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Guía FarmacoterapéuticaInterniveles de las Islas Baleares

Tratamiento de las dislipemias

Fecha de la última revisión: noviembre de 2007

Planes docentes centrales

Tratamiento de las Tratamiento de las dislipemiasdislipemias

Profesores y revisores del tema:

�Antoni Ballester - Centro de Salud Arquitecte Bennassar�Onofre Caldés - Servicio de Cardiología del Hospital Son Dureta�Cecilia Calvo Pita - Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears�Francisco Campoamor – farmacólogo clínico, Hospital Son Dureta�Josep Estelrich - Gerencia de Atención Primaria de Mallorca �Francisca Fiol - Centro de Salud Son Serra�Jordi Guerrero - Servicio Medicina Interna del Hospital Monte Toro�Nora Izco – FAP de Mallorca, Servicio de Farmacia del Hospital Son Llàtzer�Victor Llodrá – Servicio de Farmacia del Hospital de Manacor �Joan Martínez - Servicio de Cardiología del Hospital Can Misses�Josefina Olivares – Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer�Lluis Masmiquel - Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer�Santiago Mairata – Centro de Salud Martí Serra�Carmen Parga - Servicio de Medicina Interna del Hospital de Manacor�Carmen Pata – FAP de Ibiza-Formentera�Vicente Pereg - Servicio de Endocrinologia del Hospital Son Dureta�Fernando Rigo - Centro de Salud Emili Darder �Tomas Ripoll - Servicio de Cardiología del Hospital Son Llàtzer�Tomás Rodríguez - Centro de Salud Son Ferriol �Carmen Santos - Médico de Atención Primaria de Ibiza�Rafael Torres - FAP de Ibiza-Formentera

Coordinación de las sesiones docentes:�Cecilia Calvo Pita – Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears



Objetivo de la sesión:Objetivo de la sesión:

Análisis, valoración y aplicación de las evidencias derivadas de los ensayos clínicos, con el fin de

realizar una SELECCIÓN de fármacos hipolipemiantes para la Guía Farmacoterapéutica

Interniveles de Baleares y de definir el LUGAR EN LA TERAPÉUTICA para cada uno de ellos



prevención primariaintervenciones preventivas en población sana con dislipemia

versus

prevención secundariaintervenciones sobre personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (coronaria, cerebrovascular, arterial periférica)

Tratamiento con fármacos Tratamiento con fármacos hipolipemianteshipolipemiantes para para la prevención de la enfermedad cardiovascularla prevención de la enfermedad cardiovascular



TG ≥ 150 mg/dLHIPERTRIGLICERIDEMIA

CT ≥ 200 mg/dL ó LDL ≥ 100 mg/dLHIPERCOLESTEROLEMIA

Prevención Secundaria

TG ≥ 200 mg/dLHIPERTRIGLICERIDEMIA

CT ≥ 250 mg/dL ó LDL ≥ 130 mg/dLHIPERCOLESTEROLEMIA

Prevención Primaria

Diagnóstico de las Diagnóstico de las dislipemiasdislipemiasvalores objetivo de lípidos plasmáticosvalores objetivo de lípidos plasmáticos

La hipercolesterolemia

es uno de los principales factores

de riesgo de morbilidad y mortalidad

cardiovascular



RIESGO

CARDIOVASCULAR

Tratar el riesgo, no el colesterol!!!

Papel de los diferentes factores de riesgo Papel de los diferentes factores de riesgo cardiovascular en la población españolacardiovascular en la población española



Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007

63

Actitud clínica Actitud clínica ante la ante la

dislipemiadislipemia


Guía Clínica Nº 3, 2006

RIESGO CARDIOVASCULAR

Gerencia de Atención Primaria de Mallorca


Tablas REGICORTablas REGICOR



Se asumen las tablas REGICOR como método de estimación del riesgo coronario, que se calcula en base a las siguientes características del paciente: �sexo�diabetes�tabaco�edad�PAs y PAd�colesterol total�HDL colesterol



¿Cuándo tratar?¿Cuándo tratar?Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia

en prevención en prevención primariaprimaria



¿Cuándo tratar?¿Cuándo tratar?Hipercolesterolemia en prevención secundariaHipercolesterolemia en prevención secundaria



¿Cuándo tratar en ¿Cuándo tratar en hipertrigliceridemiahipertrigliceridemia??



Iniciar con medidas higiénico dietéticas y mantenerlas aunque se instaure tratamiento farmacológico

Incidir en la reducción de los otros factores de riesgo: HTA, tabaquismo, sedentarismo,…

Tratamiento no farmacológicoTratamiento no farmacológicomodificación del estilo de vidamodificación del estilo de vida



Tratamiento farmacológicoTratamiento farmacológico

OMEGA-3

EZETIMIBA

RESINAS

FIBRATOS

ESTATINAS Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares tomando como criterios de

selección la eficacia, seguridad, adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios

ENSAYOS CLÍNICOS



Evolución de la investigación clínica con Evolución de la investigación clínica con fármacos fármacos hipolipemianteshipolipemiantes

Fuente: Sacylite Nº 2, 2004.


Tratamiento de las Tratamiento de las dislipemiasdislipemias: : ESTATINASESTATINAS

ESTATINAS

•Actúan mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol y provocando un descenso de los valores de CT y LDL

•No se descartan mecanismos de acción adicional, que puedan contribuir a su eficacia en la prevención del desarrollo de la enfermedad CV

→ Es posible que su efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular no se correlacione únicamente con la capacidad reductora del colesterol plasmático



Las estatinas presentan igual capacidad de reducir el LDL plasmático cuando se emplean a dosis equipotentes

Capacidad para reducir el colesterol: Capacidad para reducir el colesterol: “potencia”“potencia”

5549433731ATORVASTATINA

3327211510FLUVASTATINA

3329242015PRAVASTATINA

4237322723SIMVASTATINA

45372921LOVASTATINA

80 mg40 mg20 mg10 mg5 mg

Dosis diaria

La mayor potencia como “reductores del colesterol” no implica mayor evidencia de eficacia sobre variables de morbimortalidad

cardiovascular

Porcentajes de reducción del LDL plasmático



•Frente a placebo y los comparativos no son a dosis equipotentes → se seleccionarán aquellas moléculas con mayores evidencias de eficacia

•Diseño diferente para cada ensayo → dificulta la comparación indirecta

•En poblaciones con un riesgo basal de enfermedad cardiovascular muy diferente al nuestro (países anglosajones y Norte de Europa)

•Escasos datos para determinados grupos poblacionales: mujeres y ancianos

•Variables de valoración combinadas de morbimortalidad CV, que dificultan el análisis del beneficio real

Características de los ensayos clínicos con Características de los ensayos clínicos con estatinasestatinas

Únicamente se han seleccionado los ensayos de larga duración que miden variables de valoración de morbimortalidad cardiovascular, y no

aquellos que miden variables intermedias relacionadas con la disminución de la concentración plasmática de colesterol



Ensayos con Ensayos con estatinasestatinas en en prevención primariaprevención primaria

ATORVAATORVAPRAVAPRAVALOVASPRAVA

Se muestran los datos de RAR (%) y con borde rojo lo que resultaron ser estadísticamente significativos. En la caja roja se muestran los NNT en caso de resultados estadísticamente significativos.

Fuente (modificada): Sacylite Nº 2, 2004.



Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007

Riesgo CV poblacional basal en diferentes paísesRiesgo CV poblacional basal en diferentes países

Se discute la aplicabilidad de los ensayos de estatinas en prevención primaria a la población de nuestro país, con tasas de mortalidad CV inferiores a las de los países de los ensayos clínicos

Estos pacientes están sanos, en los que hay que meditar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo



Ensayos con Ensayos con estatinasestatinas en en prevención secundariaprevención secundaria

No demuestra reducción de la mortalidad total frente a placebo

AVERTMIRACLGREACE

ATORVASTATINA 10-80 mg/día

No demuestra reducción de la mortalidad total frente a placebo

LIPSFLARE

FLUVASTATINA 80 mg/día

Reducción de la morbimortalidadcoronaria y la mortalidad totalfrente a placebo

LIPIDCAREPROSPER

PRAVASTATINA 40 mg/día

Reducción de la morbimortalidadcoronaria y la mortalidad totalfrente a placebo

4SHPS

SIMVASTATINA 20-40 mg/día



¿terapia intensiva con ¿terapia intensiva con atorvastatinaatorvastatina 80 80 mgmg/día?/día?

Se ha postulado que la reducción del LDL por debajo de los 100 mg/dL consigue un beneficio adicional en la reducción de los eventos cardiovasculares, sin embargo son necesarios más estudios que confirmen que los beneficios superan los riesgos

No hay diferencias en morbimortalidadcoronaria

vs simvastatina 20 mg/díaIDEAL

Reducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total

vs atorvastatina 10 mg/díaTNT


vs práctica médica habitualALLIANCE


vs pravastatina 40 mg/díaPROVE-IT-TIMI

resultadoscomparadorensayo



Eficacia de las Eficacia de las estatinas estatinas en en prevención secundariaprevención secundaria versusversus prevención primariaprevención primaria

Fuente: Estatinas. Selección de Medicamentos 02/05, mayo de 2005. Área de Evaluación de Medicamentos del Principado de Asturias

La eficacia de las estatinas es riesgo dependiente: el beneficio es mayor en los pacientes con riesgos elevados o con enfermedad cardiovascular establecida

Por ello los resultados en los ensayos de prevención primaria son menos consistentes que en prevención secundaria

Prevención secundaria



Eficacia de las Eficacia de las estatinasestatinas en poblaciones especialesen poblaciones especiales

•El tratamiento con estatinas en mujeres sólo ha demostrado disminución de la morbilidad en presencia de enfermedad cardiovascular establecida

•Los ancianos deben ser candidatos a tratamiento con estatinas en prevención secundaria, sin embargo los beneficios en prevención primaria no están establecidos para pacientes mayores de 70 años

•La diabetes no es un equivalente de riesgo coronario, y por ello no se debetratar a los pacientes diabéticos con estatinas independientemente de su riesgo cardiovascular o coronario global

•No existen evidencias que justifiquen la recomendación de prescribir estatinas en prevención primaria a todos los hipertensos con independencia de su riesgo cardiovascular o coronario global



Seguridad de las Seguridad de las estatinasestatinas: efectos adversos: efectos adversos

•Bien toleradas a dosis recomendadas (toxicidad dosis-dependiente)

•Los efectos adversos más frecuentes son moderados y transitorios: molestias gastrointestinales, cefalea, insomnio y erupción cutánea. La aparición de insomnio crónico o diarrea intensa justifican la suspensión del tratamiento

Alteraciones hepáticas: aumento de transaminasas hepáticas, sobre todo con dosis de 80 mg de atorvastatina. Es dosis dependiente y aparece al inicio del tratamiento, no se repite al reiniciar después de suspender o al cambiar a otra estatina. Suspender tratamiento en caso de elevaciones 3 veces superiores al valor normal

Toxicidad muscular: efecto de clase dosis-dependiente. Elevaciones de la CPK entre 3 y 10 veces, en el último caso hay que suspender el tratamiento. En casos excepcionales puede aparecer rabdomiolisis que puede complicarse con fallo renal



Con los datos actuales no se puede afirmar que ninguna estatina presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras, salvo en el caso de cerivastatina, retirada del mercado en 2001 por toxicidad muscular

Seguridad comparada de las Seguridad comparada de las estatinasestatinas



Adecuación comparada de las Adecuación comparada de las estatinasestatinasINTERACCIONES

�Interacción con fibratos (gemfibrozilo) de gran relevancia clínica ya que puede ocasionar rabdomiolisis

�Las que se metabolizan a través del CYP450: interacción con inhibidores enzimáticos (ciclosporina, inhibidores de la proteasa,…) y con anticoagulantes orales

�Pravastatina no se metaboliza a través del CYP450 → no origina interacciones a nivel de metabolismo hepático

CONTRAINDICACIONES

�Contraindicadas en embarazo (categoría X de la FDA) y lactancia, también en pacientes con hepatopatía

POSOLOGÍA

�Administración una vez al día, preferiblemente por la noche (salvo atorvastatina), pero a cualquier hora si se facilita el cumplimiento

�Incrementar dosis cada 4 semanas para minimizar efectos adversos



Coste comparado de las Coste comparado de las estatinasestatinas28 días de tratamiento28 días de tratamiento

7,29

14,58

3,22

6,44

12,88

25,76

9,08

18,17

36,34

15,11

22,1

34,78

27,01

45,74

53,97

53,97

0 10 20 30 40 50 60

LOVASTATINA 20 mg/día

LOVASTATINA 40 mg/día

SIMVASTATINA 10 mg/día




PRAVASTATINA 10mg/día



FLUVASTATINA 20mg/día



ATORVASTATINA 10 mg/día




Lovastatina, simvastatina y pravastatina según precio de referencia en vigor a partir del 1 de marzo de 2007. Atorvastatina y fluvastatina según información del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut de diciembre de 2006.



SELECCIÓN DE ESTATINAS

•Pravastatina es la única estatina que ha demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular en ensayos de prevención primaria (WOSCOPS). Simvastatina (4S y HPS) y pravastatina (LIPID) han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular y totalen prevención secundaria

•Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguna de las estatinas comercializadas actualmente en nuestro país presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras

•Una ventaja de pravastatina es su bajo potencial de interacciones, lo que la convierte en la estatina de uso preferente en pacientes tratados con otros medicamentos que puedan ocasionar interacciones de relevancia clínica con estatinas

•Simvastatina es la alternativas de menor coste, situación favorecida por la existencia de especialidades farmacéuticas genéricas

Por todo lo expuesto, simvastatina y pravastatina se consideran como las estatinas de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares,

dado que son las dos que aportan evidencias más robustas en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular y porque ninguna otra estatina presenta ventajas

en lo que a seguridad, adecuación y coste se refiere



FIBRATOS

•Actúan estimulando la actividad de la lipoproteín-lipasa: disminuyen el LDL y sobre todo los triglicéridos plasmáticos → utilidad en las hipertrigliceridemias e hiperlipidemia mixta con predominio de hipertrigliceridemia

•Útiles en combinación con estatinas en dislipemias familiares o graves



Eficacia de los Eficacia de los fibratosfibratosNingún fibrato ha demostrado reducir la mortalidad total, ni en prevención primaria ni en prevención secundaria de la enfermedad

cardiovascular

•GEMFIBROZILO ha demostrado reducir la morbimortalidadcoronaria frente a placebo a los 5 años en ensayos de prevenciónprimaria (HHS) y de prevención secundaria (VA-HIT) frente a placebo

•FENOFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidadcoronaria frente A placebo a los 5 años, en un ensayo de prevención primaria (FIELD)

•BEZAFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidadcoronaria frente a placebo a los 6 años, en un ensayo de prevención secundaria (BIP)



Seguridad de los Seguridad de los fibratosfibratos

•Son fármacos en general bien tolerados, los efectos adversos más habituales (5% de los pacientes) son de tipo digestivo: dolor abdominal, dispepsia, náuseas

•Pueden provocar elevación de la enzimas hepáticas

•Pueden provocar litiasis (contraindicados en pacientes con historia de colelitiasis)

•Por interacción con estatinas pueden provocar toxicidad muscular → elevado riesgo de rabdomiolisis por gemfibrozilo

•Contraindicados en el embarazo, no se recomiendan en la lactancia



SELECCIÓN DE FIBRATOS

•Gemfibrozilo es el fármaco para el cual existen mayores evidencias de eficacia en cuanto a reducción de la morbimortalidad coronaria, tanto en prevención primaria (HHS), como en prevención secundaria (VA-HIT)

•La desventaja de gemfibrozilo es que es el fibrato para el que hay descrito un mayor riesgo de rabdomiolisis cuando se emplea en combinación con estatinas

•Fenofibrato es el fármaco mas económico del grupo

gemfibrozilo y fenofibrato son los fibratos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares



RESINAS

•Actúan impidiendo la reabsorción intestinal de ácidos biliares, aumentando la eliminación de colesterol

•Producen un descenso del LDL plasmático

•Indicadas en la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia mixta, como alternativa a las estatinas o en combinación con ellas

•De elección en niños y embarazadas



SELECCIÓN DE RESINAS

colestiramina es la resina de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

•Colestiramina es la única resina que ha demostrado reducir la morbilidad coronaria frente a placebo a los 7 años en un ensayo de prevención primaria (LRC-CPPT)

•Los efectos adversos son de tipo gastrointestinal, bastante frecuentes, por lo que pueden comprometer el cumplimiento terapéutico

•Interacción con numerosos fármacos y nutrientes a nivel de absorción



EZETIMIBA

Actúa impidiendo la absorción intestinal de colesterol por un mecanismo aún desconocido

Sus indicaciones clínicas son:

•Hipercolesterolemia primaria: en monoterapia si no se pueden emplear estatinas o en combinación con una estatina si ésta no es suficiente

•Hipercolesterolemia familiar homocigótica, en combinación con una estatina

•Sitosterolemia homocigótica, en monoterapia



Eficacia de Eficacia de ezetimibaezetimiba

•Los ensayos clínicos con ezetimiba (sola o asociada a estatinas) son frente a placebo y de corta duración (6 meses como máximo)

•Ezetimiba incrementa la capacidad reductora del LDL de simvastatina cuando se asocia a ella

•Miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular

•No se compra en ningún estudio ezetimiba con una estatina, ni ezetimiba con una resina (similar mecanismo de acción)

•La evidencia de eficacia de ezetimiba en hipercolesterolemia familiar homocigótica y en sitosterolemia homocigótica es escasa



Seguridad de Seguridad de ezetimibaezetimiba

Sólo se dispone de datos de seguridad a corto plazo (6 meses en los ensayos clínicos)

•Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea, dolor abdominal y diarrea. Si se asocia a una estatina se incrementan: cansancio, estreñimiento, flatulencia, nauseas, mialgias

•Notificaciones post-autorización de cuadros de hipersensibilidad con erupción cutánea y angioedema

•Más raramente: elevaciones de la CPK, hepatitis, pancreatitis aguda y trombocitopenia



ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3

Son lípidos que se encuentran en distintos tipos de pescado y que se pueden ingerir en una dieta equilibrada

Modifican el perfil lipídico: disminuyen TG plasmáticos

Sus indicaciones clínicas son:

•Hipertrigliceridemia endógena, en monoterapia o asociados a estatinas

•Tras un infarto de miocardio, en combinación con los tratamientos de referencia



Ensayos de los Ensayos de los ácác. grasos omega. grasos omega--33

•Los ensayos clínicos ácidos grasos omega-3 en hipertrigliceridemia son de corta duración y miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular: resultan similares a gemfibrozilo en la reducción de los TG plasmáticos en un ensayo de sólo 12 semanas de duración, y en otro resultan inferiores a gemfibrozilo

•En prevención secundaria tras un IAM reducen la morbimortalidad cardiovascular frente a placebo a los 3,5 años en un ensayo clínico (GISSI-P) con numerosas deficiencias metodológicas

•Los datos de seguridad son escasos y a corto plazo. A las dosis empleadas en el post-IAM, existe riesgo de sangrado



Ezetimiba y ácidos grasos omega-3no aportan datos sólidos de eficacia sobre morbimortalidad cardiovascular, característica que sí cumplen los otros grupos de fármacos hipolipemiantes: ESTATINAS, FIBRATOS y RESINAS

Además, no se conoce su perfil de efectos adversos a largo plazo

EZETIMIBA Y ÁCIDOS OMEGA-3



FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS

•Hipercolesterolemia en niños y embarazo

12-24 g /díaCOLESTIRAMINA

100 mg c/8h200-250 mg c/24h (retard)FENOFIBRATO

•Hipertrigliceridemia en monoterapia

•Dislipemia mixta (si necesidad de fibrato en asociación con estatina)

600mg c/12h900 mg c/24h

GEMFIBROZILO

•Hipercolesterolemia, en caso de riesgo de interacciones•Dislipemia mixta (si necesidad de estatina)

40 mg c/24hPRAVASTATINA

•Hipercolesterolemia•Dislipemia mixta (si necesidad de estatina)

20-40 mg c/24hSIMVASTATINA

Casos en que se recomiendaPosología recomendadaFÁRMACO



SEGUNDA OPCIÓN TERAPÉUTICA

•Hipercolesterolemias severas o no consecución del objetivo terapéutico con las estatinas de elección•Dislipemia mixta (si necesidad de estatina)

10-40 mg c/24h10 mg diarios/ 80 mg diariosATORVASTATINA

Posología recomendada

Dosis inicial/dosis máxima

Casos en que se recomiendaPOSOLOGÍA

FÁRMACO

•Casos refractarios a dosis máximas de estatinas•Pacientes que presentan mala tolerancia a estatinas y resinas, o pacientes que las tengan contraindicadas

10 mg c/24h10 mg diariosEZETIMIBA

Posología recomendada

Dosis inicial/dosis máxima

Casos en que se recomiendaPOSOLOGÍA

FÁRMACO

TERCERA OPCIÓN TERAPÉUTICA



Fuente: JR Laporte, conferencia del 7 de enero de 2007 en Palma de Mallorca

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