guia de desarrollos preclinicos

Gua de desarrollos preclnicos


Fundacin para el Desarrollo de la Investigacin en Genmica y Protemica (Genoma Espaa)

Coordinacin y redaccin: Emilia Gmez (Genoma Espaa) Eduardo Cunchillos (Innoqua)

Autores: Mercedes de Miguel (Genoma Espaa) Cristina Gracia (Genoma Espaa) Luis Martn (Genoma Espaa) Mercedes Escribano (Genoma Espaa)

Colaboradores: Cristina Gonzlez (Genoma Espaa)

Edicin: Cheo Machn

Fecha: Febrero de 2012

ndice1.JUSTIFICACINDELAGUA ....................................................................................................5 2.ELDESARROLLODEMEDICAMENTOS:INTRODUCCIN .....................................................6 A.FASEDEDESCUBRIMIENTO ............................................................................................... 7 B.FASEPRECLNICA .............................................................................................................. 10 C.FASECLNICA .................................................................................................................... 13 D.FASEDEAPROBACINYREGISTRO ................................................................................ 14 E.FASEDEDESARROLLOQUMICOFARMACUTICO......................................................... 16 3.QUESLAFASEPRECLNICA? ...........................................................................................19 A.ENTORNOREGULATORIO ................................................................................................ 21 A.1ORGANISMOSREGULADORES .................................................................................. 21 ICH:INTERNATIONALCONFERENCEOFHARMONISATION .......................................... 21 EMA:EUROPEANMEDICINESAGENCY......................................................................... 23 AEMPS:AGENCIAESPAOLADELMEDICAMENTOYPRODUCTOSSANITARIOS ........ 24 OCDE:ORGANIZACINPARALACOOPERACINYELDESARROLLOECONMICO .... 25 FDA:FOODANDDRUGADMINISTRATION ................................................................... 26 A.2.BASELEGISLATIVA:COMUNITARIAYESPAOLA .................................................. 26 A.3.ASESORASCIENTFICAS .......................................................................................... 29 A.4.REDUCCIONESDETASAS .......................................................................................... 33 B.CLASIFICACINDEMEDICAMENTOS ............................................................................. 33 B.1.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUCOMPOSICIN ....................... 34 MEDICAMENTOSQUMICOS(SMALLMOLECULES) ........................................................ 34 MEDICAMENTOSBIOLGICOS ........................................................................................ 35 ASOCIACIONESDEPRINCIPIOSACTIVOS ........................................................................ 40


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B.2.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUINDICACINTERAPUTICA .. 41 ANTITUMORALES ............................................................................................................ 41 MEDICAMENTOSHURFANOS ........................................................................................ 42 C.EFICACIAVERSUSSEGURIDAD ....................................................................................... 43 C.1.EFICACIA .................................................................................................................... 43 PORQUSONNECESARIOSLOSESTUDIOS?................................................................. 43 QUENSAYOSESNECESARIOCONSIDERAR?............................................................... 44 C.2.SEGURIDAD ................................................................................................................ 45 PORQUSONNECESARIOSLOSESTUDIOS?................................................................. 45 QUEENSAYOSESNECESARIOCONSIDERAR?............................................................... 45 D.QUTIPODEMODELOSDEBOINCLUIRENMISENSAYOS?INVITRO,INVIVO, INSILICO?........................................................................................................................... 52 E.CUNDOUSARGLP,GCP,GMP?................................................................................ 58 F.PREFORMULACINYPREPARACINDELOTES.QUDEBOTENERENCUENTA?...... 60 4.CASOSPRCTICOS ................................................................................................................61 A.QUMICO(SMALLMOLECULE) ....................................................................................... 61 B.BIOTECNOLGICO:PROTENARECOMBINANTE ........................................................... 66 C.ANTITUMORAL ................................................................................................................. 71 D.DESARROLLOBIOLGICO ............................................................................................... 74 5.PROVEEDORES .......................................................................................................................77 A.PORQUCONTRATARUNPROVEEDORESPECIALIZADODESERVICIOS?................. 77 B.PORQULANECESIDADDEELABORARUNPLANDEDESARROLLOPRECLINICO? .. 78 6.GLOSARIO ..............................................................................................................................80


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1.JUSTIFICACINDELAGUALa Fundacin Genoma Espaa pretende, con esta iniciativa, facilitar una gua de referencia para todos aquellos que, disponiendo de un potencial agente teraputico, quieran abordar su desarrollo como medicamento. Dentro del desarrollo global de un nuevo producto definimos el mbito y la necesidad del desarrollo preclnico, as como su ubicacin en todo su recorrido desde el laboratorio al paciente. Los estudios preclnicos constituyen una etapa crucial en el desarrollo de nuevas molculas y terapias, y actualmente constituyen un cuello de botella en el desarrollo farmacutico, concretamente para el paso de molculas a fase clnicas. En el entorno acadmico, fundamentalmente debido al elevado coste, y muchas veces al desconocimiento de los requisitos mnimos para llevar a cabo este tipo de ensayos, se produce un retraso importante en el desarrollo de terapias susceptibles de pasar a fase clnicas. Se hace necesario por tanto el fomento de este tipo de estudios, dirigidos a profesionalizar estas actividades e impulsar el paso de molculas y terapias a fases clnicas. El objetivo principal de esta iniciativa es aadir valor a los resultados de investigacin cientfica fomentado la realizacin de actividades de investigacin preclnica con molculas o terapias de alto potencial farmacolgico. Se pretende con ello favorecer la transferencia de resultados de investigacin al mercado, reforzando la competitividad y capacidad de la I+D+i de la Biotecnologa en Espaa y de las empresas relacionadas con el sector. As pues los dos objetivos de la gua son:

Proporcionarunahojaderuta para emprender un desarrollo preclnico regulatorio,es decir un documento gua que no slo describa las diferentes etapas a seguir, sino que tambin sirva de ayuda en la toma de decisiones en entornos pblicos (promocin de programas y polticas de fomento de estudios preclnicos) y privados (diseo de estrategias de desarrollo de productos y servicios).


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Identificar a los actores implicados en desarrollos pre-clnicos, proporcionando undirectorio en el que encontrar los principales centros que ofrecen servicios relacionados con estudios preclnicos, como por ejemplo CROs (Contract Research Organizations), CMOs (Contract Manufacturing Organizations), consultoras, empresas biotecnolgicas, laboratorios y centros de investigacin, etc..

2.ELDESARROLLODEMEDICAMENTOS:INTRODUCCINEl desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y costoso cuyo objeto es demostrar en distintas fases, descubrimiento, preclnica y clnica, que el nuevo frmaco rene los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos para su comercializacin y administracin al ser humano. Las fases de este proceso son: A.Fasededescubrimiento B.Fasepreclnica C.Faseclnica(humanos) D.Fasedeaprobacinyregistro E.Fasededesarrolloqumicofarmacutico


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Confluyen en este proceso numerosas actividades y disciplinas, todas ellas dirigidas a demostrar seguridad, eficacia, y una relacin coste-eficacia ptima lo que se traduce en un considerable esfuerzo intelectual y en un enorme costo econmico.

A.FASEDEDESCUBRIMIENTOA lo largo de la historia muchos medicamentos fueron descubiertos por mediacin del azar. As, sin conocer el origen de las dolencias o el efecto sobre el organismo de los remedios tradicionales ya se dispona de tratamientos eficaces para diversas patologas. Muchos de estos remedios tradicionales se basaban en productos naturales que, por el mtodo del ensayo y error, haban logrado remediar un mal o enfermedad. Hoy en da sin embargo poco se deja al azar, y el descubrimiento de frmacos, as como su posterior desarrollo, se ha convertido en un proceso largo y complejo, muy estructurado y que adems requiere un concienzudo diseo previo. El primer paso siempre es definir el objetivo; as basndose en intereses cientficos y estratgicos se decide en qu patologa trabajar. Una vez definido esto se buscarn molculas que presenten actividad biolgica relacionada con esta patologa. Aunque habitualmente, y para simplificar, nos referiremos a estas sustancias como frmacos conviene, al menos inicialmente, definir unas diferencias que ilustren adems la sucesin de etapas que implica el desarrollo de frmacos.

Figura1. Sustanciasconactividadbiolgica Fuente:elaboracinpropia


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Esta bsqueda de posibles frmacos para una determinada enfermedad puede hacerse a travs de un abordaje biolgico o a travs de un abordaje qumico: Abordaje biolgico: consiste en definir el objetivo teraputico, es decir, el componente del organismo implicado en el desarrollo de la patologa sobre el cual se desea actuar, y buscar posibles frmacos que alteren su funcin. Abordaje qumico: consiste en probar una batera de compuestos previamente disponibles en un sistema modelo de la enfermedad hasta observar cules de ellos tienen un efecto sobre el desarrollo de la misma.

Figura2. Abordajesbiolgicoyqumicoeneldescubrimientodefrmacos. Fuente:PredictiveADMEandToxicologyStrategies.Dr.NeleshPatel.2006.BusinessInsightsLtd

Estos ensayos de cribado de compuestos o posibles frmacos resultan complejos debido al elevado nmero de molculas disponibles y/o generadas que se prueban as como a la reducida calidad y disponibilidad (cantidad) de las mismas. Por eso se utilizan tcnicas asociadas al High Throughput Screening (HTS), o cribado de alta capacidad, que permiten seleccionar rpidamente las nuevas molculas capaces de reconocer una determinada diana. Estas molculas son conocidas en el sector como Hits.


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Estos hits son de gran inters porque informan sobre los requerimientos estructurales necesarios para interacciones con el receptor, sin embargo a menudo su actividad es dbil, su estructura qumicamente inestable, y resultan txicos o poco selectivos. Para mejorar sus propiedades se emprende un proceso de optimizacin de los hits que incluye ensayos para confirmar su afinidad por la diana, modificaciones para aumentar su afinidad y finalmente la seleccin de aquellos que, por tener mejores propiedades que los dems, sern los potenciales candidatos al desarrollo. Estos candidatos a frmacos se conocen como Leads. Tal y como se ilustra en la siguiente imagen el proceso comnmente conocido como From hittolead no es lineal. En cada ensayo realizado, as como en la documentacin consultada, se va obteniendo nueva informacin que ayuda a definir las relaciones estructura-actividad que permite identificar los grupos funcionales, los fragmentos, o las propiedades moleculares que favorecen el que algunos compuestos resulten ms o menos activos en los tests. La continua incorporacin de este conocimiento hace que este proceso de optimizacin sea cclico.

Figura3. Etapasdelafasedeldescubrimientodefrmacos Fuente:Elfrmacoysudesarrollo:diezpreguntasyunaconsideracin.An.Quim.2006,102(3),1322(www.rseq.org)


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B.FASEPRECLNICAUna vez seleccionados los leads se disear el programa de la fase preclnica para caracterizar principalmente el perfil de seguridad del candidato a fin de reducir y anticipar en lo posible el riesgo existente para humanos antes de comenzar el ensayo clnico. Tal y como se indica en la figura el paso de la fase de Drug Discovery a la preclnica lo determina la identificacin de leads definidos, segn criterios seleccionados individualmente, por el promotor del desarrollo (empresa, grupo de investigacin, etc.). Sin embargo, el paso de la fase preclnica a la clnica est sujeto a la obtencin de la aprobacin por parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA - FoodandDrugAdministration, EMA - EuropeanMedicinesAgency, etc.). Para enmarcar mejor el desarrollo de frmacos en la siguiente figura se pueden apreciar los tres pasos bsicos: descubrimiento, preclnica y clnica

*ADME: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin Figura4. Etapasdeldesarrollodeunfrmaco Fuente:elaboracinpropia


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En trminos generales se puede decir que la preclnica regulatoria, realizada exclusivamente en laboratorio (ya sea en animales o en cultivos de clulas), sirve sobre todo para demostrar la falta de efectos adversos, mientras que es en la fase clnica (que ya se realiza en humanos) cuando se enfatiza en probar la eficacia teraputica. Esto se debe a que una de las causas ms importantes de la interrupcin del desarrollo de un lead es la aparicin de efectos txicos, mientras que la falta de eficacia teraputica contribuye en una proporcin ms reducida.

Figura5. Principalesfactoresqueprovocanlainterrupcindeldesarrollodeunfrmaco. Fuente:PredictiveADMEandToxicologyStrategies.Dr.NeleshPatel.2006.BusinessInsightsLtd.

A lo largo de la historia ha habido casos catastrficos de toxicidad para humanos (ejemplo, caso de la talidomida) y por eso las autoridades sanitarias incrementaron sus medidas de seguridad, exigiendo un gran nmero de pruebas toxicolgicas antes de dar su aprobacin a la administracin a humanos de los posibles frmacos. Todas estas exigencias estn recogidas en numerosas guas publicadas por las agencias responsables de la aprobacin de frmacos. Aunque es acertado afirmar que dicha regulacin exige que un nmero importante de pruebas de toxicologa se realicen antes del primer ensayo en humanos, algunas pruebas no se exigen hasta avanzada la fase clnica o incluso el registro. Por eso, tal y como se indica en la figura 4, se engloba bajo el concepto de regulatorio preclnico todas las pruebas de toxicologa realizadas en laboratorio (in vitro y/o en animales in vivo, pero no en humanos) exigidas por las autoridades regulatorias, ya deban realizarse antes del primer ensayo en humanos o antes de las restantes fases clnicas del desarrollo del frmaco.


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El tipo de pruebas requeridas para aprobar el desarrollo de un frmaco depender de diferentes factores: Tipo de medicamento: hay regulaciones diferentes para medicamentos de origen qumico, biolgico, biotecnolgico o terapia avanzada. Tipo de pacientes: hay grupos poblacionales para los cuales se exigen requisitos especiales, por ejemplo mujeres embarazadas, nios, ancianos Tipo de patologas: existen patologas, como por ejemplo las oncolgicas para las cuales se exigen requisitos especiales. Distribucin geogrfica: existen diferentes agencias regulatorias para diferentes territorios. Hasta el momento de iniciar el primer ensayo en humanos, se habran evaluado parmetros de toxicidad y eficacia tan slo en cultivos invitro y en animales invivo. Estas opciones, aunque apropiadas, representan una variabilidad biolgica limitada en comparacin con la inmensa variabilidad que supone la poblacin humana mundial. Por otro lado, no sera adecuado pensar que las reacciones al tratamiento en los animales se pueden extrapolar directamente a los humanos en todos los casos, ya que existen diferencias de respuesta entre especies. Adems existen ciertas reacciones de difcil determinacin en animales como, por ejemplo, las cefaleas o las depresiones. De ah que el salto a humanos siempre constituye un riesgo y para poder optar a la solicitud de un ensayo clnico tiene que existir un balance beneficio-riesgo adecuado. Una vez realizadas las pruebas exigidas en la preclnica, se integran los resultados en un nico informe que se presenta a la autoridad regulatoria para que se autorice el comienzo de la fase clnica, es decir, la realizacin de pruebas en humanos. A medida que avanza el desarrollo clnico, debe exponerse a un mayor nmero de pacientes al medicamento, con una duracin de tratamiento ms prolongada y grupos de poblacin ms extensos, pudindose incluir mujeres en edad frtil con posibilidad de quedar embarazadas durante el tratamiento, ancianos, nios, etc. Cada una de estas circunstancias


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debe haberse evaluado previamente en estudios de seguridad en modelos animales adecuados para que puedan ser, a su vez, autorizadas.

C.FASECLNICAEs necesario que antes de comercializar un frmaco ste sea probado en humanos. Esto se hace, con la finalidad de asegurar la bondad del nuevo frmaco, en tres fases consecutivas en diferentes grupos poblacionales. Para comenzar cada una de estas fases se debe solicitar la autorizacin a las Autoridades Regulatorias correspondientes presentando los resultados de la fase anterior.

Figura6. Deldescubrimientoalacomercializacin. Fuente:PharmaceuticalResearchandManufacturesofAmerica

FaseI: es aquella en la que se administra por primera vez el frmaco a humanos y se hace a un grupo reducido (menos de 100) de voluntarios sanos, generalmente adultos jvenes de gnero masculino. El principal objetivo es detectar signos de toxicidad. Esta fase puede durar aproximadamente entre 6 meses y un ao.


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FaseII: es aquella en la que, por primera vez, se administra el frmaco a pacientes. Se administra a un grupo relativamente homogneo de entre 100 y 200 individuos que se dividen en dos grupos cuyos resultados posteriormente sern comparados. A un grupo se le suministra el frmaco y al otro (grupo control) se le administra o bien el mejor medicamento del mercado contra la patologa o un placebo El principal objetivo es verificar la eficacia del frmaco. Esta fase es ms larga que la anterior, suele durar aproximadamente entre 2 y 3 aos.

Fase III: los ensayos de esta fase se caracterizan por ser multicntricos y en numerosos pacientes (cientos o miles) con caractersticas heterogneas, as se consigue una gran diversidad biolgica que ayuda a concretar los perfiles de seguridad y eficacia del frmaco. En esta fase adems se pueden detectar manifestaciones de toxicidad que no se haban sospechado previamente. La duracin de estos ensayos suele ser de entre 3 y 5 aos, lo cual permite evaluar efectos de seguridad y toxicidad a largo plazo.

FaseIV: tiene lugar una vez ya ha sido autorizado el frmaco y consiste en realizar un seguimiento del mismo despus de su comercializacin por eso tambin se conocen como estudios de farmacovigilancia. Bsicamente se buscan efectos adversos raros (frecuencia menor a 1/1000) o a muy largo plazo derivados, por ejemplo, de una exposicin continuada al frmaco. As mismo, tambin puede servir para identificar posibles efectos teraputicos no detectados anteriormente.

El desarrollo de un nuevo medicamento es, por tanto, un proceso largo, complejo y costoso cuyo objeto es demostrar en distintas fases que el nuevo frmaco rene los requisitos de eficacia y seguridad (relacin beneficio-riesgo aceptable), y de calidad exigidos para su comercializacin y administracin al ser humano.

D.FASEDEAPROBACINYREGISTROEl resultado de los estudios de la FaseClnicaIIIproporciona la base para la aprobacin.


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Una vez que el registro ha sido presentado en la Administracin correspondiente, la revisin y aprobacin, en su caso, supone unos dos o tres aos. En la Unin Europea existen varias modalidades para la aprobacin (o autorizacin de comercializacin) de un medicamento. Ya que cada procedimiento es complejo en s mismo, aqu nos limitaremos a indicar que los tipos de registro pueden ser por procedimiento centralizado, por reconocimiento mutuo y por procedimiento descentralizado. Estos mecanismos permiten autorizar de forma ms breve y eficiente el medicamento, en todos o muchos de los pases de la Unin Europea, sin necesidad de realizar solicitudes independientes en cada pas. Para ms detalle se recomienda consultar la web de la EMA (http://www.ema.europa.eu) y la legislacin correspondiente (Reglamento N 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo). Dependiendo del procedimiento elegido los plazos para la aprobacin varan desde 9 meses a dos o tres aos. Hay que destacar que algunos tipos de medicamentos, entre los que se encuentran los medicamentos de origen biotecnolgico, necesitan ser autorizados mediante procedimiento centralizado. La agencia reguladora evala los estudios presentados por el promotor, y sus resultados relativos a la seguridad y eficacia del medicamento para el uso propuesto. Ningn medicamento es completamente seguro ya que todos los medicamentos tienen efectos secundarios. Seguro hace referencia a que los beneficios del medicamento aparentan ser mayores que los riesgos. Es por ello que si los beneficios de un medicamento compensan sus riesgos, el medicamento recibe la aprobacin. El producto aprobado, se convierte en medicamento innovador, y el promotor realiza el lanzamiento de los medicamentos derivados. Pero la responsabilidad con el producto generado contina, ya que, con el lanzamiento al mercado comienza la Fase Clnica IV, que implica el seguimiento de los efectos del producto o farmacovigilancia. La razn de este seguimiento est en el hecho de que, aunque el producto se haya estudiado en sus fases clnicas previas sobre grupos de pacientes relativamente grandes, cuando sale al mercado su uso se expande a muchos miles de pacientes en todo el mundo, con una diversidad gentica


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y una variedad de condiciones y de posibles interacciones como no se ha dado en ninguno de los grupos utilizados en su fase de desarrollo, por muy compleja que esta haya sido. Por ello, el promotor realiza un seguimiento detallado de las incidencias que el uso del producto pudiese generar, bien para modificar la informacin tcnica relativa al producto, bien para modificar las recomendaciones de uso, o bien para retirar el producto del mercado, en caso de que apareciesen efectos secundarios adversos.

E.FASEDEDESARROLLOQUMICOFARMACUTICODurante el desarrollo de un medicamento se deben desarrollar y validar una serie de procesos relacionados con la correcta fabricacin del principio activo y del medicamento como producto acabado, as como realizar numerosos estudios que tienen en conjunto como finalidad caracterizar el medicamento y establecer los controles necesarios para garantizar la calidad de ste. Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del medicamento se le llama desarrollo qumico-farmacutico. Tambin se utilizan a menudo las siglas en ingls CMC que significan Chemistry, Manufacturing and Controls. Muy brevemente, podemos definir los procesos involucrados en la caracterizacin del principio activo y del medicamento. Caracterizacindelprincipioactivo El principio activo (o drugsubstance, en ingls) debe estar muy bien definido qumicamente desde los inicios del desarrollo de un medicamento. La composicin exacta, tanto si es una sustancia activa como si es una combinacin, la estructura qumica y la pureza deben estar definidas. Debemos pensar que cualquier pequea modificacin en la composicin de un principio activo o de sus propiedades fsico-qumicas (cristalizacin, tamao de partcula, estructura tridimensional, estereiosomera, etc.) podra dar lugar a diferencias importantes en actividad farmacolgica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe poder garantizar la homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el desarrollo en los diferentes lotes.


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En el caso de los principios activos de origen biolgico o biotecnolgico es a veces muy difcil definir una composicin o una estructura qumica exacta o incluso una estructura tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios con este tipo de productos para definir la estructura especfica responsable de la actividad farmacolgica, es quiz mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden definir bien nicamente desde un punto de vista qumico y se debe recurrir tambin a ensayos biolgicos para medir su potencia o actividad biolgica. Sntesisqumica: Es necesario establecer los pasos de la ruta de sntesis del principio activo, a fin de que el proceso sea lo ms corto posible en el tiempo, ms rentable, utilice reactivos lo menos contaminantes posible y d lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la sustancia final. La ruta de sntesis se va a ir optimizando conforme avanza el desarrollo del medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente para la obtencin de lotes de cada vez mayor tamao. A este ltimo proceso se le llama escalado, para referirse a la evolucin gradual de la sntesis desde escala piloto o laboratorio, hasta escala industrial. Desarrollo de mtodos analticos: tan pronto como sea posible, se debern desarrollar mtodos analticos que permitan garantizar la identidad del principio activo, as como establecer la pureza del lote acabado y detectar las posibles impurezas y cuantificarlas en proporcin al principio activo. Una vez los mtodos analticos estn desarrollados y optimizados, se debern validar. Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deber averiguar la estabilidad del principio activo en diferentes condiciones estndar de temperatura y humedad. Con ello se podr, no solo conocer la vida til de la sustancia, sino estudiar los productos de degradacin y la evolucin de stos, as como programar las necesidades de nuevas sntesis y su periodicidad. Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente conocimiento del comportamiento fsico-qumico del principio activo, y siempre antes del primer ensayo clnico, debern definirse las especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen los mrgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un punto de vista


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de calidad. Principalmente definen los lmites aceptables en cuanto a pureza, contenido de humedad, de impurezas individuales y totales, etc. Adems, se deben establecer las especificaciones tanto para la liberacin del lote como para el final de la vida til de la sustancia o fecha de caducidad. Caracterizacindelmedicamento El medicamento (o drug product en ingls) es la forma farmacutica acabada, tal como deber ser administrada a los pacientes. Contiene el/los principio/s activo/s y una serie de sustancias no activas que ayudan de diferentes maneras a que el producto final sea adecuado, ya sea ayudando en su conservacin, como contribuyendo a su presentacin farmacutica final (cpsulas, comprimidos, soluciones inyectables, etc.), a su solubilidad, dispersin, liberacin modificada, etc. Las sustancias no activas se llaman excipientes. Seleccin de la formulacin clnica: Los excipientes se seleccionan por su funcin determinada, pero deben ser ingredientes que estn previamente aprobados para su uso en medicamentos, so pena de tener que realizar numerosos estudios para garantizar la seguridad de cada nuevo excipiente. Adems se deben estudiar las posibles interacciones o incompatibilidades entre excipientes, a fin de evitar la aparicin o el aumento de productos de degradacin en el medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de estar justificados, no debiendo aadirse ms excipientes de los necesarios ni en cantidad mayor. Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios preclnicos por va oral en animales no necesitan ser realizados con la formulacin propuesta para clnica, pero si la va propuesta en humanos es distinta a la oral (inyectable, drmica, ocular, inhalatoria, etc.) es muy importante evaluar la frmula clnica, ya que algunos aspectos como la tolerancia local, la capacidad de penetracin o la solubilidad, dependern en buena parte de los excipientes que acompaan al principio activo. Cambios en la formulacin final a lo largo del desarrollo pueden suponer tener que repetir algunos estudios preclnicos. Desarrollo analtico: Tambin en el caso del medicamento se deben desarrollar mtodos analticos que permitan analizar correctamente el contenido del principio activo y que


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aseguren que la presencia de otras sustancias como los excipientes no interfiere en su cuantificacin. De forma similar ocurre con las impurezas, ya que los mtodos analticos deben garantizar la correcta cuantificacin de stas en el producto acabado. Fabricacin: Al igual que para el principio activo, se deben definir y validar los pasos para la fabricacin del producto acabado, desde la escala piloto a la escala industrial. El estndar de cumplimiento GMP en la fabricacin del lote de producto se exige para ensayos clnicos, pero no para ensayos preclnicos. Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensar el medicamento tan pronto como sea posible, ya que se debe estudiar la compatibilidad del medicamento con los materiales con los que va a estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el principio activo o determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a interacciones qumicas en el sistema cerrado. La estabilidad del producto acabado se debe de realizar dentro del envase final, ya que en numerosas ocasiones las impurezas y productos de degradacin dependen de los materiales en contacto con el medicamento. Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer la estabilidad del producto acabado en diferentes condiciones de temperatura y humedad, para poder establecer la vida til del producto y la fecha de caducidad. Especificaciones: Al igual que para el principio activo, se deben fijar especificaciones para el medicamento, que establecern los lmites de aceptacin de los diferentes parmetros que componen la calidad final del producto. Estas especificaciones debern establecerse antes del primer ensayo clnico y debern cumplirse en cualquier lote que se vaya a administrar a humanos, pero no necesariamente en los lotes destinados a estudios preclnicos.

3.QUESLAFASEPRECLNICA?El desarrollo preclnico de un medicamento hace referencia al conjunto de estudios de eficacia y seguridad del principio activo que se deben realizar en sistemas biolgicos diferentes al ser humano. Debido a que un


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determinado grupo de estudios debe de realizarse antes de comenzar las primeras pruebas en humanos (ensayo clnico) y otros antes de comenzar las restantes fases clnicas, es por lo que a esta parte del desarrollo se le llama preclnico. El objeto de la fase preclnica es caracterizar la eficacia y seguridad del medicamento en animales o sistemas in vitro. Es requisito indispensable para obtener la autorizacin por parte de las entidades reguladoras a proceder al ensayo en humanos, presentar en un dossier toda la informacin preclnica obtenida. El desarrollo preclnico comprende una fase inicial de seleccin de las nuevas molculas candidatas, seguida de la investigacin de su potencial accin farmacolgica, y finalmente de la evaluacin de su seguridad. La clave del xito es que las molculas candidatas posean ciertas propiedades favorables: actividad biolgica y solubilidad adecuada, capacidad para atravesar barreras crticas, razonable estabilidad metablica y seguridad en su administracin al hombre. En la fase preclnica hay que considerar que la investigacin ha de ir unida a una simultnea toma de decisiones, decisiones que abarcan qu hacer, cundo hacerlo y cmo y con quin hacerlo. Cada frmaco particular necesita su propio desarrollo preclnico debiendo tenerse en cuenta diversos factores: tipo de compuesto, mecanismo de accin e indicaciones clnicas. Es especialmente importante conocer el mbito regulatorio y las guas que aplican. En este sentido es fundamental contemplar dnde se va a realizar el desarrollo clnico, ya que en ocasiones los requisitos regulatorios de EEUU (Food and Drug Administration, FDA) y Europa (EuropeanMedicinesAgency, EMA) pueden diferir, etc. Igualmente importante para definir el desarrollo preclnico ms adecuado es tener en cuenta el diseo del ensayo clnico, as como duracin del tratamiento, va y pauta de administracin, tipo de poblacin sujeta a estudio, etc.


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A.ENTORNOREGULATORIOLos ensayos preclnicos estn ampliamente regulados ya que suponen la llave de entrada para un ensayo clnico en humanos. Son varios los organismos reguladores, directrices, legislaciones y guas de diferente aplicacin segn el pas. La FDA tiene el control exclusivo sobre las decisiones ejecutivas en relacin con la aprobacin de frmacos en los Estados Unidos. Sin embargo, en Europa, es posible tener un frmaco aprobado por vas diferentes. Esto se debe a que en la Unin Europea (UE) se puede solicitar la aprobacin europea a travs de la EMA (EuropeanMedicinesAgency) o a travs de las agencias nacionales (en el caso de Espaa, la AEMPS - Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios). No obstante, desde noviembre de 2005, todos los nuevos frmacos destinados al tratamiento de determinadas enfermedades (SIDA, cncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas) as como los frmacos desarrollados por medio de procesos biotecnolgicos y los que constituyen terapias avanzadas (gnica y celular), deben ser aprobados por la EMA. Con la globalizacin de la industria farmacutica, la Conferencia Internacional sobre Armonizacin (ICH) implant una normalizacin en el contenido de las solicitudes de autorizacin de frmacos. Japn, Estados Unidos y la UE deben cumplir con los requisitos de calidad, seguridad y eficacia de nuevos frmacos.

A.1ORGANISMOSREGULADORESICH:InternationalConferenceofHarmonisationhttp://www.ich.org/

La Conferencia Internacional para la Armonizacin de los Requisitos Tcnicos para el Registro de ProductosFarmacuticosparaUsoHumano es el organismo, por excelencia a nivel mundial, que rene a las autoridades reguladoras y a la industria farmacutica de Europa, Japn y Estados Unidos.


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Su misin es lograr una armonizacin en las directrices tcnicas y los requisitos para el registro de productos farmacuticos, para asegurar la inocuidad y eficacia de los medicamentos. La armonizacin se logra con el consenso entre cientficos, expertos reguladores y la industria de las tres regiones de la ICH. Fruto de ello se elaboran guas aceptadas por las autoridades reguladoras de estas regiones: EMA (EuropeanMedicinesAgency): en Europa FDA(FoodandDrugAdministration): en Estados Unidos MHLW (MinistryofHealth,LabourandWelfare): en Japn

La armonizacin en la reglamentacin ofrece muchos beneficios directos a los organismos reguladores de cada regin. Entre estos beneficios cabe destacar: Evitar la duplicacin de los ensayos clnicos en seres humanos y reducir al mnimo los ensayos con animales sin comprometer la seguridad y la eficacia. Racionalizar el proceso de evaluacin legal de las solicitudes de nuevos medicamentos. Reducir los tiempos de desarrollo y recursos para el desarrollo de medicamentos.

La ICH emite guas de inters estructuradas en cuatro mbitos: Guas en el rea de calidad (Nomenclatura: cdigo Q- seguido de un nmero): relativas a la realizacin de estudios de estabilidad, la definicin de lmites relevantes para pruebas de impurezas y un enfoque a la calidad de productos farmacuticos basados en GMP (GoodManufacturingPractices). Guas en el rea de seguridad (Nomenclatura: cdigo S- seguido de un nmero): directrices para riesgos potenciales como la carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad para la reproduccin.


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Guas en el rea de eficacia (Nomenclatura: cdigo E- seguido de un nmero): para el diseo, desarrollo, seguridad y comunicacin de ensayos clnicos. Tambin hay directrices para medicamentos derivados de procesos biotecnolgicos, uso de farmacogentica y tcnicas genmicas para produccin de medicamentos ms especficas.

Guas en reas multidisciplinarias (Nomenclatura: cdigo M- seguido de un nmero): para temas transversales que no se ajustan nicamente a una de las categoras anteriores (calidad, seguridad y eficacia).

EMA:EuropeanMedicinesAgencyhttp://www.ema.europa.eu

Es un organismo descentralizado de la Unin Europea responsable de la evaluacin cientfica de los medicamentos desarrollados por las compaas farmacuticas para su uso en la Unin Europea. La EMA se responsabiliza de: Evaluacin cientfica de solicitudes de autorizacin para comercializacin en Europa de medicamentos humanos y veterinarios mediante un procedimiento centralizado. Aprobacin de todos los medicamentos para usos humanos y animales, generados biotecnolgicamente o mediante otros procesos, por el procedimiento centralizado. As mismo para los medicamentos de terapia avanzada de uso humano, para el tratamiento del VIH / SIDA, cncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, trastornos autoinmunes, enfermedades virales, as como todos los medicamentos hurfanos para tratamiento de enfermedades raras. Supervisin constante de la seguridad de los medicamentos a travs de una red de farmacovigilancia. Estimulacin de la innovacin y la investigacin en el sector farmacutico. La Agencia ofrece asesoramiento cientfico y ayuda a las empresas para el desarrollo de nuevos medicamentos. Emite directrices de calidad, seguridad y eficacia.


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La EMA est estructurada en seis ComitsCientficos: Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Comit de Medicamentos de Uso Veterinario (CVMP) Comit de Medicamentos Hurfanos (COMP) Comit de Medicamentos a Base de Plantas (HMPC) Comit Peditrico (PDCO) Comit de Terapias Avanzadas (CAT)

Dentro de cada uno de estos comits cientficos (Scientific Committees) la Agencia tiene una serie de grupos de trabajo (Working Parties) que estn formados por expertos. Realizan evaluacin cientfica de las solicitudes de autorizacin de comercializacin as como redaccin y revisin de las guas que emite la EMA. En el contexto del desarrollo preclnico, la EMA emite guas en el mbito de farmacologa, farmacocintica, toxicologa, plantas medicinales, adems de otra serie de guas generales.

AEMPS:AgenciaEspaoladelMedicamentoyProductosSanitarioshttp://www.aemps.gob.es/

Es una Agencia estatal por la que Espaa participa, a travs de la Red de Agencias Europeas de Medicamentos, en un modelo en el que las evaluaciones, inspecciones y dems actuaciones tcnicas o cientficas se realizan por los equipos de las agencias nacionales, en un marco de cooperacin gestionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), organismo de la UE que ana los recursos de todas las agencias nacionales europeas. La AEMPS acta con arreglo a la normativa y directrices tcnicas de la Unin Europea. Su objetoes garantizar que tanto los medicamentos de uso humano como los de uso veterinario y los productos sanitarios, cosmticos y productos de higiene personal cumplan con estrictos criterios de calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin con arreglo a la normativa vigente sobre dichas materias en el mbito estatal y de la Unin Europea.


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La AEMPS tiene asignadas muchas competenciasentre las que destacan evaluar, autorizar, modificar, renovar, restringir, suspender o revocar la autorizacin de comercializacin de los medicamentos de uso humano y veterinario elaborados industrialmente. Tambin es de su competencia realizar la inscripcin de autorizaciones y mantenimiento en el Registro de Medicamentos, etc. Como rganos de asesoramiento y coordinacin, la Agencia y su Consejo rector, cuentan con una serie de Comits Tcnicos adscritos a la misma. Entre estos, destaca el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CMH) que representa los intereses de la sociedad y vela por la transparencia, objetividad y rigor cientfico de las decisiones de la Agencia, en materia de comercializacin de medicamentos.

OCDE:OrganizacinparalaCooperacinyelDesarrolloEconmicohttp://www.oecd.org/

Su misin es la de promover polticas que mejoren el bienestar econmico y social de las personas alrededor del mundo. La OCDE emite guasmuyespecficas acerca de cmo llevar a cabo los estudiospreclnicos deseguridad.Estas guas estn enfocadas a la evaluacin de sustancias qumicas en general para muy diferentes aplicaciones, sin embargo en la mayora de casos, las recomendaciones que establecen son aplicables tambin a medicamentos, por lo que habitualmente a la hora de disear un estudio preclnico siempre se tiene en cuenta o se hace referencia a estas guas de la OCDE. Estas directrices de la OCDE para la evaluacin de productos qumicos son una compilacin de los ensayos ms relevantes acordados internacionalmente y utilizados, tanto por los laboratorios del gobierno como por la industria, para evaluar la seguridad de los productos qumicos. http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-guidelines-for-the-testing-of-chemicalssection-4-health-effects_20745788


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Asimismo la OCDE es el organismo que ha emitido una serie de guaso directrices acerca de las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPLs-GLPs). Estas guas se consideran de referencia para la implementacin de las GLPs en los laboratorios preclnicos, as como el seguimiento y la ejecucin de los ensayos preclnicos de seguridad. http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-series-on-principles-of-good-laboratorypractice-and-compliance-monitoring_2077785x

FDA:FoodandDrugAdministrationhttp://www.fda.gov/

La FDA estadounidense tambin emite directrices para la realizacin de ensayos preclnicos dirigidos a soportar ensayos clnicos y para la autorizacin de comercializacin de medicamentos en Estados Unidos. http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm065 014.htm

A.2.BASELEGISLATIVA:COMUNITARIAYESPAOLALegislacincomunitaria(publicada en el Diario Oficial de la Unin Europea) Las principales directivas que aplican son: La Directiva sobre medicamentos (Directiva 2001/83/EC) en la que se establecen los requisitos que deben cumplir todos los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente que pretenden ser comercializados en un Estado Miembro europeo. En ella se especifican las normas y protocolos analticos, frmaco-toxicolgicos y clnicos relativos a la realizacin de pruebas con medicamentos, as como los requisitos en cuanto al contenido del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin. Reglamento N 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, en el que se establecen los procedimientos comunitarios para la autorizacin de comercializacin


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de los medicamentos de uso humano y veterinario y su supervisin, una vez stos ya han sido autorizados (farmacovigilancia). Asimismo, se definen las tareas, responsabilidades y funcionamiento de la EMA. En lo que concierne a la solicitud y realizacin de ensayos clnicos aplican las siguientes directivas: La Directiva sobre ensayos clnicos (Directiva2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo) entr en vigor en abril de 2001, armonizando las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros, en relacin a la aplicacin de las buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos para uso humano. La Directiva2010/C82/01 especifica unas Directrices detalladas sobre la presentacin a las autoridades competentes de la solicitud de autorizacin de un ensayo clnico de un medicamento para uso humano, la notificacin de modificaciones relevantes y la comunicacin de finalizacin del ensayo. Explicita en qu consiste el IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier), Dossier de un Medicamento en Investigacin, y la base para la aprobacin de los ensayos clnicos por las autoridades competentes en la UE y como deben de presentarse, entre otros, los datos farmacolgicos y toxicolgicos no clnicos siguiendo la estructura del Documento TcnicoComn(CTD CommonTechnicalDocument) establecido por la ICH y que es obligatorio.

ICH M4 CTD The Common Technical Document. ICH M8 eCTD Electronic Common Technical Document.


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Figura: EltringuloCTD. El documento tcnico comn (CTD) se compone de cinco mdulos. El mdulo 1 es especfico de cada pas y los restantes mdulos (2, 3, 4 y 5) son comunes para todos los pases.

Legislacinespaola(publicada en elBoletn Oficial del Estado). Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Medicamentos de uso humano: Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. RealDecreto1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. Investigacin clnica. Ensayos clnicos con medicamentos de uso humano: RealDecreto223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos.


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A.3.ASESORASCIENTFICASLa complejidad del proceso de desarrollo de un medicamento ha llevado a la necesidad de regular el mecanismo de solicitud de asesoramiento a las agencias implicadas, tanto a nivel Nacional como Comunitario. Es importante llevarlas a cabo porque permiten consensuar con las agencias las estrategias a seguir en el desarrollo del producto. El asesoramiento cientfico no debe considerarse como una pre-evaluacin de un producto. El objetivo es solicitar la opinin de la Agencia sobre cuestiones especficas acerca de lo que podra hacerse con respecto a una situacin o problema en particular, en relacin con tres reas principales de desarrollo de productos: Clnica Preclnica - Toxicologa Calidad Farmacovigilancia Cuestiones regulatorias

Concretamente, y a nivel Nacional, la AEMPS ha emitido una Circular (12/2002) con Instrucciones para la solicitud de asesoramiento cientfico sobre la calidad, seguridad y eficacia de un medicamento de uso humano o de uso veterinario, durante las etapas de investigacin y desarrollo del mismo, para iniciar un procedimiento de reconocimiento mutuo y otro tipo de asesoramientos. Hay tres tipos diferentes de procedimientosdeasesoramiento: Asesoramiento cientfico inicial Seguimiento de asesoramiento cientfico Asesoramiento previo a la presentacin de reuniones de solicitud de autorizacin


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Dependiendo del tipo de asesoramiento solicitado (segn las preguntas planteadas), la AEMPS decide sobre la conveniencia de un informeescrito con su opinin o una reuninde asesoramientocientfico, siendo esta ltima la opcin ms frecuente. Las solicitudes se presentarn en el impreso de solicitud de asesoramiento cientfico facilitado por la AEMPS, donde se explicita la documentacin que ser presentada en papel y soporte electrnico, siempre que ste ltimo sea posible. A nivelcomunitario y previo al asesoramiento de la EMA, los promotores pueden solicitar reuniones con el Innovation Task Force (ITF, un grupo multidisciplinar con competencias cientficas, regulatorias y legales) que proporciona un foro para el dilogo inicial con los solicitantes. Est pensado para dar un asesoramiento inicial antes de iniciar otros procedimientos en la EMA. El ITF puede orientar en etapas tempranas del desarrollo con el mximo de efectividad. El asesoramiento cientfico de la EMA es de carcter prospectivo. No es una pre-evaluacin de los datos para respaldar una solicitud de autorizacin de comercializacin, sino que se centra en las estrategias de desarrollo. Por tanto, el asesoramiento cientfico recibido por parte de la Agencia no es jurdicamente vinculante con respecto a cualquier futura autorizacin de comercializacin. La EMA presta dos tipos de asesoramiento en el desarrollo de medicamentos:

Asesoramiento cientfico (Scientific Advice): asesoramiento sobre los ensayos y estudios adecuados para el desarrollo de un medicamento para facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos de elevada calidad, eficacia y seguridad.

Protocolos de asistencia (Protocol Assistance): forma especfica de asesoramiento cientfico para desarrollos de medicamentos hurfanos para tratamiento de enfermedades raras.

Para solicitar asesoramiento la EMA tiene establecido un procedimiento, detallado en su Web, y para ello dispone de modelos especficos de documentos a presentar.


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Las empresas pueden solicitar asesoramiento cientfico de la Agencia Europea de Medicamentos encualquieretapadeldesarrollodeunmedicamento. El Grupo de Trabajo (Scientific Advice Working Party - SAWP) y el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse - CHMP) proporcionan asesoramiento cientfico al responder a las preguntas planteadas por las empresas. Se pueden realizar solicitudes de asesoramiento cientfico en relacin a: Calidad No clnica (toxicologa y farmacologa) Clnica (seguridad y eficacia)

Tambin existe la posibilidad de realizar consultascientficasyregulatoriasa laFoodand Drug Administration (FDA) de EE.UU. En lugar de llamarse asesoramiento cientfico (Scientific Advice) las consultas a la FDA se llaman meetings. El procedimiento de solicitud est establecido por guas propias de la FDA, pero en definitiva, al margen de los aspectos administrativos que difieren bastante de los establecidos por la EMA, la estructura del procedimiento es similar. Se debe de enviar una carta de solicitud de reunin, preparar un documento sumarial de las actividades realizadas, del momento del desarrollo en el que se encuentra el medicamento y de los planes futuros de desarrollo tanto en el rea de calidad, preclnica como clnica, y presentar las preguntas con las que se desea compartir la opinin de la FDA. Las reuniones pueden tener lugar en cualquier momento del desarrollo. Sin embargo, hay unas ocasiones especficas en las que las reuniones son ms convenientes y frecuentes. Por ejemplo, las reuniones antes de solicitar un estudio clnico de Fase I o II (pre-IND Investigational New Drugmeetings), la correspondiente al final de Fase II, con vistas a consensuar con la FDA como se va a plantear la Fase III (endofphaseIImeeting, EOP2) y otra antes de enviar el dossier para la aprobacin y registro (pre-NDANew Drug Applicationmeeting).


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Es importante tener en cuenta que no es imprescindible realizar un estudio clnico en EEUU para poder tener una reunin con la FDA. Por otro lado, actualmente es ms frecuente que las reuniones se realicen va telefnica. Las reuniones presenciales son posibles, aunque suelen estar ms restringidas a casos que requieren discusin cientfica o regulatoria ms intensa. A diferencia de lo que ocurre con la EMA o las agencias nacionales europeas, la FDA enva las respuestas a las preguntas antes de que tenga lugar la reunin. Esto permite que la reunin, que es de tiempo limitado, pueda centrarse en los aspectos que no quedan claros o bien aquellos en los que se necesita recabar ms detalles sobre los puntos de vista de la FDA, consiguindose que la reunin sea ms productiva. Transcurridos unos das despus de la reunin, la FDA enva un acta de la reunin. La posicin de la FDA se suele considerar bastante vinculante, en especial en las reuniones que tiene lugar en fases avanzadas del desarrollo como la endofphase II meeting. Ello es porque los mismos evaluadores que se implican en la reunin normalmente estarn tambin implicados en la evaluacin del dossier para su aprobacin, y por tanto aplicarn criterios uniformes. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la FDA de EE.UU. tienen un programa para proporcionar asesoramientocientficoenparalelo. El objetivo del programa es proporcionar un mecanismo para que los evaluadores de la EMA y la FDA y los sponsors intercambien sus puntos de vista sobre temas cientficos durante la fase de desarrollo de nuevos medicamentos. Estas interacciones permiten un mayor dilogo entre los dos organismos y los sponsors desde el inicio del ciclo de vida de un nuevo producto y la oportunidad de optimizar el desarrollo de productos y evitar la duplicidad innecesaria de pruebas. El procedimiento paralelo de asesoramiento cientfico se centra principalmente en medicamentos innovadores o problemas de seguridad importantes en las siguientes reas que han sido identificadas como grupos de intereses entre las agencias: oncologa, vacunas, medicamentos hurfanos, frmacos para la poblacin peditrica, nanotecnologas, terapias avanzadas, farmacogenmica y productos sanguneos.


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Como en todos los casos deScientificAdvice el procedimiento de asesoramiento cientfico en paralelo no es garanta para que se autorice la solicitud del sponsor.

A.4.REDUCCIONESDETASASConcepto Pequeas y medianas empresas (SMEs)90% reduccin 90% reduccin Aplazamiento o exencin condicional Aplazamiento o exencin condicional Aplazamiento o exencin condicional 90% reduccin

Medicamentos hurfanos100% reduccin 50% reduccin 100% para SMEs 50% reduccin 100% para SMEs 50% reduccin 100% para SMEs -

Medicamentos para terapias avanzadas65% reduccin 90% para SMEs 50% reduccin

Asesoramiento cientfico Certificacin Nueva solicitud dossier completo Dosis o forma farmacutica adicional Formato adicional Inspeccin Segn reglamento (CE) N2049/2005

50% reduccin

50% reduccin -

Hasta que se notifique la decisin final sobre la autorizacin de comercializacin o hasta que se retire la solicitud. Exencin condicional: slo deber abonarse si se concede la autorizacin de comercializacin Figura7. Fuente:IndustriaFarmacutica,Vol.156Pg.4856.

B.CLASIFICACINDEMEDICAMENTOSAntes de iniciar la clasificacin de medicamentos, sera conveniente aclarar las diferencias existentes entre principio activo, medicamento y producto teraputico, ya que su uso puede inducir a errores y en algunos casos se utilizan como sinnimos cuando en realidad no lo son. Principioactivo; cuando se habla de principio activo se est haciendo referencia a la sustancia que produce un efecto clnico determinado, ya est relacionado con la prevencin, el diagnstico, tratamiento o cura de una patologa concreta. Medicamento; en este caso se trata de un conjunto de sustancias compuesto por uno o ms principios activos y los excipientes correspondientes, formulado de tal manera


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que quede listo para su uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que reconstituir con algn tipo de solucin acuosa). Producto teraputico; en esta categora se englobaran los medicamentos y complementos mdicos como suplementos de dieta, adems de productos sanitarios, ayudas a la audicin, a la visin y otros. Para simplificar la terminologa de esta gua, en el contexto de la misma vamos a referirnos a medicamentos para hablar no slo de los ms clsicos sino tambin a los de origen biolgico, aunque en algunos casos se considera que stos se encuentran en la categora ms amplia de producto teraputico. A la hora de realizar una clasificacin de medicamentos se pueden utilizar infinidad de criterios: composicin qumica, origen, forma de administracin, indicacin teraputica, tipo de efecto En esta gua vamos a abordar la clasificacin desde dos perspectivas que son las que tienen ms implicaciones desde el punto de vista regulatorio y, por tanto, mayor relevancia en el mbito de la preclnica y los ensayos clnicos. En concreto, nos centraremos en una clasificacin de medicamentos por composicin y por indicacin teraputica, que lejos de ser exhaustiva, pone nfasis en las principales circunstancias especiales que hacen que el desarrollo preclnico deba seguir un camino u otro.

B.1.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUCOMPOSICINDesde este punto de vista, los medicamentos se pueden clasificar en dos grandes grupos que a su vez pueden estar divididos en subgrupos de mayor o menor complejidad. Estos grupos son el de las Molculas Qumicas de bajo peso molecular o small molecules y el de medicamentos Biolgicos. Tambin se podra considerar como un grupo el de los medicamentos formados por una combinacin de principios activos.

Medicamentosqumicos(smallmolecules)En lo que se refiere a desarrollo de medicamentos, una small molecule se considera una molcula que generalmente tiene un peso molecular inferior a 1000 Da y no es polimrica,


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aunque algunos oligmeros se pueden considerar como tales. Pueden ser de origen natural o resultado de un proceso de seleccin qumica de una familia de compuestos a partir de una sustancia natural, pero en general, una vez que se localiza un compuesto qumico con una actividad biolgica deseable para la clnica se desarrolla el proceso para poder obtenerlo por sntesis qumica; de esta manera se evita depender de su fuente natural, que puede acarrear complicaciones logsticas y se puede contar con una sustancia de gran pureza y calidad homognea entre distintos lotes. El mecanismo de accin suele estar bien caracterizado y fundamentado en principios de farmacologa clsica, siendo el ms frecuente la unin a molculas biolgicas como receptores especficos, enzimas, etc., lo que produce un efecto determinado, normalmente de inhibicin o activacin, en dicha molcula. Debido a su pequeo tamao, este tipo de molculas difunde con gran facilidad a travs de sus tejidos diana. Esta caracterstica les confiere claras ventajas desde el punto de vista funcional, ya que llegan a sus sitios de actuacin prcticamente sin sufrir alteraciones en su estructura. No obstante, s que pueden sufrir alteraciones debido a la accin del metabolismo en su proceso de excrecin, lo que tiene importantes implicaciones desde el punto de vista regulatorio, ya que se debe estudiar la seguridad del principio activo y de todos los compuestos intermedios resultantes del metabolismo que tiene lugar antes de su excrecin, como veremos en otros captulos de esta gua. La mayora de los medicamentos clsicos que se han desarrollado hasta la fecha son small molecules, como son los analgsicos, antihistamnicos, antibiticos, inhibidores de canales de iones, agonistas o antagonistas de receptores de membrana, etc.

MedicamentosbiolgicosEn este tipo de medicamentos, el principio activo es de origen biolgico. Una sustancia biolgica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biolgica y que necesita, para su caracterizacin y determinacin de su calidad, una combinacin de ensayos fsico-qumicos y biolgicos junto con el proceso de produccin y su control.


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Debido a la variabilidad y heterogeneidad en el origen de los materiales de partida y los procesos de produccin, los medicamentos biolgicos se consideran medicamentos especiales y requieren un tratamiento particular a efectos de demostrar su calidad, seguridad y eficacia. En el caso concreto de la seguridad, las ventajas de los biolgicos frente a los medicamentos basados en molculas pequeas estn bastante claras. La toxicidad de los primeros es prcticamente inexistente ya que el material de partida es muy compatible con los organismos receptores. No obstante, s que puede haber reacciones adversas, a veces muy remarcables, debidas a farmacologa exagerada o de tipo inmunolgico si la(s) molcula(s) que se utiliza(n) tiene un alto comportamiento inmunognico. En principio, se consideraban medicamentos biolgicos slo los medicamentos

inmunolgicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos (hemoderivados). Con los avances tecnolgicos que se han producido a partir del ltimo cuarto del siglo XX, han surgido nuevas categoras de medicamentos biolgicos con caractersticas especiales como son los biotecnolgicos y aquellos empleados para las denominadas terapias avanzadas. Estas dos categoras presentan condiciones tan particulares que algunos autores las consideran aparte de los biolgicos. No obstante, debido a que en ambos casos los productos son claramente de origen biolgico, consideramos ms adecuado tratar estos medicamentos como casos especiales entre los de este tipo. Medicamentosinmunolgicos Son todos aquellos medicamentos cuya accin est directamente ligada a la activacin del sistema inmunitario del paciente, como son las vacunas, toxinas, sueros y alrgenos. Las Vacunas son preparaciones que contienen antgenos de microorganismos patgenos como principio activo. Los antgenos son sustancias capaces de inducir inmunidad activa especfica frente a agentes infecciosos completos o partes de stos, as como frente a molculas que producen estos microorganismos. Las vacunas pueden contener: Organismos que han sido inactivados por medios qumicos o fsicos pero mantienen sus propiedades inmunognicas.


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Organismos vivos que de forma natural carecen de potencial virulento o que han sido tratados para atenuar su virulencia conservando propiedades inmunognicas.

Antgenos extrados de organismos, secretados por stos o bien producidos mediante tecnologa recombinante de ADN.

Las vacunas representan una clase de agentes muy heterognea, por lo que el programa de desarrollo preclnico de una vacuna se deber adaptar al producto en cuestin y estar adecuadamente justificado en un informe de experto frmaco-toxicolgico. Los anticuerpos monoclonales son tambin agentes inmungenos, as como las vacunas a base de protenas recombinantes. Pero debe de tenerse en cuenta que, debido a su modo de produccin, deben ser considerados asimismo como productos biotecnolgicos. Las Toxinas y sueros, en general, son agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad (por ejemplo, tuberculina) y agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva, como la antitoxina diftrica o antitetnica. Los Alrgenos son cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteracin adquirida y especfica en la respuesta inmunolgica a un agente alergizante. Su finalidad es el diagnstico in vivo o el tratamiento de enfermedades alrgicas. Los productos pueden contener uno solo o una mezcla definida de alrgenos. Medicamentoshemoderivados Son medicamentos a base de constituyentes sanguneos preparados industrialmente por establecimientos pblicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular, albmina, factores de coagulacin e inmunoglobulinas de origen humano. Medicamentosbiotecnolgicos Un medicamento biotecnolgico es aqul cuyo(s) principio(s) activo(s) se ha(n) obtenido por tcnicas de biotecnologa (expresin en sistemas celulares, tecnologa del ADN recombinante...).


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A diferencia de las smallmolecules suelen ser molculas biolgicas de alto peso molecular, con un tamao de hasta 1000 veces el de las molculas de sntesis qumica. La mayora de las molculas activas obtenidas por estos mtodos son protenas, pptidos o sus derivados, aunque podran ser de otra naturaleza qumica siempre que sean obtenidas mediante biotecnologa. En el caso concreto de las protenas, su actividad se ver condicionada principalmente por su estructura tridimensional y su patrn de modificaciones post-traduccionales el cual es muy dependiente de la especie en la que se genera la protena, lo que tiene importantes implicaciones a la hora de determinar el sistema de produccin de la misma. Los frmacos biotecnolgicos se obtienen a partir de procesos de produccin que pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. La complejidad de este proceso convierte a la molcula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricacin, de manera que pequeos cambios en el mismo podran comportar alteraciones clnicamente significativas en trminos de seguridad y eficacia del producto final. De hecho, existe la afirmacin de que, en el caso de productos biotecnolgicos, el proceso es el producto para recalcar la importancia de ste en la produccin de este tipo de medicamentos. Una de las caractersticas diferenciales fundamentales entre las molculas de sntesis qumica y aquellas obtenidas por biotecnologa es el riesgo de inmunogenicidad inherente a estas ltimas, esto es, la capacidad para activar en el organismo respuesta inmune frente a la propia sustancia, por tratarse de molculas biolgicamente activas derivadas de clulas vivas. En el caso de medicamentos biotecnolgicos, se habla de actividad biolgica, que sera el equivalente a farmacodinamia en small molecules. Este concepto es importante tanto para el desarrollo clnico como preclnico ya que la actividad biolgica es muy especfica de especie. De modo que un anticuerpo monoclonal, que puede tener actividad biolgica en humanos, puede que no tenga ninguna en rata.


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Otro concepto interesante es el de compuesto biosimilar frente a bioequivalente. En el caso de los medicamentos de tipo small molecule se dice que los genricos deben ser bioequivalentes, es decir deben tener los mismos principios activos y en la misma concentracin que los medicamentos originales; se supone que en estas condiciones deben tener la misma actividad pero en realidad se permite un margen de tolerancia de hasta el 20% con respecto al original. En el caso de biotecnolgicos se habla de biosimilares, ya que el principio activo nunca puede ser el mismo al original debido a la fuerte dependencia del proceso de produccin al que estn sujetos, como hemos explicado antes. Esto tiene consecuencias regulatorias, ya que para demostrar la seguridad y eficacia, a un biosimilar se le exigen nuevos ensayos que cubran estos aspectos, mientras que al bioequivalente no. La importancia de los medicamentos biotecnolgicos es cada vez mayor, de hecho se calcula que alrededor del 50% de los medicamentos en fase clnica es de este tipo. Ejemplos de medicamentos biotecnolgicos son citoquinas, activadores del plasmingeno, factores de crecimiento, protenas de fusin, enzimas, receptores, hormonas y anticuerpos monoclonales. Terapiasavanzadas Por medicamento de terapia avanzada se entiende cualquiera de los siguientes medicamentos para uso humano: Un medicamento de terapia gnica: producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricacin destinados a transferir, in vivo o ex vivo, un gen profilctico, de diagnstico o teraputico, tal como un fragmento de cido nucleico, a clulas humanas/animales y su posterior expresin invivo. Un medicamento de terapia celular somtica: se entiende la utilizacin en seres humanos de clulas somticas vivas tanto autlogas (procedentes del mismo paciente) como alognicas (procedentes de otro ser humano) cuyas caractersticas biolgicas han sido modificadas sustancialmente como resultado de su manipulacin para obtener un efecto teraputico o preventivo basado en su actividad metablica, farmacolgica e inmunolgica.


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Un medicamento de ingeniera tisular: se entiende como tal aqul que contiene o est formado por clulas o tejidos manipulados por ingeniera, y del que se alega que tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano. Un producto de ingeniera tisular podr contener clulas o tejidos de origen humano, animal, o ambos. Las clulas o tejidos podrn ser viables o no. Podr tambin contener otras sustancias, como productos celulares, biomolculas, biomateriales, sustancias qumicas, soportes o matrices.

La evaluacin de los medicamentos de terapia avanzada suele requerir conocimientos y experiencia muy especficos, que van ms all del mbito farmacutico tradicional y abarcan zonas limtrofes de otros sectores, como los de la biotecnologa y los productos sanitarios. Los medicamentos de terapia avanzada estn sometidos a los mismos principios reguladores que otros tipos de medicamentos obtenidos por biotecnologa. Sin embargo, los requisitos tcnicos, en particular el tipo y la cantidad de datos sobre calidad, as como de datos preclnicos y clnicos necesarios para demostrar la calidad, seguridad y eficacia del producto, pueden ser muy especficos.

AsociacionesdeprincipiosactivosSon medicamentos que asocian dos o ms principios activos, ya sean qumicos o biolgicos, en proporciones fijas. Los principales objetivos buscados con las asociaciones teraputicas y medicamentos de combinacin fija a menudo consisten en que las interacciones farmacolgicas o farmacocinticas den como resultado una mejor eficacia o perfil de seguridad. Tambin se combinan sustancias con el nico propsito de facilitar la dosificacin o la comodidad del paciente. Desde un punto de vista regulatorio y en especial, teniendo en cuenta las implicaciones en el desarrollo preclnico, las combinaciones pueden plantear las siguientes situaciones: Combinacin fija de compuestos ya aprobados anteriormente para ser utilizados en asociacin libre.


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Combinacin fija de compuestos aprobados anteriormente pero que no han sido aprobados para ser utilizados en asociacin.

Combinacin fija en la que una o ms sustancias son Nueva Entidad Qumica o biolgica. A su vez, este grupo puede consistir en la combinacin de una nueva entidad qumica o biolgica con una o ms sustancias previamente aprobadas y bien conocidas, o bien, una combinacin de dos o ms nuevas entidades qumicas o biolgicas.

Cada una de estas situaciones requerir desarrollos preclnicos diferentes.

B.2. CLASIFICACINTERAPUTICA

DE

LOS

MEDICAMENTOS

POR

SU

INDICACIN

La clasificacin de medicamentos por indicacin teraputica es muy extensa, ya que hay una categora por cada sistema orgnico y a su vez por cada tipo de patologa. De hecho, los medicamentos se pueden clasificar como destinados a sistema gastrointestinal, cardiovasculares, sistema nervioso, contra infecciones, anti-alrgicos, etc. En general, desde el punto de vista regulatorio todos tienen que seguir un esquema parecido, teniendo en cuenta que el desarrollo preclnico puede necesitar aproximaciones a la medida en casos particulares. En el marco de esta gua no vamos a hablar de todos las posibles categoras de medicamentos por indicacin teraputica, sino que nos centraremos en aquellas que presentan diferencias ms claras a la hora de establecer su camino regulatorio. Estos casos son el de los medicamentos para uso compasivo, en concreto antitumorales, y medicamentos para enfermedades de baja prevalencia, denominadas raras, que se conocen habitualmente como medicamentoshurfanos.

AntitumoralesA efectos de considerar requerimientos propios al grupo teraputico en los programas de desarrollo preclnico, antitumorales son medicamentos tanto de origen qumico como


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biotecnolgico, citotxicos o no, dirigidos a tratar el cncer en estado avanzado que amenaza la vida del paciente. Se benefician de este estatus regulatorio los medicamentos en etapas tempranas de desarrollo clnico (fase I y II) cuyos ensayos clnicos se van a llevar a cabo en pacientes terminales o con una esperanza de vida corta y con alternativas teraputicas limitadas. Quedan excluidos de esta categora regulatoria los medicamentos que se van a probar en poblacin sana o con esperanza de vida prolongada, as como aquellos cuya indicacin sea la prevencin del cncer o el tratamiento de los sntomas o efectos adversos de los agentes quimioterpicos.

MedicamentoshurfanosMedicamentos hurfanos son aquellos dirigidos a prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades hurfanas. Enfermedades hurfanas son aquellas cuya prevalencia es muy baja y no existen alternativas teraputicas adecuadas para cubrir las necesidades. Los requerimientos en cuanto a prevalencia son diferentes entre regiones y en funcin de la gravedad de las patologas, pero en general por ejemplo en Europa, la prevalencia debe de ser menor a 5 o 10 pacientes por cada 10.000 habitantes, para que un medicamento pueda obtener la designacin de medicamento hurfano. Esta categora de medicamentos goza de una serie de beneficios en cuanto a costes administrativos en los procedimientos regulatorios y derechos de exclusividad en las ventas que tiene por objetivo incentivar el desarrollo de este tipo de medicamentos, ya que de otro modo podra no quedar compensada la inversin realizada en el desarrollo con los beneficios esperados en su comercializacin. Asimismo, el hecho de que la prevalencia de la enfermedad sea muy baja lleva a que el nmero de pacientes y nmero de estudios clnicos necesarios para someter a registro dichos medicamentos sea ms reducido. Todo ello en conjunto comporta que el desarrollo de un medicamento hurfano implique costes globales ms reducidos y ayudas gratuitas por parte de la EMA (EuropeanMedicinesAgency) o FDA (Food and Drug Administration) en el asesoramiento cientfico y en la elaboracin de los


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protocolos clnicos. As pues, se trata de medicamentos que se benefician de ventajas estratgicas, econmicas y regulatorias. Sin embargo se debe de tener muy en cuenta que, al contrario que en el desarrollo clnico, el desarrollo preclnico no se ve reducido ni simplificado por el hecho de que un medicamento tenga la designacin de hurfano. Por lo tanto sta es una condicin que no se traduce en programas de desarrollo preclnico especiales. Es importante hacer hincapi en que hay compuestos que pueden estar englobados en dos o ms categoras diferentes y por tanto a la hora de elaborar el plan de desarrollo preclnico se tendr en cuenta los requisitos regulatorios que aplicaran a ambas categoras. Ejemplos: - Un compuesto puede estar clasificado como biotecnolgico, y que su indicacin sea oncolgica con lo cual tambin sera un compuesto antitumoral. - Otro ejemplo sera una vacuna de DNA para la que aplicaran tanto los principios y requisitos regulatorios de biotecnolgicos, como los de biolgicos por ser vacuna.

C.EFICACIAVERSUSSEGURIDADC.1.EFICACIAPorqusonnecesarioslosestudios?En las fases iniciales del desarrollo de un medicamento las agencias regulatorias enfocan su inters en los estudios de seguridad, por lo que suelen ser comparativamente menos exigentes en cuanto a la caracterizacin de la eficacia del compuesto, permitiendo aportar todava informacin reducida acerca del mecanismo de accin del mismo con objeto de justificar la exposicin de los pacientes a esa nueva terapia.


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En consecuencia, existe muy poca regulacin -apenas hay guas y documentos regulatoriosen torno a los estudios necesarios para probar la eficacia de los compuestos en esta fase temprana del desarrollo de un medicamento. Por otro lado, el promotor del compuesto es el primer interesado en conocer su eficacia, y en que esta sea mxima, antes de llegar al desarrollo clnico, donde el incremento de los costes es muy significativo. Los estudios de eficacia tienen como objetivo: Evaluar el mecanismo de accin. Verificar la actuacin frente a la diana teraputica seleccionada. Establecer la dosis mnima eficaz y la curva dosis-respuesta que posteriormente, en futuros ensayos clnicos, ayudarn a estimar una dosis teraputica. Establecer la pauta y va de administracin ms adecuadas en funcin de la farmacodinamia del compuesto y su perfil farmacocintico.

Quensayosesnecesarioconsiderar?Estudios preclnicos relativos a eficacia. La Farmacodinamia (PD) examina ms especficamente como el compuesto ejerce su accin farmacolgica, como interacta y el tipo de reacciones que tienen lugar a nivel celular, tisular y de rgano, as como la curva de dosisrespuesta. La PD es crucial para el diseo de los estudios de toxicologa as como para la evaluacin y extrapolacin de los datos toxicolgicos a humanos. Los estudios de eficacia se realizan tanto invitrocomo invivo. Los aspectos que hay que considerar a la hora de su diseo son la relacin entre la estructura y la actividad, la correcta eleccin de los sistemas experimentales tanto invitro, lneas y cultivos celulares, como la eleccin de los modelos animales con respecto a la patologa humana a tratar, modelos regulatoriamente aceptados, modelos con disfuncin inducida (farmacolgica, patologa, etc.).


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C.2.SEGURIDADPorqusonnecesarioslosestudios?El objetivo de estos estudios del desarrollo preclnico es salvaguardar, ya en esta fase tan temprana del desarrollo de un medicamento, la seguridad del paciente, es decir, detectar y evitar todo riesgo o posible dao para el ser humano. Estos estudios deben dar respuesta a las siguientes cuestiones: Caracterizacin de los efectos txicos y reversibilidad de los mismos. Identificacin de los rganos diana. Determinacin de la relacin dosis-respuesta: qu dosis ejercen qu efectos. Establecimiento del NOAEL (NonobservedAdverseEffectsLevel).

As mismo, se deben correlacionar los efectos txicos con la exposicin sistmica al compuesto mediante la toxicocintica e identificar biomarcadores para la estimacin de una dosis inicial segura y un diseo adecuado en los futuros ensayos clnicos en humanos. As pues, estos estudios estn sujetos a estrictas regulaciones internacionales existiendo una gran cantidad de guas de las diferentes agencias acerca de cmo han de llevarse a cabo. Es por todo esto que los estudios preclnicos de seguridad se consideran estudios regulatorios y se han de llevar a cabo siguiendo unos requisitos determinados de acuerdo con las guas en vigor y las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPLs-GLPs).

Queensayosesnecesarioconsiderar?Farmacocintica/toxicocinticaymetabolismo(ADME-Tox) La farmacocintica (PK) describe lo que le sucede al frmaco por accin del organismo. La farmacocintica depende de la dosis administrada, de la va de administracin y del estado fisiolgico del organismo as como de las propiedades fsico-qumicas del compuesto (solubilidad, estabilidad,). Un estudio PK tpico supone la administracin de una cantidad


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fija del compuesto (dosis) al sujeto y la recogida de muestras de sangre a diferentes tiempos despus de la administracin para la determinacin de las concentraciones del compuesto y de sus metabolitos. Esto implica la necesidad de disponer de mtodos analticos validados, sensibles y reproducibles que permitan la deteccin del frmaco y de sus metabolitos as como, en determinados tipos de ensayos, la necesidad de marcar los compuestos radiactivamente. En esta fase se estudia la Absorcin (biodisponibilidad dependiente de la forma de administracin y de las propiedades fsico-qumicas), la Distribucin del compuesto (unin a protenas plasmticas y tisulares, distribucin en tejidos, distribucin en hembras gestantes, etc.), su Metabolismo (estabilidad metablica en microsomas y hepatocitos, citocromos empleados, comparacin nter-especies, identificacin de metabolitos, etc.) y la Excrecin (incorporacin y excrecin en suspensin de hepatocitos, balance de masas, etc.) El estudio permite identificar, si los hubiera, efectos txicos del compuesto as como la forma de administracin ms apropiada y la dosis a utilizar. Tradicionalmente los estudios de ADME (Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin) se realizan en dos especies de mamferos, una de ellas de roedor, utilizando diferentes dosis y aplicadas a hembras y machos.Pruebas ADME Parmetro Experimento Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin Clulas Caco-2 Clulas MDCK Transporte PGP Perfil farmacocintico "invivo" Unin a protenas plasmticas "invitro" Distribucin en tejidos "invivo" Estabilidad metablica (microsomas, fracciones subcelulares, hepatocitos) Estudios de inhibicin de P450 (microsomas) Estudios de induccin de P450 (chips de ADN, dosis mltiple) Cuantificacin del compuesto y sus metabolitos en fluidos biolgicos

Figura8. ExperimentostipoparaevaluarlaspropiedadesADMEdeloscandidatosamedicamentos.


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Mientras que los modelos animales se siguen utilizando para los estudios txico-cinticos, en la ltima dcada se ha desarrollado una importante variedad de ensayos in vitro que ayudan a predecir las propiedades ADME-Tox. Entre estos destacan los cultivos celulares (Caco-2; HT 29, T-84, etc.) y modelos fisiolgicos (Tecnomouse, Log P, etc.). Un solo ensayo no puede sustituir la complejidad del sistema experimental invivo, por lo que sigue la estrategia de intentar validar mtodos que puedan sustituir algunos aspectos o etapas de los estudios principales en el animal. As pues, toda la aproximacin invitro a la prediccin de la toxicidad, debe de considerar una batera de ensayos diferentes tendientes a cubrir el mayor nmero de respuestas posibles y permitir la confirmacin de los resultados. El uso de estos ensayos permite obviar en parte las limitaciones de los invivo, alto costo, variaciones nter-especies y problemas ticos. La combinacin de estudios in vitro junto con los datos toxicocinticos invivo obtenidos en los estudios de toxicologa han permitido relegar otros anlisis in vivo ms costosos para fases posteriores del desarrollo (antes de fase III) y/o siempre que este justificada su realizacin. La incorporacin de otros modelos animales alternativos a los mencionados, tales como invertebrados o pequeos vertebrados (Zebrafish) a la preclnica temprana, refuerza la tendencia a posponer los ensayos invivo de validez regulatoria con mamferos a la fase clnica. Si bien estos ltimos ensayos, hoy por hoy, no tienen validez regulatoria, se consideran una herramienta muy til de screening para discriminar productos con distintos niveles de seguridad, permitiendo descartar aquellos no seguros.

ICH S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies ICH S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies.Farmacologadeseguridad Los estudios de farmacologa de seguridad estn concebidos para caracterizar las acciones farmacolgicas no deseadas del medicamento sobre los diferentes sistemas funcionales del organismo. En primera instancia, se evaluarn los efectos del frmaco sobre rganos o


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funciones vitales, lo que incluye el sistema nervioso central (SNC) (actividad motora espontnea, Irwin, etc.), sistema cardiovascular (SCV) (hERG human EthergogoRelated Gene-, evaluacin de la prolongacin del intervalo QT, funcin cardiaca en animal anestesiado, etc.) y sistema respiratorio (SR) (Pletismografa de todo el cuerpo, presin arterial pulmonar, etc.). Puede requerirse tambin la evaluacin de los efectos sobre otros sistemas como renal, gastrointestinal o nervioso autnomo si existen indicios o alertas especficas para el compuesto o para la clase farmacolgica a la que pertenece.

ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. ICH S7B Nonclinical evaluation of QT Interval prolongation.Toxicidad Con estos estudios se pretende identificar la potencial toxicidad del candidato tan temprano como sea posible. Con el fin de armonizar los requerimientos, en cuanto al tipo y duracin de estudios necesarios para cada fase del desarrollo de un medicamento, se han establecido numerosas guas. Las dos siguientes son las de jerarqua superior.

ICH M 3(R2) Non clinical safety studies for the conduct of human Clinical trials and marketing authorization for Pharmaceuticals. ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals.La definicin de los ensayos toxicolgicos a realizar es altamente dependiente del producto y de su aplicacin as como de la fase clnica a la que tienen que dar cobertura. Es decir, hay bateras de ensayos que son de estricto cumplimiento para la solicitud del ensayo clnico y conforme se va avanzando en la fase clnica se van incorporando nuevos datos al expediente. Es por esto que es muy importante definir exactamente que tenemos que hacer y que no, caso a caso, as como el momento y las condiciones que aplican para no desperdiciar recursos y tiempo. (Figura 9) Para una completa caracterizacin del perfil de toxicidad de un compuesto se deben realizar estudios de toxicidad sistmica general, tolerancia local, genotoxicidad, efectos


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inmunolgicos adversos como la sensibilizacin, y, en algunos casos, estudios sobre la funcin reproductora y sobre la descendencia. Las pruebas preclnicas de toxicidad a dosis nica y en dosis repetidas brindan una valiosa informacin sobre la seguridad del producto, al incluir el estudio macroscpico e histopatolgico de todos los rganos, as como evaluaciones de las vas de administracin y el establecimiento de la dosis segura. Los estudios toxicolgicos se clasifican en:

Toxicologa general: su objetivo es demostrar cualquier tipo de efecto txico que afecte morfolgica o funcionalmente a los distintos rganos o sistemas del individuo.

ICH S4 Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and non rodent toxicity testing). EMA Guidance on repeated dose toxicity.-

Toxicidadadosisnica. Evaluacin de los efectos adversos resultado de una sola exposicin a una sustancia. Este tipo de estudios fueron un requerimiento importante en el pasado. Sin embargo en la actualidad solamente se recomiendan en casos muy particulares.

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Toxicidad por dosis repetida. Se pretende evaluar el efecto txico de la administracin reiterada durante un periodo de tiempo ms largo (desde dos semanas hasta varios meses). Puede revelar efectos acumulativos e identificar los rganos diana. Para que sea lo ms predictiva posible de los efectos para el ser humano, se replica en la medida de lo posible la pauta de administracin propuesta en humanos, maximizando la exposicin mediante perodos ms prolongados y/o mltiplos elevados de la dosis.

Genotoxicidad. El objetivo es evaluar los efectos del medicamento sobre el material gentico (genes y cromosomas). No existe un ensayo nico que permita determinar el potencial genotxico de los frmacos en desarrollo. Se determina mediante una batera de estudios acotada y que incluye ensayos invitro e invivo. Como la Fase clnica I se limita a un nmero pequeo de voluntarios solamente se requieren resultados de los test in vitro de mutagnesis bacteriana y estudios en lneas


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celulares de mamfero en cultivo. Para fases mas avanzadas se requieren datos ms exhaustivos invivo. ICH S2(R1) Guidance on genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use.

Toxicologa de la reproduccin y desarrollo. Sin embargo, hay circunstancias especiales en las que es necesario acometer ensayos invivo para la autorizacin de la fase clnica. Tales son el caso de ensayos en los que hay que reclutar mujeres embarazadas, en edad frtil, o en nios. Consiste en el estudio de los efectos del medicamento sobre la capacidad reproductiva de los progenitores y sobre la descendencia a lo largo de los tres segmentos de la reproduccin: fertilidad y desarrollo embrionario temprano, desarrollo embriofetal (o perodo de organognesis) y desarrollo peri y posnatal.

ICH S5(R2) Detection of toxicity to reproduction for medicinal products & toxicity to male fertility.

Potencial carcinognico. Consiste en evaluar la capacidad de un medicamento en inducir o aumentar la probabilidad de que aparezcan tumores cuando es administrado a lo largo de toda la vida del animal. Son estudios de dos aos de duracin que se realizan en roedores. Deben realizarse para dar soporte a la fase final de registro en la mayora de casos en los que el medicamento vaya a administrarse de forma crnica en el ser humano.

ICH S1A Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals ICH S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals. ICH S1C(R2) Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals

Tolerancialocal.El objetivo es evaluar el efecto txico en el sitio de administracin y la regresin de las lesiones en caso de producirse. La prueba de tolerancia local tiene como objetivo evaluar el dao local provocado por la administracin de un medicamento, diferenciando entre el dao tisular causado por efectos puramente


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fsicos (temperatura, volumen de muestra, mtodo de administracin) o qumicos (pH, corrosividad) y el originado por los efectos frmaco-toxicolgicos. Asimismo, existen ensayos especficos para poner de manifiesto el potencial de sensibilizacin (alergia de contacto) y la fototoxicidad.

Toxicologaespecial:son aquellos estudios que se clasifican en funcin del efecto que se quiere investigar ya sea por el rgano (Ej. hep

guia de desarrollos preclinicos

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