I REATTIVI DI GRIGNARD

I reattivi di Grignard devono il loro nome a Victor Grignard (Cherbourg, 6 maggio 1871 – Lione, 12 dicembre 1935; premio Nobel per la chimica nel 1912) che per primo ne sviluppò la chimica in maniera approfondita. Si tratta di alogenuri di alchilmagnesio (in formula R-Mg-X, dove R è un gruppo alchilico o un gruppo arilico e X è un alogeno).I reattivi di Grignard devono essere preparati in situ, sciogliendo il magnesio metallico nell'alogenuro alchilico, in ambiente rigorosamente anidro, in modo da evitare reazione con l'O2

(con conseguente formazione di alcossidi, che poi si convertono in alcoli in ambiente acido), con la CO2 (con formazione di acidi carbossilici) e con altre componenti minoritarie dell'aria.Il principio che sta alla base della chimica dei Grignard è il cosiddetto “umpolung”, ossia l'inversione di polarità del gruppo alchilico: mentre in condizioni normali gli atomi di carbonio all'interno delle molecole organiche sono caratterizzati da una più o meno pronunciata parziale carica positiva, nei reattivi di Grignard il C legato a Mg possiede una parziale carica negativa e può quindi attaccare come un qualsiasi nucleofilo un C elettrofilo, come ad esempio quello presente nel legame polare del gruppo carbonile.

Lo schema sopra riportato mostra l'addizione nucleofila di un reattivo di Grignard ad un chetone, ottenendo così un alcol terziario con tutti e tre i gruppi alchilici diversi fra di loro. Se invece sul substrato organico è presente un buon gruppo uscente si ha una sostituzione nucleofila: R-MgX + R'-Y R-R' + MgYX (dove Y può rappresentare un alogenuro, un gruppo ossidrile o un altro buon gruppo uscente). Emblematica è, ad esempio, la reazione di un estere con un eccesso di organometallo: dapprima avviene una sostituzione nucleofila acilica con uscita di (OR) - con formazione un chetone e subito dopo questo reagisce nuovamente col reattivo di Grignard (addizione nucleofila), formando così un alcol terziario con due gruppi alchilici uguali fra loro (è l'unico sistema per ottenere questo prodotto).Questa reazione viene perciò sfruttata nei processi di alchilazione, per unire due gruppi alchilici attraverso un nuovo legame C – C.

Aspetti fondamentali da approfondire per comprendere appieno la chimica dei reattivi di Grignard sono la sintesi (con tutte le problematiche ad essa connesse e i relativi accorgimenti) e il meccanismo di reazione.

Per quel che riguarda la sintesi, due problemi ne limitano la semplicità.Il primo è che gli alogenuri non reattivi possono reagire molto lentamente con il magnesio , portando a basse rese e/o a una conversione incompleta. Il secondo, che rappresenta una particolare difficoltà con gli alogenuri allilici o benzilici, riguarda la facilità di formazione di prodotti di copulazione prodotti dalla reazione diretta tra gli alogenuri e i reagenti. Questi vincoli hanno portato allo sviluppo di una serie di metodi con lo scopo di fornire forme di magnesio metallico più attive e più reattive. La reazione degli organoalogenuri con il magnesio richiede un trasferimento di elettroni dalla superficie metallica all'alogenuro, portando così alla formazione di un radicale organico R*. Il legame carbonio-magnesio è formato proprio dalla reazione di questo radicale con la superficie del metallo; è la ricombinazione con lo ione alogenuro che produce l'entità R-MgX. In qualche caso il passo iniziale è limitato dal controllo della diffusione e di conseguenza la superficie disponibile del magnesio attivo è un fattore critico. Questo è importante quando i reattivi di Grignard reagiscono rapidamente con i suoi precursori, così R-MgX è in competizione con la superficie di magnesio per l'alogenuro organico.

La polvere di magnesio reattiva può essere preparata attraverso il metodo di Rieke, nel quale gli alogenuri di magnesio sono ridotti in situ dal potassio metallico. La risultante polvere nera finemente divisa può essere molto utile nella sintesi dei reattivi di Grignard dove l'alide reagisce lentamente. Un approccio alternativo alla sintesi di magnesio altamente disperso richiede l'evaporazione sotto-vuoto dal solido di metallo con purezza molto elevata con una condensazione in un solvente liquido a -196°C. Usando il magnesio preparato in questo modo, il reattivo 1 può essere sintetizzato con una resa del 60%, nonostante questa sintesi si sia dimostrata impossibile con le tecniche tradizionali.

La disponibilità dell'antracene di magnesio offre un sostanzioso progresso nelle sintesi dei reattivi di Grignard. Quello arancione è adatto specialmente alla preparazione degli alogenuri di benzili di magnesio, alcuni dei quali (2) sono altrimenti difficili da sintetizzare. Il reattivo è facilmente preparabile, ma la formazione di una sola mole di antracene per ogni mole di reattivo di Grignard consumato rappresenta uno svantaggio.I trucioli di magnesio disattivati acquistabili in commercio possono essere attivati attraverso gli ultrasuoni. Questo metodo è stato impiegato per avviare le reazioni di Grignard più lente in etere e sembra essere criticamente dipendente dal contenuto d'acqua della soluzione eterea. Questo è suggerito dal fatto che la funzione degli ultrasuoni è di disperdere i legami dell'acqua in superficie dal metallo. Gli ultrasuoni costituiscono la tecnica preferita per effettuare la variazione di Barbier, nella quale il composto carbonile e organoalogenuro sono introdotti in concomitanza e il reattivo di Grignard è in questo modo “intercettato” così come si forma.Nella letteratura ci sono state diverse segnalazioni sull'attivazione del magnesio attraverso l'agitazione del solido in un atmosfera inerte. Abbiamo un esempio di questo metodo nella sintesi 3.Lo sviluppo di questo metodo si è dimostrato molto efficace nella sintesi di diversi allili e alogenuri di benzili di magnesio.

Per quanto riguarda il meccanismo di reazione, invece, è importante comprendere bene lo stadio iniziale della reazione di addizione (ad esempio ad un chetone) dei reattivi di Grignard, ma per farlo occorre conoscere a fondo il meccanismo dell'equilibrio di Schlenk: R2Mg + MgX2 2RMgX.Per questo sono state effettuate varie misurazioni della costante di equilibrio e della corrispondente variazione di entalpia per diversi reattivi di Grignard, ripetendo ogni esperienza in solventi diversi, in questo caso sono stati utilizzati etere etilico e tetraidrofurano. I risultati ottenuti, riassunti nella tabella, mostrano che la formazione del reattivo di Grignard è favorita in Et2O (maggiori valori di K e valori di ΔH negativi) e ciò è spiegabile ipotizzando che un numero diverso di molecole di solvente sia coordinato al magnesio: infatti se più molecole di THF sono legate a Mg l'entalpia del sistema aumenta a causa della rottura dei legami di coordinazione.Questa tesi è avvalorata dal fatto che non si conoscono complessi di bromomagnesio in

etere etilico con numero di coordinazione superiore a 3, mentre è già stato osservato MgBr2 4(THF).Gli equilibri di Schlenk risultano quindi:R2Mg(Et2O)2 + MgX2(Et2O)2 2RMg(Et2O)2

R2Mg(THF)2 + MgX2(THF)4 RMgX(THF)2 + RMgX2(THF)3 + THF (quest'ultima reazione è comunque spontanea a temperatura ambiente grazie all'aumento di entropia, visto che il numero di prodotti è maggiore del numero di reagenti).

Questa maggiore o minore disponibilità del reattivo si ripercuote sulla facilità con cui riesce ad addizionarsi ai chetoni e, in particolare, sulla maggiore o minore possibilità di coordinarsi con i chetoni. La formazione di un complesso fra un reattivo di Grignard e il chetone su cui va ad agire è stata ormai comprovata da numerose evidenze sperimentali; addirittura è stato possibile in alcuni casi stimare la K di equilibrio (K = [complesso] / ( [reattivo]*[chetone] ) ), misurando le varie concentrazioni con misurazioni spettrofotometriche UV.A questo punto è necessario, però, valutare il ruolo che tale complesso ha nella reazione; sono stati proposti tre possibili modelli, nei quali l'equilibrio di Schlenk ha un ruolo differente nel meccanismo complessivo di addizione al chetone.

Per tutti i modelli vale la seguente simbologia:G = reattivo di GrignardK = chetoneC = complesso fra il reattivo di Grignard e il chetoneP = prodotto finale dell'addizione nucleofila

Schema 1: proposto da Meisenheimer e Casper, il prodotto dell'alchilazione deriva da un riarrangiamento del complesso:

in questo schema la cinetica di reazione è dP/dt = k1*[C], dove [C] si ricava dall'equilibrio di Schlenk [C]=K*[G]*[K], per cui dP/dt = k1*K*[G]*[K] (cinetica del primo ordine rispetto alla concentrazione dell'organometallo).

Schema 2: l'equilibrio di Schlenk è secondario rispetto all'alchilazione, la formazione del complesso non rientra fra i passaggi del meccanismo generale:

in questo schema la cinetica di reazione è dP/dt = k2 [G]*[K], (anche in questo caso la cinetica è del primo ordine rispetto alla concentrazione dell'organometallo).Dall'equilibrio di Schlenk si può riscrivere l'equazione generale come dP/dt= (k2/K)*[C].

Schema 3: ipotizzato per la prima volta da Swain e Boyles, prevede che il rate-determining-step della reazione sia una reazione bimolecolare fra il complesso e un altra molecola di reattivo di Grignard:

in questo schema l'equazione cinetica è dP/dt = k3*[C]*[G], dove [C]=K*[G]*[K] per l'equilibrio di

complessazione, per cui l'equazione cinetica risulta del secondo ordine rispetto alla concentrazione dell'organometallo (dP/dt = k3*K*[K]*[G]2 ).

Con esperimenti di cinetica è quindi possibile capire se il corretto meccanismo è quello descritto con lo Schema 3 o uno degli altri due, fra i quali però non si riesce a discriminare. Ad esempio è stata misurata la velocità di reazione del bromuro di metilmagnesio posto a reagire in concentrazioni diverse con un forte eccesso di 2-metilbenzofenone; questi particolari reagenti sono stati scelti in modo da evitare la formazione di prodotti secondari come la riduzione del Grignard (il gruppo alchilico è talmente corto da non avere idrogeni in β rispetto al magnesio) o come l'enolizzazione del chetone (resa impossibile dal fatto che il chetone utilizzato non possiede idrogeni in α). La reazione è stata seguita nel corso della sua evoluzione facendo misure di assorbanza nell'UV-vis, specialmente a 410 nm, lunghezza d'onda alla quale si registrano variazioni significative di assorbanza: quando si iniziano a mescolare i due reagenti la miscela assorbe pochissimo, poi l'assorbimento aumenta rapidamente fino a un valore massimo e infine torna ad abbassarsi quando la reazione è ormai conclusa. Inizialmente si pensava che il picco di assorbimento fosse dovuto al complesso fra il chetone e il reattivo di Grignard, ma ciò è stato poi escluso perché se così fosse si osserverebbero grandi valori di assorbanza fin dall'inizio, dal momento che quel complesso si forma immediatamente; si è capito allora che l'assorbanza è dovuta a specie intermedie, in seguito identificate come dei complessi di coordinazione che più chetoni formano con l'alcossido di transizione, che viene a crearsi tra un chetone e un organometallo:

+

Le due specie intermedie possono essere rappresentate schematicamente così:

A)

B)

dove S rappresenta una molecola di solvente e R il gruppo C(CH3)(C6H5)(C7H7); nei complessi che danno assorbimento a 410 nm una o entrambe le molecole di solvente sono sostituite da altrettante molecole di chetone.Queste specie si susseguono in una serie di reazioni di pseudo-primo ordine (reazioni, cioè, in cui la velocità dipende sì dalla concentrazione delle varie specie, ma questa rimane costante durante tutto il processo).In ogni caso, complessivamente la reazione di alchilazione risulta di primo ordine, escludendo così lo Schema 3 fra i possibili meccanismi di reazione.A questo punto, per decidere quale sia il meccanismo corretto fra lo Schema 1 e lo Schema 2, sono stati svolti degli studi sulle energie di attivazione necessarie e sulle reciproche disposizioni geometriche; in particolare è stata studiata la reazione del trimetilalluminio (la cui reattività è simile a quella dei reattivi di Grignard) con il benzofenone.

La conclusione a cui si è giunti è che il rate-determining-step della reazione implica la dissociazione del complesso C, subito seguita dall'attacco dell'organometallo (G) al carbonio carbonilico del chetone (K):

Un meccanismo di reazione che procede attraverso il complesso, invece, non è attuabile perché ciò richiederebbe la rotazione del legame carbonilico (in modo da avvicinare uno dei gruppi metilici dell'alluminio all'orbitale π del legame carbonilico stesso), ma l'energia necessaria sarebbe superiore all'energia di attivazione dell'intera reazione.È stato quindi possibile dedurre che lo Schema 2 è il più probabile.

BIBLIOGRAFIA:• http://en.wikipedia.org/wiki/Grignard_reaction • Karen V. Baker, John M. Brown, Nigel Hughes*, A. Jerome Skarnulis, Ann Sexton, “Mechanical

Activation of Magnesium Turnings for the Preparation of Reactive Grignard Reagents”, J. Org. Chem., 1991, 56, p. 698-703

• Torkil Holm, “Mechanism of the Grignard Addition Reaction”, Acta Chemica Scandinavica, 1969, 23, p. 579-586

• Eugene C. Ashby, Joseph Laemmle*, Henry M. Neumann, “The Mechanisms of Grignard Reagent Addition to Ketones”, Accounts of Chemical Research, 1974, 7, p. 272–280