1

Graviditetsinducerad svår sjukdom

SFOG-kurs Högriskobstetrik

Klåda under graviditet:• Drabbar 2-2.5 % av gravida• Hepatos (ICP) 1-1.5 % (80 % mild ICP, 20 % svår ICP)

• Övrigt:• PUPPP/PEP (pruritic urticarial papules and

plaques of pregnancy/polymorphic eruption of pregnancy)

• Prurigo gestationis• PFP (pruritic folliculitis of pregnancy)

• Gestationell bullös pemphigoid• Atopisk dermatit, eksem etc• Leversjd

2

• Graviditetsspecifik. • Annars oförklarlig klåda i 3:e trimestern• Förhöjda f-Gallsyror (>10 µmol/L):

Markör för cholestas. Ses tidigt i förloppet.• Frånvaro av annan leversjukdom = uteslutningsdiagnos• Ger ej leversvikt

Intrahepatisk graviditetskolestas (ICP) = Hepatos

Förhöjda fS-gallsyror (alltid)

Förhöjda transaminaser (ofta)

Förhöjt bilirubin=signifikant cholestas (sällan)

Klinisk icterus (sällynt)

Labprover normala inom 2-8 veckor postpartum

0

5

10

15

20

25

30

35

40

S-bilirubin

Ej mild svår mkt svårICP ICP ICP ICP

Svår ICP: fS-gallsyror >40Mkt svår ICP: fS-gallsyror >70

3

• Etnicitet• Ärftlighet• Flerbörd

1.5%

0.1%

0.1%

2-15%

0.6%

5-28%

• Hepatit C• Kronisk leversjukdom• Ökad känslighet för

lm/droger

4

“The bile-acid pathway”

Hepatocyte

Gallsyror vid normal graviditet

NTCPBile Acids BSEP

Bile acidsé

Cholesterol

Serum

OATPEstrogen

Progesterone

CA=cholsyraCDCA=chenodeoxycholsyraDCA=deoxycholsyra

Individuell ”tröskel” för omsättning av hormonerunder graviditet?

5

Hepatocyte

NTCP

MRP2

Bile Acids

OATP

Gallsyror vid hepatos

BSEP

FXR

Bile acidsé

CholesterolEstrogenProgesterone

Serum

=Progesteronmetaboliter hämmare (troligen)

UDCA kan minska denna enzym-hämningUDCA minskar även absorption av gallsyror och kolesterol i tarmen

fS-gallsyror ökar initialt vid behandlingmed UCDA.Ta ej prov för snabbt – vänta 7-10 dgr

Enzymmutationer som ger nedsatt möjlighet att metabolisera/transporteragallsyra?

CA=cholsyraCDCA=chenodeoxycholsyraDCA=deoxycholsyra

Geenes et al 2014, PLOS one

6

Vad är orsaken till fetala komplikationer?

• Ökad mängd gallsyror i amnion och fetal cirkulation:

?Ökad tarmmotilitet -> mekoniumavgångmyocardiocyter slår osynkatUterusmyometriet ökad kontraktilitetPlacentär vasokonstriktion (av gallsyror och mekonium?)

Hepatos och fetal risk

• Förtidsbörd, <37+0 (6-7%)

• Intrauterin död (0.5%)1% gallsyror >40, 3.5% gallsyror >100(?)

• �Fetal distress� (5-6%)(HFA, pH<7.05, Apg<7 vid 5´)

• Meconium i fostervatten, hinnor, placenta (8-20%)

® 25 %

® 1-3.5%

® 15-30%

® 27-50 %

Svår ICP:

7

Hepatos – IUFD

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Active management No act ive management

Andel IUFD

Med aktiv behandling och övervakning: IUFD <3.5%Induktion v.37-38 (40) om indikation inte funnits tidigare?

8

• UDCA (Ursofalk®) rekommenderad ”första-linjens” behandling. Ursofalk 250 mg, 4 x1 tn (inget födointag 2 timmar före och efter tabletter). Stegvis ökande dos, upp till 20 mg/kg/d. Lindring av klådan inom 2 veckor

• UDCA minskar klådan• UDCA sänker alt, GGT, bilirubin – men inte gallsyror signifikant• UDCA anses säkert för fostret (UDCA en ”god” gallsyra

kardiovasculärt)• UDCA minskar troligen prematuritet och fetal stress

ICP – Behandling

Pregnancy Intervention Study in Cholestasis (PITCH, RCT n=605)

9

• Rifampicin alternativ för svårbehandlad klåda?

(Kombinera R + UDCA. Klåda bättre hos 50%.)

• UDCA+Cholestyramin?

• Plasmaferes? Naloxon/Naltrexon?

• Vitamin K iv/po vid prolongerad kolestas?

• Antihistaminer har ingen effekt på klådan, men sömnen

• Om svår ICP och tidig graviditet:

Ring en vän …

ICP – Behandling forts.

Cholestyramine (8 g/d)(Questran)

UDCA (8-10 mg/kg/d)(Ursofalk)

Kondrackiene J, Beuers U, Kupscinkas L. Gastroenterology. 2005;129:894-901.

ICP – handläggning

Transaminaser och ALP: tillför ingen ytterligare information till diagnos eller svårighetsgrad.

1. fS-gallsyror, Bilirubin, ALT, INR vid diagnos2. HCV serologi, anamnes (utred och bedöm möjlighet till

bakomliggande kronisk hepatobiliär sjukdom). Överväg OGTT3. Följ fS-gallsyror, Bilirubin, ALT, bt, u-sticka 1g/var till varannan

vecka4. Ingen mer utredning om inte atypiskt förlopp eller symtom

kvarstår p.p5. UDCA om gallsyror >40 eller svår klåda6. CTG vid å.b. om gallsyror >40? 7. Induktion v.36+0-37+0 om gallsyror >100? 8. Induktion v.38-40 om gallsyror < 99?

10

Uppföljning postpartum?ü Epidemiologiska data: 1.5-4 OR för framtida gallsjd, hepatit, autoimmun sjd,

biliär/lever cancerü Hepatos är en uteslutningsdiagnosü Rimligt med kontroll av leverprover 6-8 v postpartum eller om symtom

inte går i regress.ü 40-70 % återupprepningsrisk vid ny graviditet

Marchall et al 2013, 2015

PE

AFLPEklampsi

HELLP

Ablatio ImImm�Immitators�: TTP, HUS etc

Hepatos

11

HemolysElevatedLiverenzymesLowPlateletHELLP

Incidens 0.2 %

5-10 % av preeklampsipatienter.

50 % har svår preeklampsi.

15 % saknar hypertoni vid debut.

15 % har ingen/obetydlig proteinuri.

35-85 % har svår epigastralgi/övre buksmärta.

> 25 % debuterar post partum.

…leversvikt pga HELLP ser vi – eller inser vi – obstetriker förstpost partum…

1.Hemolys: haptoglobin <0,25

2. ASAT eller ALAT ≥ 1,2 μkat/L

3. Tpk <100 x 109/L

HELLP1. Microangiopatisk

hemolytisk anemi2. Periportal, fokal nekros

i levern. Ev. i kombination med blödning

3. Ökad trombocytkonsumtion /destruktion

12

HELLP - komplikationer

§ Organblödningar§ DIC (5-50 %)§ Leverruptur (1-2 %)§ Ablatio placenta (10-20 %)§ Akut njursvikt (7-36 %)§ Lungödem (3-10 %)§ Eklampsi (10 %)§ Leversvikt (1-2%)

§ Maternell mortalitet: 1-4 %§ Perinatal mortalitet: 5-35 %.

HELLP på förlossningen – hur sjuk är pat egentligen? I början av tidsaxeln kan det vara svårt att veta

1. Stabilisera, kommunicera, förlös (fibrinogen>2.5, Hb 90)2. Prover (ast, alt, hb, krea, tpk, inr, apt, haptoglobin, antitrombin, fibrinogen)3. Följ vitalparametrar

?

Om leverblödningar: expektans, palpera inte levern, flytta ev. till levercentrum Om kapselruptur: akut ”trauma” situation

13

Går det att lära sig något….

• Det gäller att hänga med …..• Medvetandepåverkan?• Grad av koagulationspåverkan• Rätt vårdnivå.• Prover var 4-6:e h initialt• Diff.diagnoser som är behandlingsbara?

35 år, 1 para, tid. frisk. Nu duplex v.38+

• Söker akut pga 1 v med illamående, trötthet, allmän sjukdomskänsla, molvärk övre buk, ljus avföring, mörk urin. Inget misstänkt matintag/läkemedel.• Status: Ikterus, BT 120/85, 0 prot.uri, cirkul stabil,

mentalt klar. God diures.• Lab: INR 2.4, APT 107, Krea 210, bili 150, AST/ALT

2.5/1.5, trc 120, haptoglobin <0.1, fibrinogen 0.3, AT 0.33, Hb 126. B-glukos 2-4, urat 517, ammoniak 47, lpk12

14

Acute Fatty Liver of Pregnancy• Ca 5/100.000 förl.• 85% debuterar med illamående, kräkningar, övre

buksmärta med tecken på leverpåverkan

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Antenatal Postnatal

Knight M et al. Gut. 2008;57:951-6.

AFLP – DiagnosPredisponerande faktorer: PE 20%, tvillinggraviditet>6 av 14 kriterier enl nedan + annan förklaring saknas (Swansea´s kriterier för AFLP)

Klinisk:

KräkningarBuksmärtorPolydipsi/polyuri Encefalopati

Biokemi:

ASAT/ALAT (måttlig-svår)BilirubinLeukocyter (>11x109/L)AmmoniakKreatininUratPK/APTT

Glucos (<4 mmol)

Imaging/Biopsi:

Ascites eller ljus levervid ultrajlud (30%)

(Microvesikulär steatos vid leverbiopsi)

UTFÖR EJ BIOPSI!

Ch’ng et al. Gut. 2002;51:876-80.

Hypertoni / proteinuri / hemolys / trombocytopeni finns ej med i kriterie-kaskaden

15

Hur ska man veta?57 AFLP in the UK Obstetric Surveillence System 2005-2006:

• Transaminas- + bilirubin-stegring 100%

• Leukocytos (95%)• Hypoglucemi (80%)• 50% koagulopati utan trombocytopeni = syntesdefekt

i levern…• 25% hade leverförändring enl ul (gör ej biopsi)• 20% PE, äldre förstföderskor, 20% duplex• 2% maternell död, 12% perinatal död

Knight M et al. Gut. 2008;57:951-6.

• Komplikationer: pancreatit, njursvikt, lungödem, eklampsi, multiorgansvikt

Handläggning: 1. Medveten om att tillståndet finns2. Förlös efter stabilisering av koagulationen3. Fortsätt att stabilisera koagulationen 4. Noggrann hemostas vid kirurgi. Bukdrän5. Understödjande intensivvård

(Plasmaferes? Re-laparotomi? Ascitesutveckling)

16

Etiologi AFLP???

• Oklart• Enzymdefekt för oxidation av långa

fettsyror?• eller: graviditet-”liver over-load”,

svältutlöst?

LCHAD defect:Defekt enzym för fettsyremetabolismTest för mutation finnsBarn till AFLP-pat bör testas (ingår i PKU from 2011)25 % recurrens om positivt fynd?

LCHAD defekt?

HELLP eller AFLP?

HELLP

• Hypertoni, proteinuri• Hemolys, anemi• Lägre trc• Nekroser, blödningar i

levern – primärt vaskulärt/endotel-orsakat

AFLP

• GI-symtom• Ikterus, hypoglukemi• Koagulationsrubbning utan

påtagligt låga trc (nedsatt leversyntes av koag.faktorer?)• Oftare markant stegrat

kreatinin• Fettinlagring i

lever/hepatocyter – primär hepatocytdysfunktion?

17

Orsaker akut leversvikt

Akut leversvikt inom obstetrik:

• HELLP-syndromet• Akut fettlever under

graviditet (AFLP)

Tillstånd som råkar sammanfalla med graviditet:• Levervenstrombos (Budd-

Chiari)• Akut hepatit A,B,C,E• Akut leversvikt pålagrad

kronisk leversjukdom• Primär herpes• CMV, VZV, parvovirus • Läkemedel, droger • Katastrofalt APS

Akut leversvikt:plötslig leverpåverkan med koagulopati, INR > 1.5, tidigare frisk, encefalopati