff. J Manag Care Pharm 2008;14:13Rao et al. Am J Gastroenterol 1999;94:773;
4Pelsnag et al. Am J Gastroenterol 1999;94:183
STC Stipsi da transito lentoNTC Stipsi con transito normalePFD Disfunzione del pavimento pelvico
Esami di III livello
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• La stipsi cronica è una condizione altamente prevalente e con impatto negativo sulla qualità della vita
• La gestione diagnostica e terapeutica è nella stragrande maggioranza dei casi di competenza del MMG
• Un approccio terapeutico corretto prevede l’uso di lassativi osmotici (PEG>lattulosio) ed in caso di inefficacia il ricorso a prosecretori (Linaclotide) o enterocinetici (Prucalopride)
• Approfondimenti diagnostici sono indicati nel sottogruppo di pazienti non responsivi alle terapie, che vanno inviati allo specialista
• Allo stato, non vi sono evidenze a supporto di altri presidi terapeutici
Sommario e conclusioni