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Glomérulopathies extramembraneuses et anticorps anti-PLA2R : une avancée majeure de la recherche
translationnelle
Pierre RoncoINSERM UMR_S 1155
Service de Néphrologie et Dialyses,Hôpital Tenon, Paris
Séminaire national des DES de Médecine Interne21 Mars 2014
Objectifs pédagogiques
1. Connaître des éléments de physiopathologie de la GEM
2. Connaître les techniques de dosage des anti-PLA2R
3. Connaître leur valeur diagnostique, pronostique et pour la surveillance des traitements
4. Connaître la valeur diagnostique rétrospective de la détection de l’antigène PLA2R dans les dépôts chez les patients avec une biopsie rénale
Etiologies des glomérulopathies extramembraneuses
• 30 % associés avec : - infections- cancers- maladies auto-immunes- médicaments
• 70% de formes « idiopathiques »
• Traitement controversé à cause de l’évolution imprévisible, des effets secondaires des traitements et du manque de données physiopathologiques
• Protéinurie : longtemps le seul biomarqueur pour le suivi des patients
Histoire d’une histoire
• 34 Semaines de gestation : oligo-hydramnios et reins « hypertrophiques »
• 38 Semaines : naissance• Premiers jours : détresse respiratoire et oligo-anurie, puis syndrome néphrotique et HTA• 4 Semaines : ponction-biopsie rénale (sous scanner)• Tests infectieux négatifs : syphilis, toxoplasmose, hépatite B, cytomégalovirus• Test de Coombs négatif, complément normal
Debiec et al. N Engl J Med 2002, 346:2053
IgG
Enfant né avec sd néphrotique
PLACENTA
C5b-9
MERE FOETUS
Debiec et al. N Engl J Med. 2002, 346:2053
EPN
EPN
EPN
IgG anti-EPN
Avant Après + 13J + 40J
Blot: Acm anti-EPN
Mère Contrôle1 2
83
175
1 2
IgG
PLACENTA
IgG anti-EPN
MERE
EPN
EPNAbsence d’EPN
Endothélium
MBG
YY
Y Y YYY
Y
Podocytes
FOETUS
Mutation
Cinq familles
Maroc Pays Bas Portugal Allemagne Italie
Debiec et al. N Engl J Med 2002 and Lancet 2004
Glomérulopathies Allo-Immunes Materno-foetales
Réactivité des protéines glomérulaires avec le sérum de patients atteints de GEM
Beck et al, New Engl J Med, 2009, 361:11
Shift from the podocyte surface to IDs
Des allèles (SNPs) du gène de réponse immune HLA-DQA1 et de PLA2R1 sont associés à la GEM
Français (n=75 ; c=157) Hollandais (n=146 ; c=1832)
Britanniques (n=335 ; c=349) 3 cohortes (n=556; c=2338)
Stanescu et al, New Engl J Med, 2011, 364: 616
Corrélation entre les taux d’anticorps anti-PLA2R par ELISA et le test d’IF
Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735
n = 117r = 0.868P < 0.01
Corrélation entre le taux d’anticorps anti-PLA2R et la protéinurie (ELISA)
Uniquement après ajustement avec les IgG
sériques totales
n = 52r = 0.347P = 0.01
r = 0.679P < 0.01
Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735
iMN SLE Cancer HBV GvH DC HC
N=68970%
Europe + Asie
Positive
for
ant
i-PL
A2R (%) 100
75
50
25
N=712%
N=2119%
N=1915%
N=1712%
N=900%
N=1530%
« Secondary » MN
Spécificité et sensibilité des anti-PLA2R dans la GEM
Debiec ,Tesar and Ronco; Hofstra JASN 2012 ; Hoxha et al, NDT 2011, KI 2012; Qin et al, JASN 2011
Evolution aPLA2R =41–175U/ml
(n=26)
aPLA2R =176–610 U/ml
(n=26)
aPLA2R> 610 U/ml
(n=27)
Valeur de P
Rémission partielle
11 (42%) 8 (31%) 11 (41%) NS
Rémission complète
7 (27%) 9 (35%) 8 (30%) NS
Insuffisance rénale
1 (4%) 3 (12%) 5 (19%) NS
Protéinurie persistante
7 (27%) 6 (23%) 3 (11%) NS
Rémission spontanée
10 (38%) 8 (31%) 1 (4%) <0.01
Les patients avec des titres d’anticorps bas ont plus de rémission spontanée
Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735
Influence des anti-PLA2R sur le délai de rémission
Hoxha et al, JASN 2014, March 7
Influence du taux des anti-PLA2R sur le délai de rémission
Délai de rémission
Taux élevé : 15 moisTaux bas : 9 mois
Kanigicherla D et al. Kidney Int 2013 83: 940
Influence du taux des anti-PLA2R sur le pronostic rénal
L’évolution du taux des anti-PLA2R peut prédire la réponse au traitement
Beck et al, JASN 2011, 22:1543
Rechute (n = 1)
Stabilité (n = 6)
Disparition (n = 17)
Rémission24 mo 12 mo
88% 59%
33% 0%
Mois après le traitement
La disparition des anticorps anti-PLA2R précède celle de la protéinurie
Beck et al, JASN 2011, 22:1543
Le taux des anticorps anti-PLA2R prédit le taux de rechute après immunosuppresseur
Hofstra et al, ASN 2013 abstract [FR-OR049]
n = 26
Taux de rechute
21 %
71 %
Les dépôts glomérulaires de PLA2R sont plus sensibles que les anticorps anti-PLA2R (sérums précoces)
Debiec and Ronco, New Engl J Med, 2011, 364 :689
Distribution des sous-classes d’IgG en fonction de l’étiologie
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Idiopathique + to +++ + + +++
Lupus +++ +++ ++ ±
Néoplasie +++ +++ + 0 to ++
Noël LH et al, Clin Immunol Immunopathol 1988, 46:186 ; Ohtani et al, NDT, 2004, 19:574 ; Qu et al, NDT 2012, 27:1931 ; Debiec, personal data
Ce qu’il faut faire :
• Mesurer les taux des anticorps anti-PLA2R chez tous les patients avec une suspicion de GEM par IF et/ou ELISA (commercialisés)
• Rechercher l’antigène PLA2R dans les biopsies chez tous les patients (en particulier séronégatifs) → intérêt pour la transplantation
• Déterminer la sous-classe des IgG dans les biopsies chez tous les patients
• Mesurer le taux des anticorps anti-PLA2R au cours de l’évolution et chez les patients transplantés pour une GEM
Les questions thérapeutiques :
• Faut-il traiter plus tôt les patients ayant un taux d’anticorps anti-PLA2R très élevé?
• Faut-il changer de traitement quand le taux des anticorps reste élevé sous traitement immunosuppresseur (Rituximab)?
• Faut-il craindre une rechute (et retraiter) quand le taux des anticorps monte?
• Mais discordances !
Le spectre des GEM chez l’homme
• Néonatale, alloimmune : EPN
• Première enfance : BSA
• « Idiopathique » chez l’adulte
- 70-80% : PLA2R (+ autre specificités:AR, SOD2, enolase..?)
- 20-30% : autres Ags y compris alimentaires (BSA?) et environnementaux
• GEM secondaires
Ags à identifier (Hep B, nucléosomes)
• GEM du greffon
- Récurrente : PLA2R (et autres antigènes)
- De novo : allo-immune
● Remplacer la définition histologique uniforme par des signatures moléculaires : vers une nouvelle ontologie…
● et une médecine personnalisée pour le diagnostic et le traitement (immunoadsorption spécifique)
Bergamo (I)G. RemuzziM. AbbateNijmegen (NL)J. WetzelsJ. HofstraUKR. Kleta (London)P. Mathieson (Bristol)A.Rees (Vienna)CNG (Evry)D. Bacq-Daian
V. Guigonis (Limoges, F)A. Bensman (Paris, F)G. Deschênes (Paris, F)T. Ulinski (Paris, F)J. Nauta (Rotterdam, NL)F. Janssen (Brussels, B)J. Nortier (Brussels, B)D. Bockenhauer (London, UK)M. Kemper (Hamburg, D)F. Emma, M. Vivarelli (Rome, I)G. Klaus (Marburg, D)
B. Stengel (Paris, F)
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RemerciementsPédiatress