ATENCIÓN INICIAL Constantes:

Frecuencia cardiaca y respiratoria Presión arterial Temperatura Saturación de oxígeno Sondaje vesical con control de diuresis

horaria

Canalizar 2 vías venosas en sepsis grave

Análisis generales:

Proteína C reativa (PCR) Procalcitonina: ≥ 2 ng/mL, riesgo de

gravedad Lactato: > 4 mmol/L, alta mortalidad Fibrinógeno Calcio (Perfil de dolor torácico, pro-BNP,

dímero-D) Anormales y sedimento de orina Gasometría arterial/venosa Pruebas cruzadas Hemocultivos Urinocultivo Cultivo del posible foco séptico Tinción de Gram

Electrocardiograma Radiografía de tórax (Radiografía de abdomen, ecografía

abdominal, TAC torácica o abdominal)

PCR:

Gran sensibilidad como marcador de inflamación sistémica, pero:

No discrimina infección respecto a otros procesos (cirugía, traumatismo, pancreatitis, neoplasia, enfermedad inflamatoria)

No diferencia infección vírica de bacteriana

Pico a las 36-48 h

Lactato:

Se eleva en sepsis grave/shock séptico, pero también en insuficiencia respiratoria, renal o hepática, convulsiones, cetoacidosis diabética…

Predictor independiente de mortalidad, especialmente si > 4 mmol/L

Puede ser el único indicador de hipoperfusión en pacientes normotensos

Procalcitonina:

Se eleva en procesos infecciosos de etiología bacteriana con afectación sistémica, pero no en procesos locales

Pico a las 8 h, más específica que PCR, y mejor correlación con la gravedad de la sepsis

Puede elevarse en procesos sistémicos no infecciosos

En general, los gramnegativos presentan mayores elevaciones que los grampositivos

Algunos agentes no provocan elevaciones:

Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Chlamydia Legionella Pneumocystis jirovecii

Biomarcadores y sospecha de infección en los servicios de urgenciasP. Tudela et al / Med Clin (Barc). 2012;139(1):33–37

Admission hyperlactatemia: Causes, incidence, and impact on outcome of patients admitted in a general medical intensive care unitJuneja D, Journal of Critical Care (2011) 26, 316–320

Manual del Hospital 12 de Octubre, 7ª edición 2012

Biomarcadores y sospecha de infección en los servicios de urgenciasP. Tudela et al / Med Clin (Barc). 2012;139(1):33–37

Oxigenoterapia para asegurar SatO2 ≥ 90 % o PO2 ≥ 60 mm Hg

Fluidoterapia:

Suero fisiológico al 0’9% 1000 mL en 30 min

Bolos adicionales según respuesta, con estimación de volemia y tolerancia respiratoria:

1500-2000 mL en la 1ª hora Posteriormente 500-1000 mL/h

Valorar albúmina 500 mL al 5%:

Especialmente si albuminemia < 2 g/dL

Transfusión:

Hemoglobina < 7 g/dL Hemoglobina ≥ 7 g/dL si

cualquiera de:

Sangrado activo Acidosis láctica Cardiopatía isquémica

Mantener glucemia < 150 mg/dL

Evitar hipotermia

Terapéutica Médica en Urgencias 2012-2013 García-Gil D, Mensa J

Si existe obstrucción de vía urinaria o biliar, un absceso o colección, tejido necrótico, un cuerpo extraño (incluyendo el catéter vascular o una sonda urinaria) o perforación de víscera hueca, son prioritarios, con independencia de la situación hemodinámica del paciente:

DesobstrucciónDrenajeDesbridamiento quirúrgico Retirada del cuerpo extraño

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

TRATAMIENTO ETIOLÓGICOTratamiento antibiótico:

Tras obtención de hemocultivos, urinocultivo y cultivo del posible foco séptico

En la 1ª hora desde triaje si hipotensión o lactato > 4 mmol/L

De amplio espectro según agentes más probables

No es necesario ajustar la dosis de carga en insuficiencia hepática o renal, pero sí la dosis de mantenimiento

A las 48-72 h debe adecuarse a los hallazgos microbiológicos

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

Manual de Protocolos y Actuación en Urgencias Tercera edición 2010Complejo Hospitalario de Toledo

FACTORES DE RIESGO PARA MICROORGANISMOS ESPECIALES

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM):

Antecedente de colonización por SARM Prevalencia de SARM comunitario

elevada Si cumple 2 o más de:

Ingreso en último año o procedencia de residencia geriátrica o centro sociosanitario con endemia de SARM

Tratamiento con quinolonas en 6 meses previos

> 65 años Insuficiencia renal en hemodiálisis

Pseudomonas aeruginosa:

Hospitalizados con antibioterapia prolongada, especialmente en UCI

Inmunodeficiencia grave (neutropénicos) o inmunocompetentes con 2 o más de:

> 90 años Antibioterapia en mes anterior Presencia de catéter venoso central

(femoral) Catéter urinario

Gramnegativo betalactamasa de espectro extendido (BLEE):

Cateterismo urinario Tratamiento con cefalosporinas o

quinolonas en 2 meses previos Colonización previa conocida

Candidiasis:

Ingreso > 7 días en UCI con antibioterapia de amplio espectro

Pancreatitis grave Cirugía abdominal reciente Colonización multifocal por Candida Presencia de catéter venoso femoral Nutrición parenteral Insuficiencia renal en hemodiálisis Tratamiento antibiótico prolongado

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

Tratamiento empírico de la sepsis. Medicine. 2010;10(49):3334-6

Cliniguía 2011. Actualización de diagnóstico y Terapéutica

SEPSIS GRAVE DE ORIGEN DESCONOCIDO

Cualquiera de:

Meropenem 1-2 g/8 h I.V. Imipenem 1 g/6-8 h I.V. Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6-8 h I.V.

Asociar Amikacina 1 g/día I.V.

Si riesgo de SARM, añadir uno de:

Daptomicina 8-12 mg/kg/día I.V. Linezolid 600 mg/12 h I.V.

Si riesgo de candidiasis añadir cualquiera de:

Caspofungina:

Dosis inicial: 70 mg I.V. Mantenimiento: 50 mg/día I.V.

Anidulafungina:

Dosis inicial: 200 mg I.V. Mantenimiento: 100 mg/día I.V.

Si la evolución es favorable y no se identifica Pseudomonas aeruginosa, el aminoglucósido puede retirarse al 3º-5º día

También se puede retirar el antibiótico activo contra el SARM si no se demuestra su participación en la infección

El tratamiento con betalactámico se mantiene 7-10 días, salvo que exista alguna complicación séptica (osteitis, absceso no drenado, endocarditis) que justifique prolongarlo

Terapéutica Médica en Urgencias 2012-2013 García-Gil D, Mensa J

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

En alérgicos a betalactámicos:

En caso de antecedente de exantema maculopapuloso, probablemente secundario a una aminopenicilina, se pueden administrar:

Aztreonam Carbapenémicos Cefalosporina con cadena lateral diferente

Reacciones graves:

(Angioedema, broncoespasmo), anafilaxia, Stevens-Johnson, NET, síndrome de hipersensibilidad o DRESS

En el caso de reacción grave, sustituir carbapenem por cualquiera de:

Aztreonam 2 g/8 h I.V. Ciprofloxacino 400 mg/8 h I.V. Tigeciclina: Dosis inicial: 100 mg I.V. Mantenimiento: 50 mg/12 h I.V.

En sepsis grave asociar Amikacina 1 g/día I.V.

Valorar adición de otros antibióticos si riesgo de SARM o candidiasis

Recomendaciones de tratamiento antimicrobiano en pacientes alérgicos a antibióticos betalactámicos Rev Esp Quimioter 2008;21(1):60-82

Antibióticos betalactámicos C. Suárez, F.Gudiol/Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116–129

COMUNIDAD DE CADENAS LATERALES

Ampicilina, Cefalexina, Cefaclor, Cefadrina

Amoxicilina, Cefadroxilo

Penicilina G, Cefalotina, Cefamandol, Cefaloridina

Ceftazidima, Aztreonam

Cefepima, Cefotaxima, Ceftriaxona

Cefuroxima, Cefoxitina

SEPSIS DE PROBABLE ORIGEN RESPIRATORIO

Uno de los siguientes:

Ceftriaxona 1 g/12 h I.V. + Azitromicina 500 mg/día I.V. Levofloxacino 500 mg/12 h I.V.

Si sospecha de aspiración, uno de:

Amoxicilina-ácido clavulánico 2 g/8 h I.V. Ertapenem 1 g/día I.V.

Si sepsis grave o riesgo de Pseudomonas, uno de:

Meropenem 1-2 g/8 h I.V. Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6-8 h I.V.

Si riesgo de Pseudomonas, añadir uno de:

Levofloxacino 500 mg/12 h I.V. Ciprofloxacino 400 mg/8-12 h I.V. Amikacina 1 g/día I.V.

Si riesgo de SARM, añadir uno de:

Vancomicina 1 g/12 h I.V. Linezolid 600 mg/12 h I.V.

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

Guía Pneumologica 9ª edición 2012. Morell F

SEPSIS DE PROBABLE ORIGEN URINARIO

Cualquiera de:

Ceftriaxona 1-2 g/12 h I.V. Cefotaxima 1-2 g/6-8 h I.V.

Si grave o sospecha de gramnegativo BLEE, cualquiera de:

Meropenem 1-2 g/8 h I.V. Imipenem 1 g/6-8 h I.V. Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6-8 h

I.V.

En sepsis grave asociar Amikacina 1 g/día I.V.

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

SEPSIS DE PROBABLE ORIGEN ABDOMINAL

Cualquiera de:

Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6-8 h I.V.Meropenem 1-2 g/8 h I.V.Imipenem 1 g/6-8 h I.V.

O bien:

Metronidazol 500 mg/8 h I.V. Combinado con uno de:

Ceftriaxona 1 g/12 h I.V. Aztreonam 2 g/8 h I.V.

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

SEPSIS DE PROBABLE ORIGEN CUTÁNEO

Celulitis en pacientes sin enfermedad subyacente:

Cualquiera de:

Amoxicilina – ácido clavulánico 1-2/0’2 g/6 h I.V. Cloxacilina 1-2 g/4 h I.V. Clindamicina 600 mg/8 h I.V.

En alérgicos a betalactámicos o si riesgo de SARM:

Clindamicina 600 mg/8 h I.V. Linezolid 600 mg/12 h V.O. Daptomicina 6 mg/kg/día I.V.

Celulitis con criterios de gravedad o en pacientes con enfermedad subyacente:

Ancianos encamados Edema crónico en miembros inferiores Diabetes mellitus Cirrosis Otros tipos de inmunosupresión

Cefotaxima 1-2 g/8 h I.V. o Ceftriaxona 1-2 g/día I.V.

Junto a uno de:

Cloxacilina 2 g/4 h I.V. Linezolid 600 mg/12 h V.O. o I.V. Daptomicina 6 mg/kg/día I.V.

Úlceras por presión sacras (estadio III/IV):

Cualquiera de:

Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6-8 h I.V. Ceftriaxona 1 g/12 h I.V. + Clindamicina 600

mg/8 h I.V.

Fascitis, celulitis y miositis necrosante, pie diabético muy grave:

Cualquiera de:

Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6 h I.V. Meropenem 1 g/6 h o 2 g/8 h I.V.

Junto a uno de:

Linezolid 600 mg/12 h I.V. Clindamicina 600 mg/6-8 h I.V. Daptomicina 8-12 mg/kg/día I.V.

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

SEPSIS POR CATÉTER INTRAVENOSO

Retirada inmediata del catéter en sepsis grave

Cubrir SASM con Cloxacilina 2 g/4 h I.V. sin cobertura empírica para SARM si:

Ausencia de: Sepsis grave, cardiopatía de riesgo para desarrollo de endocarditis, prótésis endovascular

Posibilidad de retirada del catéter de forma precoz

Cubrir Staphylococcus coagulasa negativo (SCN) y SARM con uno de:

Daptomicina 10-12 mg/kg/día I.V.

De elección en:

Sepsis grave/shock séptico Colonización previa por SARM Incidencia elevada de SARM con CMI de

Vancomicina >1 Imposibilidad para retirar catéter Existencia de material protésico

Vancomicina 1 g/8-12 h I.V.

2ª línea: Linezolid 600 mg/12 h I.V.

Si riesgo de Pseudomonas o sepsis grave sustituir Cloxacilina por uno de:

Meropenem 1-2 g/8 h I.V. Imipenem 1 g/6-8 h I.V. Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6-8 h

I.V. Cefepima 1-2 g/8-12 h I.V.

Si sepsis grave con riesgo de Candida, uno de:

Caspofungina:

Dosis inicial: 70 mg I.V. Mantenimiento: 50 mg/día I.V.

2ª línea: Anfotericina B liposomal 3 mg/kg/día I.V.

Documento de consenso sobre infecciones relacionadas con catéteres vascularesSociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas Octubre 2011

SEPSIS DE PROBABLE ORIGEN EN EL SNC

Tratamiento/profilaxis del edema cerebral:

Inmediatamente antes o a la vez que la 1ª dosis de antibiótico

Dexametasona 8-10 mg/6 h I.V. durante 2-4 días

Cualquiera de:

Ceftriaxona 2 g/12 h I.V. Cefotaxima 300 mg/kg/día I.V. en 6 dosis

(máximo 24 g/día)

Junto a uno de:

Vancomicina 1 g/8-12 h I.V. Linezolid 600 mg/12 h I.V.

En inmunodeprimidos:

Meropenem 2 g/8 h I.V. + Ampicilina 2 g/4 h I.V.

Junto a cualquiera de:

Vancomicina 1 g/8-12 h I.V. Linezolid 600 mg/12 h I.V.

Cubrir Listeria con Ampicilina 2 g/4 h I.V. si:

> 50 años Enfermedades crónicas

debilitantes Clínica de romboencefalitis:

Ataxia Nistagmo Afectación de pares craneales

Si sospecha de infección herpética añadir Aciclovir 10 mg/kg/8 h I.V

Si evolución subaguda añadir tratamiento tuberculostático:

Rifampicina 10 mg/kg/día + Isoniacida 5 mg/kg/día + Etambutol 15-25 mg/kg/día + Pirazinamida 25 mg/kg/díaGuía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J,

Gatell J Mª et al.

Terapéutica Médica en Urgencias 2012-2013 García-Gil D, Mensa J

SEPSIS EN NEUTROPÉNICOS Cualquiera de:

Meropenem 1-2 g/8 h I.V. Imipenem 1 g/6-8 h I.V. Piperacilina-Tazobactam 4 g-0’5 g/6-8 h I.V.

En sepsis grave asociar Amikacina 1 g/día I.V. + uno de:

Daptomicina 10-12 mg/kg/día (salvo neumonía)

Vancomicina 1 g/8-12 h I.V. Linezolid 600 mg/12 h I.V.

Asociar Daptomicina o Vancomicina o Linezolid si cualquiera de los siguientes:

Sospecha de infección del catéter Hipotensión u otros datos de afectación

hemodinámica o cardiovascular Colonización conocida por cepas de Neumococo

resistente a Penicilina o cefalosporinas o SARM Resultados positivos del hemocultivo para

grampositivos pendientes de identificar Quimioterapia con altas dosis de Citarabina Uso de fluorquinolonas en régimen de profilaxis Mucositis grave

Valorar adición de un antifúngico:

Si sepsis grave, y de forma precoz:

Caspofungina:

Dosis inicial: 70 mg I.V. Mantenimiento: 50 mg/día I.V.

Si fiebre persistente al 4º-7º día de tratamiento o 2º episodio de fiebre:

Caspofungina:

Dosis inicial: 70 mg I.V. Mantenimiento: 50 mg/día I.V.

Voriconazol:

Dosis inicial: 6 mg/kg/12 h I.V. Mantenimiento: 4 mg/kg/12 h I.V. o V.O.

Anfotericina B liposomal 3-5 mg/kg/día I.V.

Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2012. Mensa J, Gatell J Mª et al.

Enfoque clínico de los grandes síndromes infecciosos 4ª edición 2011. Gómez Gómez J

Treatment of neutropenic fever syndromes in adults with hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant recipients (high-risk patients) (UpToDate)

SEPSIS EN ESPLENECTOMIZADOSCubrir gérmenes

encapsulados con cualquiera de:

Ceftriaxona 2 g/12-24 h I.V. Cefotaxima 2 g/4-6 h I.V.

Cubrir Neumococo resistente a Penicilina, SCN y SARM con:

Vancomicina 1 g/12 h I.V.

En sepsis grave asociar Amikacina 1 g/día I.V.

Clinical features and management of sepsis in the asplenic patient (UpToDate)

¿Y DESPUÉS DE TANTO ANTIBÓTICO QUÉ?

Si tras fluidoterapia la presión arterial media permanece < 65 mm Hg, administrar:

Noradrenalina:

Puede iniciarse antes si hipotensión grave Diluir 40 mg en 500 mL de suero glucosado al 5% Ritmo de perfusión de inicio en paciente de 70 kg: 2’6

mL/h Incrementar según respuesta Máximo de 2’5 mcg/kg/min

Vasopresina 0’03 U/min:

Alternativa a la Noradrenalina También se puede administrar junto a ésta

Terapéutica Médica en Urgencias 2012-2013 García-Gil D, Mensa J

Si tras ello la presión arterial media persiste < 65 mm Hg:

Contactar con UCI para monitorización hemodinámica más precisa (catéter Swan Ganz, PiCCO, vigileo, ecocardiograma)

Si disfunción de ventrículo izquierdo:

Dobutamina:

Diluir 500 mg en 250 mL de suero glucosado al 5% Ritmo de perfusión de inicio en paciente de 70 kg: 10’5 mL/h Incrementar dosis cada 10 min Máximo de 20 mcg/kg/min

Si hipoglucemia + hipotensión que no remonta con drogas vasoactivas, sospechar insuficiencia suprarrenal subyacente:

Hidrocortisona 50 mg/6 h (si no se ha administrado antes)

Considerar medidas para reducir demanda de oxígeno:

SedaciónAnalgesiaControl de la fiebre

Si a pesar del oxígeno suplementario con mascarilla de Venturi, PO2 < 60 mm Hg:

Ventilación mecánica no invasiva

En caso de sepsis grave o shock séptico estreptocócico o estafilocócico considerar empleo de inmunoglobulina:

1 g/kg I.V. el 1º día0’5 g/kg I.V. el 2º y 3º día

Considerar hemoperfusión a través de cartucho con polimixina si el paciente sigue empeorando:

En caso de shock séptico con alta probabilidad de bacilo gramnegativo (origen abdominal o urinario)

A las 6-8 h del control quirúrgico efectivo del foco Tras administración de antibióticos efectivos, fluidoterapia y

soporte vasopresor

En caso de oliguria (< 30 mL/h) persistente a pesar de corrección de parámetros hemodinámicos:

Hemodiálisis Hemofiltración/hemodiafiltración

Si aparece diátesis hemorrágica en relación con coagulación intravascular diseminada, considerar:

Plasma frescoPlaquetas si < 10.000/mm³Fibrinógeno si < 100 mg/dLHeparina:

Sólo si fracasa el tratamiento sustitutivo La hemorragia no compromete órganos vitales (SNC,

pericardio, región peritraqueal) O predominan signos de trombosis (necrosis dérmica,

isquemia acra o tromboembolia venosa)

Profilaxis de úlceras de estrés con anti H2 o inhibidor de la bomba de protones

Profilaxis de trombosis venosa profunda con heparina de bajo peso molecular salvo si:

Trombopenia Sangrado activo Hemorragia cerebral reciente Coagulopatía grave

Iniciar nutrición enteral lo antes posible salvo contraindicaciones:

Isquemia mesentérica Obstrucción intestinal Cirugía abdominal reciente

CURIOSIDADES SOBRE ALGUNOS ANTIBIÓTICOS

Ceftriaxona:

Se asocia con pseudolitiasis biliar, pudiendo dar lugar a clínica de colecistitis

Cefepima:

A menudo es efectiva contra cepas de Pseudomonas resistentes a Ceftazidima

Aztreonam:

No cubre gram positivos Es seguro en alérgicos a

betalactámicos

Imipenem:

Evitar en pacientes con epilepsia o trastornos del SNC

Aumenta el riesgo de convulsiones, especialmente en insuficiencia renal

Meropenem:

El único carbapenem que se puede administrar en bolo I.V.

Ertapenem:

El único carbapenem que no cubre Pseudomonas

No cubre Enterococo (vía biliar, infección del tracto urinario)

Amikacina:

Es el aminoglucósido con mayor actividad frente a Pseudomonas

Ciprofloxacino:

Es la quinolona con mayor riesgo de convulsiones Tiene menos actividad frente al Neumococo y el S. aureus que Levofloxacino o

Moxifloxacino

Linezolid:

Es igual de eficaz por vía oral que I.V. No se ajusta en insuficiencia renal porque su eliminación es hepática

Daptomicina:

No cubre gram negativos Se inactiva por el calcio del surfactante, por lo que no es útil como tratamiento de las

neumonías

Tigeciclina:

Es segura en pacientes con alergia a Penicilina o Sulfamidas Debe evitarse en alérgicos a Tetraciclinas No se ajusta en insuficiencia renal porque su eliminación es hepática No actúa sobre el citocromo P450, por lo que es especialmente útil en pacientes con VIH Tiene gran actividad frente a K. pneumoniae multirresistente

Antibiotic Essentials. Cunha BA. Physicians´Press 2011

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Tratamiento antibiótico de la sepsis grave y shock séptico (UpToDate)

Sin riesgo de Pseudomonas:

Vancomicina + uno de:

Cefotaxima o Ceftriaxona Betalactámico + inh. betalactamasa (Piperacilina- Tazobactam, Ticarcilina-

Clavulánico…) Carbapenem (Imipenem, Meropenem)

Riesgo de Pseudomonas:

Vancomicina + uno de:

Cefalosporina antipseudomónica (Ceftazidima, Cefepima) Carbapenem antipseudomónico (Imipenem, Meropenem) Betalactámico + inh. betalactamasa (Piperacilina- Tazobactam, Ticarcilina-

Clavulánico…) Fluoroquinolona antipseudomónica (Ciprofloxacino) Aminoglucósido (Gentamicina, Amikacina) Monobactam (Atreonam)

They gave a strong 1A recommendation for the use of crystalloids like normal saline as the initial fluid resuscitation for people with severe sepsis. They further advise that the initial fluid challenge should be 1L or more of crystalloid, and a minimum of 30 mL/kg of crystalloid (2.1 L in a 70 kg or 154-pound person) in the first 4-6 hours.

Incremental fluid boluses should be continued as long as patients continue to improve hemodynamically (in blood pressure, delta pulse pressure, or both) (Grade 1C).

They weakly recommended adding albumin to initial fluid resuscitation with crystalloid for severe sepsis and septic shock (Grade 2B).

Authors strongly recommended not using hetastarches/hydroxyethyl starches greater than 200 kDa in molecular weight (Grade 1B).

They did not comment on the use of lower molecular weight hetastarches or the use of gelatins; trials are ongoing to evaluate these resuscitative agents.

Surviving Sepsis: New Fluid Resuscitation Recommendations

Surviving Sepsis: New Recommendations for Vasopressors, Inotropes

Authors strongly recommend norepinephrine (Levophed) as the first choice for vasopressor therapy (Grade 1B). Vasopressin 0.03 units / minute is an alternative to norepinephrine, or may be added to it (Grade 2A).

When a second agent is needed, epinephrine is their weakly-recommended vasopressor choice (Grade 2B).

Dopamine was only recommended in highly selected patients whose risk for arrhythmias was felt to be very low and who had a low heart rate and/or cardiac output (Grade 2C).

Dobutamine is strongly recommended (by itself or in addition to a vasopressor) for patients with cardiac dysfunction as evidenced by high filling pressures and low cardiac output, or clinical signs of hypoperfusion after achievement of restoration of blood pressure with effective volume resuscitation (Grade 1C).

Corticosteroid Recommendations:

Authors suggest not providing intravenous corticosteroid therapy to patients for whom fluid resuscitation and vasopressors can restore an adequate blood pressure. For those with vasopressor-refractory septic shock, they recommend IV hydrocortisone in a continuous infusion totaling 200 mg/24 hrs — a weak Grade 2C.

Mechanical Ventilation for ARDS:

For patients with ARDS due to severe sepsis, the authors made several suggestions based on consensus opinion/weak evidence:

Using higher levels of PEEP (Grade 2C); Recruitment maneuvers for patients with severe hypoxemia while

receiving high PEEP and FiO2 (Grade 2C), Prone positioning for patients with PaO2/FiO2 ratios < 100 despite

such maneuvers (Grade 2C).

Other New Surviving Sepsis Guidelines

Some of the Surviving Sepsis committee’s other weak recommendations/suggestions included:

Using normalization of lactate levels as an alternate goal in early goal-directed therapy for severe sepsis, if central venous oxygenation monitoring is not available (Grade 2C).

For patients at risk for fungal infection as a source for severe sepsis, checking one of the newer assays for invasive candidiasis such as 1,3-beta-D-glucan, mannan, or anti-mannan ELISA antibody testing (Grade 2B/C).

When no infection can be found during empiric antibiotic therapy, consider using a low procalcitonin level as a supportive tool for the decision to stop antibiotics (Grade 2C).

THERAPIES BEING INVESTIGATED (UpToDate) Inhibition of innate immunity — Infecting microbes display highly conserved

macromolecules on their surface. When these macromolecules are recognized by pattern-recognition receptors (called Toll-like receptors [TLRs]) on the surface of immune cells, the host’s immune response is initiated. This may contribute to the excess systemic inflammatory response that characterizes sepsis. Inhibition of several TLRs is being evaluated as a potential therapy for sepsis:

Inhibition of TLR-4 with the antagonist, E5564 (Eritoran), is currently being tested in humans

Inhibition of TLR-2 with a neutralizing antibody (anti-TLR-2) successfully prevented lethal septic shock in an experimental mouse model. Anti-TLR-2 has not been tested in humans

Talactoferrin is a glycoprotein that has anti-infective and anti-inflammatory properties, possibly by restoring the barrier properties of the gastrointestinal mucosa. In unpublished studies conducted using animal models, talactoferrin reduced mortality when given enterally up to 12 hours following the onset of sepsis. A randomized trial has been completed in humans with severe sepsis and another randomized trial in humans with severe sepsis is planned.

Intravenous immunoglobulin — It has been hypothesized that polyclonal intravenous immunoglobulin (IVIG) may benefit patients with sepsis by binding endotoxin. However, the data are conflicting.

The evidence is insufficient to recommend the administration of polyclonal IVIG to patients with sepsis. However, well-designed randomized trials are warranted to evaluate the impact of IgA- and IgM-enriched IVIG.

Endotoxin inactivation or removal — Strategies to improve sepsis by either inactivating or removing endotoxin have been investigated and some of the preliminary data appear promising:

Hemoperfusion through an endotoxin-avid column – Polymyxin B is an antibiotic with a high affinity for endotoxin. Several studies have found that hemoperfusion through a column that contains polymyxin B may be beneficial to patients with sepsis.

Plasma or whole blood exchange – Case series and observational studies with historical controls reported favorable outcomes when endotoxin was removed by plasma or whole blood exchange, including lower plasma endotoxin concentrations and, possibly, lower mortality.

Additional evidence is necessary before any of these strategies are routinely used in patients with sepsis

Interferon-gamma — A decrease in monocyte function has been observed late in the course of sepsis, which may predispose patients to life-threatening secondary infections. This observation prompted a study in which patients with sepsis were administered interferon-gamma. The study found that interferon-gamma restored monocytic cell function. Controlled clinical trials measuring patient-important outcomes in patients with sepsis have not been reported, although a trial evaluating the impact of interferon-gamma in candidemia is underway.

Granulocyte-macrophage colony stimulating factor — Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF, sargramostim, molgramostim) is a cytokine that promotes maturation of the progenitor cells of granulocytes, erythrocytes, megakaryocytes, and macrophages, as well as mature neutrophils, monocytes, macrophages, dendritic cells, T-lymphocytes, and plasma cells. Its use in sepsis has been studied in several controlled clinical trials.

Larger controlled clinical trials are necessary to confirm the clinical effects reported in these trials and that GM-CSF should not be routinely used to treat sepsis until then.

Augmentation of immunomodulation — Antibodies directed against macrophage migration inhibition factor (MIF) prevented death in a study that used a cecal puncture animal model of sepsis, even when administered up to eight hours after the onset of peritonitis. While it is known that elevated MIF levels correlate with poor outcomes in humans with sepsis, the impact of MIF inhibition has not been studied in humans.

Inhibition of proinflammatory gene expression — A synthetic peptide has been developed that inhibits bacterial superantigen-induced expression of certain proinflammatory genes (interleukin-2, gamma interferon, and tumor necrosis factor-beta) by limiting T-cell activation. In one study, the peptide protected mice against lethal challenges with staphylococcal and streptococcal superantigen, when administered up to three hours after the superantigen. This peptide has not been tested in humans.

Hemofiltration — It has been proposed that hemofiltration may remove proinflammatory molecules that induce hemodynamic collapse in septic shock, improving outcomes. However, the data in humans are inconsistent.

There is insufficient data to support the use of hemofiltration in the absence of renal failure.

Heparin — Heparin has anti-thrombotic and immunomodulating effects, both of which have the potential to be beneficial in sepsis. In a retrospective cohort study of patients with septic shock, intravenous therapeutic heparin was associated with decreased mortality, discontinuation of vasoactive drug infusions, and liberation from mechanical ventilation. The risk of major hemorrhage or the need for transfusion was not increased. This study was followed by the HETRASE trial, which randomly assigned 319 patients with sepsis to receive low dose intravenous heparin (500 units per hour) or placebo for seven days. The trial found no improvement in any clinical outcome. It has been suggested that the conflicting results were due to the randomized trial using a low dose of heparin; as a result, a randomized trial comparing various doses of heparin in patients with septic shock is being conducted.

Naloxone — A meta-analysis of three randomized trials (61 patients) comparing naloxone to either placebo or no naloxone found that naloxone therapy led to hemodynamic improvement, but did not improve the case-fatality rate. Adverse effects that have been associated with naloxone therapy include pulmonary edema, hypertension, and seizures. Naloxone therapy is not warranted for patients with septic shock.

Pentoxifylline — Sepsis results in decreased red cell deformability and increased erythrocyte aggregation, effects that may be mitigated by pentoxifylline. Pentoxifylline also inhibits neutrophil adhesion and activation, and modulates endotoxin-induced expression of proinflammatory cytokines . In a trial of 51 surgical patients with severe sepsis who were randomly assigned to receive pentoxifylline or placebo, pentoxifylline improved the multiple organ dysfunction score and the arterial oxygen tension to fraction of inspired oxygen (PaO2/FIO2), but there was no improvement in the 28-day mortality. A trial is in progress comparing pentoxifylline to placebo in neonatal sepsis.

Statins — HMG CoA reductase inhibitors (statins) are in wide clinical use and have an established role in the management of hyperlipidemia and cardiovascular disease. Statins also appear to have beneficial antiinflammatory properties, such as suppression of endotoxin-induced up-regulation of TLR-4 and TLR-2. Several observational studies have suggested that statins are beneficial in patients with sepsis, although conflicting studies exist. No controlled trials evaluating statin therapy initiated after the development of sepsis have been reported, but several such studies are underway.

INEFFECTIVE THERAPIES (UpToDate) Despite promising initial data, recombinant human activated protein C (rhAPC) has not been

confirmed to improve survival in patients with severe sepsis or septic shock, prompting withdrawal of this drug from the market. Recombinant human activated protein C (also called drotrecogin alfa) promotes fibrinolysis and inhibits thrombosis. It was hypothesized that rhAPC may benefit patients with sepsis because it modulates the procoagulant response that is believed to contribute to multisystem organ dysfunction. This hypothesis was initially tested in the PROWESS trial, which reported that rhAPC improved 28-day mortality in patients with severe sepsis or septic shock, with its greatest benefit among patients with a high risk of death (ie, APACHE II score ≥25). However, conflicting data from subsequent studies eventually led to a new trial, the PROWESS-SHOCK trial. In this trial, 1696 patients with vasopressor-dependent septic shock were randomly assigned to receive rhAPC or placebo. Preliminary analyses done by the maker of the drug indicated that rhAPC did not improve 28-day mortality (26.4 versus 24.2 percent for placebo, RR 1.09, 95% CI 0.92-1.28).

Additional therapies that have proven ineffective include the following:

The TLR-4 antagonist, TAK 242 (Resatorvid) The human anti-endotoxin monoclonal antibody, HA-1A The human anti-Enterobacteriaceae common antigen (ECA) monoclonal antibody Alkaline phosphatase Granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim, G-CSF) Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody Tumor necrosis factor receptor antagonist Interleukin-1 receptor antagonist Antithrombin (formerly known as antithrombin III) Recombinant human tissue factor pathway inhibitor (tifacogin) Ibuprofen  N-acetylcysteine Nitric oxide inhibitors The bradykinin antagonist, deltibant Growth hormone

“The increase of PCT remains unaffected by the administration of immunosuppressive therapy (specifically corticosteroids) when compared to other biomarkers such as CRP”.

Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis S. Riedel / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 73 (2012) 221–227