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GUÍAS LINFOMA
Springer SBM Spain, S.A.U.Orense, 16 - 2° (Oficinas). 28020 Madrid. EspañaTel.: +34 91 555 40 62. Fax: +34 91 555 76 89E-mail: Juan.delaFuente@springer.comwww.springerhealthcare.comwww.formacionspringerhealthcare.com
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Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presen-tada y describir la práctica más aceptada. Sin embargo, los Autores, los Redactores y Springer SBM Spain no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las posi bles conse-cuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no garantizan, de forma explícita o implícita, la actua lidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomenda-ciones absolutas y universales. Springer SBM Spain ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará a la mayor brevedad posible. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias compe tentes. Solicita-dos todos los permisos pertinentes de reproducción de las figuras y/o imágenes que aparecen en esta obra antes de su impresión.
Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su trans-formación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.
Reservados todos los derechos © 2013 Los AutoresISBN de esta edición: 978-84-695-9371-4-6
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GUÍAS LINFOMA
AUTORES
• Dolores Caballero• Miguel Cabezudo• Erik del Cabo• Borja Cidoncha • Silvia Fernández• Tomás José González-López• Roberto Hernández• Alejandro Martín• Marta Mejido• Emilia Pardal• Mª Jesús Peñarrubia• José Antonio Queizán
COMITÉ DE REDACCIÓN
• Dolores Caballero• Silvia Fernández• Alejandro Martín• Emilia Pardal• Mª Jesús Peñarrubia (Coordinadora)• José Antonio Queizán
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ÍNDICE
1. Valoración inicial en todos los linfomas................................ 9 Escalas de estadificación (Ann-Arbor) .................................. 11 Criterios de respuesta en linfomas .......................................... 122. Linfoma difuso de células grandes B ..................................... 13 Valoración inicial .......................................................................... 14 Valoración pronóstica ................................................................. 14 Índice pronóstico Internacional (IPI) ...................................... 14 Tratamiento ................................................................................... 15 Estadios localizados .................................................................... 15 Estadios avanzados ..................................................................... 16 Pacientes en recaída o refractarios ......................................... 16 Pacientes muy ancianos (> 80 años) o unfit ........................ 17 Pacientes con deterioro de la función cardíaca .................... 17 Seguimiento .................................................................................. 17 Esquemas terapéuticos .............................................................. 183. Linfoma folicular .......................................................................... 19 Valoración inicial .......................................................................... 20 Valoración pronóstica ................................................................. 20 FLIPI ................................................................................................. 20 FLIPI-2 ............................................................................................. 21 Tratamiento ................................................................................... 22 Tratamiento postinducción en primera línea ........................ 24 Tratamiento de segunda línea .................................................. 24 Seguimiento .................................................................................. 26 Esquemas terapéuticos .............................................................. 274. Linfoma del manto ...................................................................... 29 Valoración inicial .......................................................................... 30 Valoración pronóstica ................................................................. 30 Tratamiento ................................................................................... 31
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Estadios localizados .................................................................... 31 Estadios avanzados ..................................................................... 31 Tratamiento de rescate ............................................................... 33 Seguimiento .................................................................................. 34 Esquemas terapéuticos .............................................................. 355. Linfomas de la zona marginal extranodales asociados a
mucosas (MALT) ......................................................................... 37 MALT gastrointestinales ............................................................ 38 Valoración inicial .......................................................................... 38 Estadificación ................................................................................ 38 Tratamiento y seguimiento de MALT gástricos en
estadios iniciales (I/II) ............................................................... 39 Tratamiento y seguimiento en MALT gástricos en
estadio avanzado (IV) ................................................................ 40 Tratamiento de MALT GI no gástricos (intestinales) ......... 40 MALT no gastrointestinales ...................................................... 40 Evaluación al diagnóstico ........................................................... 40 Estadificación ................................................................................ 41 Tratamiento de primera línea .................................................... 416. Linfoma esplénico de la zona marginal ................................ 43 Pruebas diagnósticas .................................................................. 44 Estadificación ................................................................................ 44 Índice pronóstico ......................................................................... 44 Tratamiento ................................................................................... 45 Seguimiento .................................................................................. 46 Pacientes no tratados ................................................................. 46 Pacientes tratados ....................................................................... 467. Linfoma Burkitt ............................................................................. 47 Valoración inicial .......................................................................... 48 Estadificación ................................................................................ 48 Valoración pronóstica ................................................................. 49
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Tratamiento ................................................................................... 49 Primera línea ................................................................................. 49 Tratamiento en recaída o refractarios..................................... 49 Seguimiento .................................................................................. 49 Linfoma B, inclasificable, con factores intermedios entre
linfoma B difuso de célula grande y linfoma Burkitt ............ 518. Linfomas transformados ........................................................... 53 Valoración inicial ......................................................................... 54 Tratamiento ................................................................................... 54 Propuesta de abordaje terapéutico ......................................... 559. Linfoma primario del SNC ......................................................... 57 Valoración inicial .......................................................................... 58 Valoración pronóstica ................................................................. 58 Tratamiento ................................................................................... 59 Tratamiento de primera línea .................................................... 59 Tratamiento de rescate ............................................................... 60 Seguimiento .................................................................................. 6010. Linfomas T ................................................................................... 61 Valoración inicial ........................................................................ 62 Valoración pronóstica ............................................................... 62 Tratamiento ................................................................................. 63 Tratamiento de primera línea.................................................. 63 Quiomioterapia .......................................................................... 63 Subtipos específicos ................................................................. 63 Seguimiento ................................................................................ 66 Esquemas de quimioterapia .................................................... 66BIBLIOGRAFÍA .................................................................................... 69GLOSARIO DE SIGLAS Y ACRÓNIMOS ...................................... 87
CAPÍTULO 1
VALORACIÓN INICIAL EN TODOS LOS LINFOMAS
• Exploración física completa.• Valoración de ECOG.• Historia clínica.• Analítica:
– Hemograma, bioquímica general, función renal y hepáti-ca que incluya LDH.
– Básico de coagulación. – Beta2 microglobulina.– Proteinograma.– Serología (VHB, VHC y VIH).
• El diagnóstico histológico siempre que sea posible se realizará con la exéresis del ganglio completo o una cuña del mismo. La citogenética y FISH pueden ser rentables en el ganglio.
• Biopsia-aspirado de MO con CMF e inmunohistoquímica y cariotipo basal. En determinados tipos histológicos puede ser útil la realización de FISH y biología molecular, si existe infiltración medular.
• TAC tóraco abdominopélvica y en casos seleccionados cer-vical.
• Ecocardiograma o ventriculografía isotópica (función cardía-ca) en pacientes que vayan a recibir antraciclinas.
• Estadificación según escala. • Índices pronósticos.• Test de embarazo en mujeres en edad fértil y preservación
de la fertilidad.
Ver pruebas especiales en cada tipo histológico.
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ESCALAS DE ESTADIFICACIÓN
Ann-Arbor
– Estadio I: afectación de una única región ganglionar (i) o de un único sitio u órgano extraganglionar (i-E).
– Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (ii) o afectación localizada de un sitio extraganglionar u órgano (ii-E) y una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
– Estadio III: afectación de regiones linfáticas ganglionares a ambos lados del diafragma (iii), que pueden estar acompa-ñadas por afectación localizada de un sitio u órgano extra-ganglionar (iii-E) o esplénica (iii-S) o de ambas (iii-ES).
– Estadio IV: afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares distantes, con o sin afectación asociada de los ganglios linfáticos.
– A: sin síntomas B. – B: presencia de fiebre y/o sudoración nocturna y/o pérdida
de peso superior al 10% del peso corporal en los 6 meses previos.
– X: Bulky >10 cm.
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CAPÍTULO 2
LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B
VALORACIÓN INICIAL
• Peticiones generales (ver capítulo1).• PET en pacientes candidatos a terapias intensivas o estadios
localizados. Si se dispone de PET/TAC no es preciso realizar TAC con contraste.
• Punción lumbar (citología + citometría de flujo): deberá rea-lizarse en aquellos pacientes que presenten alto riesgo de afectación del SNC:
– Afectación testicular, paranasal, epidural, de la mama o de la médula ósea.
– Presencia de los siguientes 4 factores: edad > 60 años, LDH elevada, albúmina < 35 g/dl y ganglios retroperito-neales.
– Afectación de ≥ 2 localizaciones extraganglionares.
Se realizará profilaxis del SNC en los pacientes de alto riesgo de afectación del SNC con 4-6 dosis de triple terapia intratecal.
Si existe afectación del SNC se contemplarán esquemas con metotrexato y citarabina a dosis altas.
VALORACIÓN PRONÓSTICA
Índice Pronóstico Internacional (IPI)
Estadio de Ann Arbor (iii-iv). Edad superior a 60 años. Elevación de LDH. Dos o más sitios extraganglionares afectos. Estado general (escala ECOG) 2 o superior.
14
A cada uno de los ítems anteriores se le otorga un punto.
Riesgo bajo: puntuación 0-1. Riesgo intermedio bajo: puntuación 2. Riesgo intermedio alto: puntuación 3. Riesgo alto: puntuación 4-5.
IPI ajustado a la edad
Estadio de Ann Arbor (iii-iv). Elevación de LDH. Estado general (escala ECOG) 2 o superior.
A cada uno de los ítems anteriores se le otorga un punto.
Riesgo bajo: puntuación 0. Riesgo intermedio bajo: puntuación 1. Riesgo intermedio alto: puntuación 2. Riesgo alto: puntuación 3.
TRATAMIENTO
Estadios localizados
Estadios I no bulky IPI 0 ajustado a la edad
R-CHOP x 4 ciclos
Hacer PET:
PET negativa: fin de tratamiento. PET positiva: radioterapia en campo afecto.
15
Estadios I con LDH elevada o masa bulky o estadios ii
R-CHOP x 6 ciclos.
Estadios avanzados
6-8 ciclos de R-CHOP*.
Radioterapia
En los pacientes con masas bulky (> 10 cm) podría contemplarse la administración de radioterapia sobre dichas localizaciones.
Pacientes jóvenes con IPI ajustado 2-3
Tras 4 ciclos R-CHOP realizar PET (entre los días +14 y +21 del 4.º ciclo), y si esta es positiva cambiar a 2.ª línea: R-ESHAP µ 3 ciclos y si se obtiene RC con PET negativo ir a TAPH.
En los pacientes en los que persista positividad de la PET valorar trasplante alogénico.
PACIENTES EN RECAÍDA O REFRACTARIOS
R-ESHAP µ 3 ciclos. En los pacientes con RC se procederá pos-teriormente a intensificación con TAPH. Si se obtiene una buena respuesta parcial con poca enfermedad residual se podría valo-rar radioterapia pretrasplante y posterior TAPH.
En los pacientes en respuesta parcial valorar trasplante alogénico.
* Los estudios comparativos entre R-CHOP-14 y R-CHOP-21 no han demostrado ventaja del primero.
16
En los pacientes refractarios intentar ensayo clínico o valorar trasplante.
Pacientes muy ancianos (> 80 años) o unfit
Utilizar esquema mini-R-CHOP.
Pacientes con deterioro de la función cardíaca
En pacientes con FE < 50% valorar la utilización de: R-CEOP o R- COMP*.
SEGUIMIENTO
Al finalizar el tratamiento:
– Exploración clínica.– Estudios analíticos.– Repetir los estudios que resultaron positivos al diagnóstico.– PET**.
Seguimiento en los pacientes en remisión completa:
Durante los dos primeros años:– Valoración clínica con exploración y estudios analíticos cada
tres meses.– TAC cada 6 meses.
* Aunque la doxorrubicina liposomal ha demostrado un perfil de toxicidad car-díaca mejor que la doxorrubicina convencional en los estudios randomizados, no existen suficientes datos publicados para recomendar su uso en los pacien-tes con depresión severa de la fracción de eyección.
** Realizar en los pacientes en los que se haya llevado a cabo tratamiento con intención curativa.
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A partir del tercer año valoración clínica cada 6 meses con peti-ción de TAC solo en los casos en que resulte conveniente.
A partir del quinto año puede optarse por alta y seguimiento telefónico anual.
ESQUEMAS TERAPÉUTICOS
R-CHOP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, ciclofosfamida 750 mg/m2 iv día 1, adriamicina 50 mg/m2 iv día 1, vincristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) iv día 1, prednisona 60 mg/m2 vo días 1-5.
R-mini-CHOP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, ciclofosfamida 400 mg/m2
iv día 1, adriamicina 25 mg/m2 iv día 1, vincristina 1 mg iv día 1, predniso-na: 40 mg/m2 vo días 1-5.
R-CEOP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, ciclofosfamida 750 mg/m2 iv día 1, etopóxido 50 mg/m2 iv día 1, etopósido 100 mg/m2 v.o. días 2-3, vin-cristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) iv día 1, prednisona: 60 mg/m2 vo días 1-5.
R-COMP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, ciclofosfamida 750 mg/m2 iv día 1, adriamicina liposomal 50 mg/m2 iv día 1, vincristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) iv día 1, prednisona 60 mg/m2 vo días 1-5.
R-ESHAP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, etopósido 40 mg/m2 iv día 1-4, cisplatino 25 mg/m2 iv día 1-4 en infusión de 24 horas, metilprednisolo-na 250 a 500 mg iv días 1-5, citarabina 2 g/m2 día 5.
18
CAPÍTULO 3
LINFOMA FOLICULAR
VALORACIÓN INICIAL
Ver el capítulo 1.
En pacientes jóvenes con estadios localizados candidatos a radioterapia se recomienda la realización de PET o PET/TAC.
Clasificación histológica:
Grado Definición
1 0-5 centroblastos por campo de alta resolución (40 µ). 2 6-15 centroblastos por campo de alta resolución (40 µ). 3A > 15 centroblastos por campo de alta resolución (40 µ)
y centrocitos presentes. 3B > 15 centroblastos por campo de alta resolución (40 µ)
y “en sábana”.
VALORACIÓN PRONÓSTICA
FLIPI
El Índice Pronóstico Internacional del LF (FLIPI), publicado en 2004, es un sistema pronóstico que asigna un punto por cada uno de los siguientes criterios:
• Edad ≥ 60 años.• Estadio Ann-Arbor III o IV.• Hemoglobina < 12 g/dl.• LDH > valor límite máximo de la normalidad.• Número de afectaciones ganglionares: ≥ 5.
Grupo de riesgo bajo: 0 y 1 punto.Grupo de riesgo intermedio: 2 puntos.Grupo de riesgo alto: 3, 4 o 5 puntos.
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FLIPI-2
En 2009, con datos de pacientes recientemente diagnosticados de LF y tratados ya con esquemas que incluían rituximab en su diseño, el grupo International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project, publica el FLIPI-2. En este caso se le asigna un punto por cada uno de los siguientes criterios:
• ß2-microglobulina > valor límite máximo de la normalidad.
• Afectación ganglionar > 6 cm de diámetro máximo.• Afectación de médula ósea.• Hemoglobina < 12 g/dl.• Edad > 60 años.
Grupo de riesgo bajo: 0 puntos.Grupo de riesgo intermedio: 1 o 2 puntos.Grupo de riesgo alto: 3, 4 o 5 puntos.
Criterios del Groupe dÉtude des Lymphomas Folliculaires de “baja masa tumoral”
El GELF considera a los pacientes con LF con “baja masa tumo-ral” los que no presenten ninguno de los siguientes criterios:
• Ganglio o masa tumoral extraganglionar de diámetro > 7 cm.• Afectación de, al menos, tres regiones ganglionares, cada
una con un diámetro > 3 cm.• Presencia de cualquier síntoma B.• Esplenomegalia.• Síndrome compresivo.• Derrame pleural o ascitis.• Afectación de sangre periférica (leucemización) (> 5 µ 109/l
células tumorales).
21
• Citopenias periféricas (RAN < 1 x 109/L y/o plaquetas < 100 x 109/l).
Este dato de “baja masa tumoral” es altamente relevante a la hora de seleccionar el tratamiento de inducción en primera línea.
TRATAMIENTO
Pacientes con una sola localización (estadios i y estadios ii en un solo campo de radioterapia):
La radioterapia locorregional (en campo afecto o extendi-do), a la dosis total de hasta 30 Gy, continúa siendo el tra-tamiento estándar.
El tratamiento secuencial (radioterapia + quimioterapia), aunque parece que mejora la supervivencia libre de enfer-medad, no ha demostrado beneficio en la supervivencia global de estos pacientes.
Pacientes en estadio avanzado (estadios ii, iii y iv) asintomáticos y sin factores de riesgo o con criterios de “baja masa tumoral”
Dado que por el momento el LF continúa considerándose una enfermedad incurable con las aproximaciones tera-péuticas actuales, se opta por la opción de “esperar y ver” (wait and watch) (vigilancia clínico-biológica activa) hasta progresión del LF.
Pacientes en estadio avanzado (estadios ii, iii y iv) sintomáti-cos o sin criterios de “baja masa tumoral”:
El rituximab asociado al esquema poliQT CHOP (R-CHOP) ha demostrado un aumento de las tasas de supervivien-
22
cia libre de enfermedad, supervivencia global y duración de la respuesta frente al esquema CHOP aisladamente, y constituye el tratamiento estándar en la actualidad en este subgrupo de pacientes. Aunque el número de ciclos a admi- nistrar y periodicidad de los mismos no está claramente definido, suele ser de 6 cada 21 días. Los recientes datos publicados por Rummel et al nos inducen a pensar que ten-gamos que revisar esta postura próximamente.
Otras alternativas al R-CHOP pueden ser:
• Rituximab + CVP (R-CVP) (habitualmente 8 ciclos de 21 días).• Rituximab + bendamustina (RB) (habitualmente 6 ciclos).• Rituximab en monoterapia (infusiones semanales de ritu-
ximab durante 4 semanas).
En pacientes cardiópatas debe evitarse al máximo la utili-zación de las antraciclinas, por lo que la opción de elección es RB en pacientes menores de 75 años y R-CVP en pacien-tes mayores de 75 años.
Pacientes unfit en estadio avanzado (estadios ii, iii y iv) sinto-máticos o sin criterios de “baja masa tumoral”:
Rituximab en monoterapia (375 mg/m2 i.v. semanal durante 4 semanas).
Rituximab + clorambucilo. Rituximab + ciclofosfamida. Rituximab + CVP.
Pacientes con afectación local voluminosa (bulky > 10 cm):
Asociar radioterapia local (dosis máxima de 30 Gy) al tra-tamiento sistémico previamente señalado.
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Papel del trasplante autólogo de stem-cell en primera línea:
En la actualidad, y fuera de ensayos clínicos, el trasplante autó- logo de stem-cell no tiene ningún papel en el tratamiento de pri-mera línea del LF.
TRATAMIENTO POSTINDUCCIÓN EN PRIMERA LÍNEA
El tratamiento de mantenimiento con rituximab a la dosis de 375 mg/m2 iv cada dos meses durante dos años, en aquellos pacientes que hayan obtenido la remisión completa o parcial con los esquemas de inducción en primera línea, ha demostrado prolongar significativamente la supervivencia libre de progre-sión y supervivencia libre de enfermedad respecto a la observa-ción, por lo que está indicado en la actualidad.
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
En caso de recaída es muy importante excluir que no se haya producido una transformación histológica (tasa anual del 3% en 15 años), especialmente si:
Se constatan niveles muy elevados de LDH. Se objetiva un gran crecimiento aislado de una afectación
ganglionar en concreto. Existen síntomas sistémicos. Existe el desarrollo de afectación extraganglionar.
En estos casos de recaída con factores clínicos que sugie-ren transformación la PET-TAC puede resultar altamente
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útil para dirigir al clínico a la región afectada que tiene que rebiopsiar, pero en ningún caso la PET-TAC sustituye al estudio histológico.
Por otra parte, criterios de alto riesgo en recaída, y por tanto candidatos a terapias agresivas como el TAPH en 2.ª respuesta, serían un FLIPI de riesgo alto a la recaída y una recaída a menos de dos años de duración respecto a la terapia anterior.
Pacientes en recaída asintomática:
La opción de “esperar y ver” (wait and watch) (vigilancia clí-nico-biológica activa) hasta la progresión de síntomas es la recomendada.
Pacientes en recaída sintomática:
Rituximab + bendamustina (RB). Rituximab + etopósido + prednisolona + ARA-C + cisplatino
(R-ESHAP). Rituximab + fludarabina (RF). Rituximab + fludarabina + mitoxantrone + dexametasona
(R-FND). Rituximab + fludarabina + ciclofosfamida + mitoxantrone
(RFCM). R-CVP.
Los pacientes de alto riesgo candidatos a TAPH deberán recibir RB o R-ESHAP. Por otra parte, si la recaída se produce antes de los 6 meses de la última dosis de rituximab los pacientes se deben considerar como “refractarios a rituximab” y, por tanto, no debe darse en el esquema de rescate.
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Pacientes unfit en recaída sintomática:
Bendamustina en monoterapia. Rituximab en monoterapia. Clorambucilo o ciclofosfamida en pauta oral continua.
Papel del trasplante autólogo de stem-cell en segunda línea:
El trasplante autólogo de stem-cell tiene un papel en el tratamiento de segunda línea del LF en pacientes seleccionados (definidos anteriormente como alto riesgo) en 2.ª o ulteriores remisiones.
Papel del tratamiento postinducción en segunda línea:
Se debe valorar individualmente el tratamiento de manteni-miento con rituximab a la dosis de 375 mg/m2 iv cada tres meses durante dos años en aquellas pacientes que hayan obtenido la 2.ª remisión completa o parcial con los esquemas de segunda línea, siendo especialmente recomendable en los pacientes que no lo han recibido o en los que han tenido una remisión superior a dos años tras recibirlo.
SEGUIMIENTO
Durante los dos años de tratamiento de mantenimiento con ritu- ximab, los pacientes deberán ser evaluados clínica y biológica-mente cada dos meses, realizándose un seguimiento radiológi-co por TAC no superior a cada 6 meses según disponibilidad.
Posteriormente, durante los primeros 5 años, se recomienda valoración clínico-biológica semestral con seguimiento radioló-gico anual por TAC, siempre y cuando las circunstancias clínicas no indiquen otras consideraciones.
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ESQUEMAS TERAPÉUTICOS
R-CHOP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, ciclofosfamida 750 mg/m2 iv día 1, adriamicina 50 mg/m2 iv día 1, vincristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) iv día 1, prednisona 60 mg/m2 vo días 1-5.
R-CVP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, ciclofosfamida 750 mg/m2 iv día 1, vincristina 1,4 mg/m2 (máximo 2 mg) iv día 1, prednisona 60 mg/m2 vo días 1-5.
RB: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, bendamustina 90 mg/m2 iv días 1-2.
Rituximab en monoterapia: 375 mg/m2 iv días 1, 8, 15 y 22.
Bendamustina en monoterapia: bendamustina 120 mg/m2 iv días 1-2.
RF: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, fludarabina 25 mg/m2 iv días 1-3.
R-FND: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, fludarabina 25 mg/m2 iv días 1-3, mitoxantrone 10 mg/m2 iv día 1, dexametasona 20 mg vo días 1-5.
R-FCM: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, fludarabina 25 mg/m2 iv días 1-3, ciclofosfamida 200 mg/m2 iv días 1-3, mitoxantrone 6 mg/m2 iv día 1.
R-ESHAP: rituximab 375 mg/m2 iv día 1, etopósido 40 mg/m2 iv días 1-4, solumoderin 250 a 500 mg iv días 1-5, ara-c: 2.000 mg/m2 iv día 5, cisplatino 25 mg/m2 iv días 1-4.
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CAPÍTULO 4
LINFOMA DEL MANTO
VALORACIÓN INICIAL
Estadificación de acuerdo al sistema clásico de Ann-Arbor. Pruebas a solicitar:
• Pruebas generales (capítulo 1).• En la biopsia de MO, además de CMF, se realizará FISH [para
confirmar la presencia de la t(11;14)] y B. molecular en pa-cientes candidatos a tratamiento intensivo (para seguimien-to de EMR).
• Frotis de SP y citometría de flujo si existe sospecha de leu-cemización (a los pacientes en los que no vaya a realizarse biopsia de MO).
• Punción lumbar con citología y citometría de flujo en pacien-tes con la variante blastoide o ante la presencia de síntomas neurológicos.
• Endoscopia digestiva alta y baja en pacientes con síntomas gastrointestinales y en pacientes con estadio localizado (si se plantea un tratamiento abreviado).
• Tipaje HLA del paciente y hermanos si MIPI de alto riesgo.
VALORACIÓN PRONÓSTICA
Factores pronósticos que deberían estar disponibles en todos los pacientes:
• Biológicos: índice proliferativo (Ki-67), subtipo histológico.• Clínicos: ECOG, edad, estadio, afectación extranodal, afecta-
ción de SP, LDH, beta2microglobulina, nivel de Hb.• Índices pronósticos: MIPI.
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puntos eDaD ecog lDh leucocitos
0 < 50 0-1 < 0.67 < 6.700
1 50-59 – 0.67-0.99 6.700-9.999
2 60-70 2-4 1.000-1.499 10.000-14.999
3 ≥ 70 – ≥ 1.500 ≥ 15.000
Riesgo bajo: 0-3; riesgo intermedio: 4-5; riesgo alto: 6-11.
TRATAMIENTO
Indicaciones de tratamiento
Una pequeña proporción de pacientes con LCM tiene un curso clínico indolente, por lo que en ellos podría adoptarse una actitud de “esperar y ver”, especialmente en los de edad avanzada. Suelen ser pacientes que comienzan con linfocitosis, esplenomegalia, escasa enfermedad ganglionar y un índice Ki-67 < 10%, asociándose además con baja expresión de SOX11 (en gente joven se puede valorar enviar una mues-tra de SP al Dr. Elías Campo, Hospital Clinic de Barcelona).
ESTADIOS LOCALIZADOS
Pacientes en estadio i-ii con afectación de solo uno a tres terri-torios linfáticos adyacentes: R-CHOP µ 3 ciclos + radioterapia en campo afecto.
ESTADIOS AVANZADOS
Pacientes candidatos a tratamientos intensificados (< 70 años)
• Tratamiento de inducción: R-CHOP µ 3 ciclos alternando con R-DHAP µ 3 ciclos. Movilización y recogida de progeni-
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tores hematopoyéticos tras el 4.º (2.º R-DHAP) y/o 6.º (3.º R-DHAP) ciclos. En pacientes con afectación de MO al diag-nóstico, movilización tras el 6.º ciclo.
• Tratamiento de consolidación:
– Pacientes en remisión completa tras la inducción: realiza-ción de trasplante autólogo de progenitores hematopo-yéticos (TAPH). Recomendamos el régimen BEAM como acondicionamiento.
– Pacientes en buena respuesta parcial (> 90%) sin facto-res pronósticos adversos: realización de TAPH.
– Pacientes en buena respuesta parcial (> 90%) y factores pronósticos adversos (MIPI de alto riesgo, Ki-67 elevado, va-riante blástica): pasar a tratamiento de rescate o proceder di-rectamente a trasplante alogénico si el donante es apropiado.
– Pacientes refractarios o con respuesta parcial < 90%: pa-sar a tratamiento de rescate.
• Es recomendable, en los casos positivos al diagnóstico, reali-zar EMR por citometría y biología molecular tras la inducción y postrasplante por su valor pronóstico.
Pacientes no candidatos a tratamientos intensificados (> 70 años)
• Tratamiento de inducción: R-CHOP µ 6 a 8 ciclos. Como alter- nativa aún no aprobada para esta indicación (uso compasi-vo) se utilizará R-bendamustina µ 6 ciclos.
• Tratamiento de mantenimiento: es recomendable el empleo de rituximab de mantenimiento (375 mg/m2 cada dos me-ses hasta la progresión) en los pacientes que han recibido R-CHOP como inducción, aunque aún no está aprobada esta indicación (uso compasivo).
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TRATAMIENTO DE RESCATE
Tratamiento de reinducción a la remisión (independiente de la edad)
Ninguno de los tratamientos puede ser considerado superior a los demás. La recomendación de incluir a los pacientes en ensa- yos clínicos es clara. Fuera de ensayo valorar el tratamiento recibido previamente, la edad, las comorbilidades, el perfil de toxicidad de cada fármaco, etc. Estas son algunas de las posi-bles opciones que se han estudiado en estudios prospectivos:
• Temsirolimus. Aprobado en Europa. Mayor eficacia si se combina con rituximab (59% respuesta global [RG], 19% remisión completa [RC]).
• Bortezomib (uso compasivo). Aprobado en EE. UU. Se utiliza generalmente en monoterapia (33% RG, 8% RC). Toxicidad elevada cuando se combina con rituximab.
• Bendamustina + rituximab (uso compasivo). Elevadas tasas de respuesta (75% RG, 50% RC).
• Análogos de purinas combinados o no con rituximab (uso compasivo), como cladribina (46% RG, 21% RC) o R-FMC (58% RG, 29% RC).
• Combinaciones de gemcitabina (uso compasivo) con dexa-metasona (36% RG, 6% RC) o ambos fármacos y cisplatino (44% RG, 9% RC). En España mayor experiencia con R-GE-MOX según ensayo GEL-TAMO/R-GemOx-08-04/v2.
• Lenalidomida sola o combinada (uso compasivo); mayores tasas de respuesta en combinación con rituximab (57% RG, 36% RC).
• Rituximab en monoterapia (37% RG, 14% RC).• Esquema que contenga altas dosis de Ara-C, si no lo han reci-
bido previamente. Recientemente se han publicado los resulta-
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dos con la combinación de rituximab, bendamustina y Ara-C en 20 pacientes de edad avanzada con linfoma del manto pretra-tado, con muy buenos resultados (80% RG, 70% RC).
• Ibrutinib en monoterapia (reciente aprobación por la FDA): Elevadas tasas de respuesta (68% RG, 21% RC, 17,5 meses de media de duración de la respuesta).
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (pacientes < 70 años)
En pacientes con linfoma del manto refractario o en recaída la mediana de supervivencia de los pacientes que no son someti-dos a trasplante es aproximadamente de 1,2 años.
El trasplante autólogo ofrece peores resultados que en primera línea y no parece muy recomendable. Se puede ofrecer a pacien-tes no trasplantados previamente con enfermedad quimiosensi-ble y remisión previa duradera.
Con trasplante alogénico con acondicionamiento no mielo- ablativo se han obtenido resultados muy prometedores en series cortas de pacientes. Debe considerarse en pacientes con donante compatible y enfermedad quimiosensible.
SEGUIMIENTO
La evaluación de la respuesta se realizará según los criterios del International Workshop (Cheson, 2007) (ver capítulo 1), un mes tras la quimioterapia de inducción (salvo sospecha de progre-sión precoz) y tres meses tras el TAPH, con repetición de las pruebas que fueron patológicas al diagnóstico. La PET se consi-dera de investigación en este tipo de linfoma.
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La frecuencia del seguimiento no ha sido validada en estudios prospectivos. Se debe limitar el número de TAC por el riesgo de se-gundas neoplasias. Posible estrategia: visitas cada tres meses los dos primeros años y después cada 6 meses de forma indefinida, con historia clínica, exploración física y analítica en cada visita. TAC cada 6 meses los dos primeros años y anual los años 3, 4 y 5 de seguimiento. Después solo si existe sospecha de recaída. Las recaídas se confirmarán con biopsia siempre que sea posible.
ESQUEMAS TERAPÉUTICOS
• R-CHOP: dosis convencionales.• R-DHAP: rituximab 375 mg/m2 día 1, dexametasona 40 mg días 1-4,
citarabina 2.000 mg/m2/12 h día 2, cisplatino 100 mg/m2 en infu-sión continua de 24 horas día 1, cada 21 días.
• R-bendamustina: rituximab 375 mg/m2 día 1, bendamustina 90 mg/m2 días 1-2, cada 4 semanas, máximo de 6 ciclos.
• R-temsirolimus: ciclos cada 28 días. Ciclo 1: temsirolimus 25 mg iv semanal, rituximab 375 mg/m2 semanal (4 dosis). Ciclos 2-12: tem-sirolimus 25 mg iv semanal, rituximab 375 mg/m2 día 1 (una dosis) de los ciclos impares (ciclos 3, 5, 7, 9 y 11). Máximo de 12 ciclos o dos ciclos tras RC.
• Bortezomib: bortezomib 1,3 mg/m2 días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21 días, hasta un máximo de 17 ciclos, o 4 ciclos tras RC.
• R-2CDA: rituximab 375 mg/m2 día 1, 2-CDA 5 mg/m2 días 1-5, cada 4 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos.
• R-FMC: rituximab 375 mg/m2 día 1, fludarabina 25 mg/m2 días 1-3, ciclofosfamida 200 mg/m2 días 1-3, mitoxantrone 8 mg/m2 día 1, hasta un total de 4 ciclos.
• R-GEMOX (ensayo GEL-TAMO/R-GemOx-08-04/v2): rituximab 375 mg/m2 día 1, gemcitabina 1.000 mg/m2 día 2, oxaliplatino 100 mg/m2 día 2, dexametasona 20 mg vía oral días 1-3, cada dos sema-nas, máximo de 8 ciclos.
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• R-lenalidomida: rituximab 375 mg/m2 día 1, lenalidomida 20 mg vía oral días 1-21, cada 28 días, ciclos hasta la progresión de la enfer-medad.
• Rituximab en monoterapia: rituximab 375 mg/m2 semanal, 4 sema-nas.
• R-BAC: rituximab 375 mg/m2 día 1, bendamustina 70 mg/m2 días 2-3, citarabina 800 mg/m2 días 2-4, cada 28 días, entre 4-6 ciclos.
• Ibrutinib: 560 mg al día, vía oral, hasta progresión.
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CAPÍTULO 5
LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL EXTRANODALES
ASOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
MALT GASTROINTESTINTALES
VALORACIÓN INICIAL• Gastrosopia y si es posible ecoendoscopia con biopsias múl-
tiples (8-12 tomas) con visión en fresco de Helicobacter pylori (Hp). Si la histología es negativa para Hp realizar test no in-vasivos: test del aliento, serología.
• MALT intestinal: cultivo para Campilobacter jejuni. • Proteinograma y cadenas pesadas si es MALT intestinal.
ESTADIFICACIÓN
Clasificación de Lugano y/o Ann-Arbor modificada.
Clasificación de Lugano
Estadio I: el tumor confinado al tracto gastrointestinal. Puede ser lesión única o múltiple no contigua:
• Estadio I1: limitado a mucosa-submucosa. • Estadio I2: hasta muscularis y serosa.
Estadio II: el tumor se extiende al abdomen. Se subdivide en:
• Estadio II1: afectación de ganglios locales (paragástricos en el linfoma gástrico y paraintestinales en el linfoma intestinal).
• Estadio II2: afectación de ganglios distales (paraaórticos, paracava, pélvicos o inguinales; ganglios mesentéricos en el caso de linfoma intestinal).
• Estadio II3: el tumor penetra en la serosa e implica órganos adyacentes o tejidos.
Estadio III-IV: Hay enfermedad extranodal diseminada o conco-mitante nodal supradiafragmática.
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TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE MALT GÁSTRICOS EN ESTADIOS INICIALES (I/II)
Figura 1
(1) Claritromicina 500 mg /12 horas + amoxicilina 1 g/12 horas + inhibidor de la bomba de protones 20 mg /12 horas (14 días). En alérgicos a penicilina usar metronidazol 500/12 horas, en alérgicos o áreas geográficas de resistencias a la claritromicina, esta se puede sustituir por levofloxacino 250 mg/12 horas, metronidazol 500/12 horas o doxiciclina 100 mg/12 horas.(2) Radioterapia (25-30 Gy): a) Si Hp negativo de inicio en estadios iniciales (inusual), b) en pacientes refractarios a dos líneas de tratamiento antibiótico, c) en casos de t(11;18). Si está contraindicada la RT algunas guías aconsejan utilizar Ac monoclonales.(3) *Inhibidores de la bomba de protones 40 mg/12 horas + claritromicina 500 mg /12 horas + amoxicilina 1 g/12 horas + metronidazol 500/12 horas en diferentes pautas. *Terapia triple intercambiando antibióticos dependiendo de los usados previamente.(4) Realizar fibrogastroscopia cada dos a tres años para control de recidivas o riesgo de ade-nocarcinoma gástrico. (5) La respuesta histológica puede retrasarse hasta los 24 meses tras la erradicación de Hp, por lo que es aconsejable esperar ese tiempo para considerar refractariedad e iniciar tratamiento sistémico (QT +/- Ac M o RT). Actualmente parece que la RT se impone como tratamiento por excelentes resultados.EE: enfermedad estable; EP: progresión; RC: remisión completa; RP: remisión parcial.
MALT estadio I/II Hp positivo Tratamiento antibiótico 1.ª línea(1)
Gastroscopia 2-3 meses de Hp negativo
Gastroscopia + biopsia + t (11;18) + cultivo microbiológico (resistencias)
Si t(11;18): RT(2) Si LDCGB tratamiento ajustado
RC
NEG POS
Seguimiento(4) Seguimiento(5) RT/QT/Ac M/ combinaciones
No RC
Test del aliento4-8 semanas tras
finalizar tratamiento
EE/RP EP
Hp sensible a antibióticos sin LDCGB o t (11;18):Tratamiento
2.ª línea antibiótica y/o ajustado a cultivo(3)
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TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO EN MALT GÁSTRICOS EN ESTADIO AVANZADO (IV)
Solo se iniciará tratamiento en caso de clínica presente (sangra-do, progresión, afectación en la función de órganos, etc.). El tra-tamiento es la erradicación de Hp (en los casos en que este sea negativo también se puede intentar) y ante la falta de consenso y de estudios se puede iniciar conjuntamente tratamiento qui-mioterápico +/- Ac monoclonales. Tampoco hay QT estándar, pero los casos con t(11;18) no responden a alquilantes.
La cirugía solo está indicada en casos de las infrecuentes com-plicaciones (perforaciones, sangrados, etc.).
TRATAMIENTO DE MALT GI NO GÁSTRICOS (INTESTINALES)
Tratamiento antibiótico contra C. jejuni o Hp que puede llevar a la RC (ampicilina 500 mg-1 g/6 horas o metronidazol, metroni-dazol 500 mg/12 horas o según cultivos) con tiempo prolonga-do de administración. El tratamiento de soporte es la base.
En el caso de recaída (más frecuente que en el caso de los gás-tricos) es frecuente constatar la trasformación a LNH con his-tologías más agresivas, y en cualquier caso se debe administrar RT y/o QT más tratamiento antibiótico y soporte nutricional.
MALT NO GASTROINTESTINALES
EVALUACIÓN AL DIAGNÓSTICO
– Determinación de Borrelia burdorferii (Bb) en caso de MALT cutáneos y Chlamydia psitacci (Cp) en caso de MALT de ane-
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jos oculares sobre la muestra histológica (ADN por PCR com-binado con técnicas de inmunohistoquímica) si es posible.
– Pruebas de función pulmonar en caso de BALT.– Fibrogastroscopia.
ESTADIFICACIÓN
Clasificacion de Ann-Arbor.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Estadios localizados i-ii (un único lugar extralinfático o con un ganglio o tejido afectado contiguo al órgano extralinfático): RT locorregional (30-40 Gy en 15-20 fracciones, aunque se descri-ben casos de hasta 50 Gy). En caso de MALT ocular vigilar las catararas y efectos locales adversos de la RT.
La cirugía se reserva en casos de lesión muy localizada y en los que se pueda realizar escisión completa (en caso de BALT língula o lóbulo medio y en SALT en lesiones solitarias en zonas no radiables).
Antibióticos como la doxiciclina en el caso de MALT ocular con o sin confirmación de Cp son una opción en pacientes muy ancianos con resultados variables, así como la adición de ce-falosporinas al tratamiento en caso de MALT cutáneos con Bb.
Estadios avanzados (iii-iv): el uso de antraciclinas en estos pacientes parece estar más en relación con la mejora de la res-puesta antes que con el aumento de la supervivencia, dado que son indolentes. La utilización de rituximab como agente único no está aclarada, pero parecen responder bien a la quimioinmu-noterapia estándar de los linfomas foliculares.
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CAPÍTULO 6
LINFOMA ESPLÉNICO DE LA ZONA MARGINAL
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Biopsia y aspirado de médula ósea con citogenética y FISH: carac- terística deleción 7q.Útiles en casos determinados: crioglobulinas.
ESTADIFICACIÓN
No es útil la estadificación de Ann-Arbor porque la MO y la SP están habitualmente afectas.
ÍNDICE PRONÓSTICO
Intergrupo italiano
Factores de riesgoHb < 12 g/dl.LDH >normal.Albúmina < 3,5 g/dl.
Grupos de riesgoBajo riesgo: ningún factor de riesgo (83% supervivencia a los 5 años).Intermedio: un factor de riesgo (72% supervivencia a los 5 años).Alto: dos o más factores de riesgo (56% supervivencia a los 5 años).
Nuevo índice pronóstico (agosto de 2012 SMLZSG): HPLL
Índice pronóstico: 0,02 x Hb (g/dl) + 0,006 µ plaquetas (109/l) – 1 µ LDH (1 si es alta; 0 si es normal) – 1 µ adenopatías extrahi-liares (1 si hay; 0 si no hay).
Grupos pronósticosA: bajo riesgo: IP > 2,6 supervivencia a los 5 años: 94%.
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B: intermedio: IP >0,9 y < 2,6 supervivencia 5 años: 78%.C: alto riesgo: IP < 0,9 supervivencia 5 años: 69%.
TRATAMIENTO
Un tercio de los pacientes no precisan tratamiento al diagnós- tico. Los pacientes no tratados tienen una supervivencia del 88% a los 5 años.
La indicación más frecuente de tratamiento es el desarrollo de esplenomegalia masiva y citopenias secundarias.
En el momento del diagnóstico:
Si el VHC es positivo: tratamiento con PEG- interferón y rivabi-rina (en el 75% de los casos el linfoma remite paralelamente a la aclaración del ARN viral del VHC).
Si el VHC es negativo:
Enfermedad asintomática: watch and wait.Enfermedad activa o sintomática*:
Si no hay contraindicación quirúrgica: esplenectomía** o rituximab***.Si hay contraindicación quirúrgica: rituximab.
* Enfermedad activa: Hb < 10 g/dl; LDH > N; plaquetas< 80.000/ul; rápido aumento de linfocitos; disconfort abdominal; síntomas constitucionales.
** No realizable esplenectomía si al menos se da una de las siguientes condiciones:Pacientes con contraindicación quirúrgica o que no desean cirugía.Linfocitos que aumenten rápidamente.Adenopatías abdominales o afectación extranodal.AHAI u otra enfermedad autoinmune.
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Recaídas o progresión
Considerar la esplenectomía si no se efectuó en 1.ª línea.
Si fue esplenectomizado: rituximab en monoterapia.
Si recibió monoterapia con rituximab algunos vuelven a responder a rituximab, o asociar al rituximab quimioterapia tipo COP, CHOP.
También es útil R-fludarabina, R-cladribina y recientemente ha demostrado eficacia y menos toxicidad R- bendamustina.
SEGUIMIENTO
PACIENTES NO TRATADOS
Si el paciente está asintomático y es de bajo riesgo: cada 4 meses. Si el tamaño del bazo y el score permanece estable puede pasar a seguimiento cada 6 meses.
Si el paciente está asintomático, pero el riesgo es intermedio o alto: seguimiento cada dos meses.
PACIENTES TRATADOS
Seguimiento clínico cada 3 a 6 meses durante 5 años. Pruebas de imagen según hallazgos clínicos.
*** La mayoría de los expertos recomiendan el uso de rituximab como primera línea de tratamiento frente a la esplenectomía por su menor morbimortalidad, y buenas respuestas pudiendo incluso con rituximab alcanzarse remisiones completas. Sin embargo, tras la esplenectomía la enfermedad persiste en la MO y la SP. La dosis de rituximab en monoterapia es de 375 mg/m2 semanal durante 4-6 semanas.
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CAPÍTULO 7
LINFOMA BURKITT
VALORACIÓN INICIAL
– Peticiones generales (ver el capítulo 1).– TAC o RMN de cabeza si hay afectación mandibular, de la
órbita, nasal, nasofaríngea, paranasal.– Punción lumbar: estudio citológico y por citometría de flujo.– Valoración por ORL si hay afectación del cuello.– Valoración oftalmológica, si hay afectación de la órbita.– Mamografía bilateral si hay afectación de la mama.
ESTADIFICACIÓN
En pacientes adultos suele emplearse la clasificación de Ann-Arbor. No obstante, en niños y adultos jóvenes está muy extendida la clasificación del St. Jude (clasificación de Murphy).
– CLASIFICACIÓN DE MURPHY:
• Estadio I: afectación extraganglionar aislada o de una sola cadena ganglionar, con exclusión de mediastino, abdo-men o espacio epidural.
• Estadio II: afectación extraganglionar única asociada a afectación ganglionar regional. Afectación de dos o más cadenas ganglionares en el mismo lado del diafragma. Dos localizaciones extraganglionares con o sin afectación ganglionar regional, en el mismo lado del diafragma. Tumor gastrointestinal primario, generalmente en la región íleo-cecal, con o sin afectación ganglionar mesentérica.
• Estadio III: localización a ambos lados del diafragma. Todas las localizaciones intratorácicas (mediastino, pleura, timo). Todas las localizaciones abdominales extensas. Todas las localizaciones epidurales o paraespinales.
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• Estadio IV: afectación del SNC o invasión medular inicial, sean cuales sean las otras localizaciones.
VALORACIÓN PRONÓSTICA
– Bajo riesgo: estadios localizados i y ii, no masa bulky (> 10 cm), ECOG 0 o 1 y LDH normal, simple masa abdominal o enferme-dad abdominal completamente resecada.
– Alto riesgo: resto.
TRATAMIENTO
PRIMERA LÍNEA
• Protocolo Pethema Burkimab.
TRATAMIENTO EN RECAÍDA O REFRACTARIOS
Si es posible ensayo clínico.
Nueva quimioterapia a altas dosis, seguida de trasplante autólogo o alogénico si la enfermedad es quimiosensible.
Si la enfermedad es quimiorresistente no parece beneficiarse de trasplante autólogo: tratamiento paliativo o ensayo clínico.
SEGUIMIENTO
DEFINICIÓN DE LA RESPUESTA: se aplicarán los del Interna-tional Workshop Criteria (IWC) (Cheson, BD, Pfistner, B et al. Revised criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25:579).
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Seguimiento
• Tras el tratamiento: al mes de finalizar el tratamiento y se realizará:
– Anamnesis, exploración física. – Estudios analíticos.– Repetir todas las exploraciones alteradas (TAC torácica,
abdominal y pélvica, biopsia medular, etc.). Se recomien-da la realización de una PET.
• Seguimiento si RC: no hay estudios comparando seguimientos; en líneas generales, hemos de tener en cuenta:
– La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros 12 meses después de terminar el tratamiento y son raras tras el segundo año.
– Las recaídas habitualmente son sintomáticas y raramente son solo identificadas por estudios de imagen.
Así:
– Cada mes: el primer año.– Cada tres meses el segundo año, – Cada 6 meses tres años más.– Anualmente de manera indefinida.
Pruebas a realizar:
– Anamnesis, exploración física. – Estudios analíticos.– TAC: siempre que se sospeche recaída.
50
LINFOMA B, INCLASIFICABLE, CON FACTORES INTERMEDIOS ENTRE LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA GRANDE Y LINFOMA BURKITT
VALORACIÓN CLÍNICA INICIAL, EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS, ESTADIAJE, PRONÓSTICO Y FACTORES
PREDICTIVOS, TRATAMIENTO PRIMERA LÍNEA, TRATAMIENTO RECAÍDA O REFRACTARIOS Y REFERENCIAS: aplicar lo mismo que en el
linfoma Burkitt
caRacteRísticas lB lB/lBcgD lBcgD
Tamaño celular Pequeño/medio Cualquiera Grande
Índice Ki 67> 90% y
homogéneo
Con más frecuencia, > 90% y
homogéneo
< 90% y heterogéneo
Expresión BCL-2 Negativa o débilNegativa, débil o
fuerteNegativa, débil o
fuerte
Factores genéticos
Reordenamiento MYC
Sí Habitual Raro
IG-MYC Sí Algunas veces Raro
NoIG-MYC No Algunas veces Raro
BCL2 pero no reordenamiento MYC
No Raro Algunas veces
BCL6 pero no reordenamiento MYC
No Raro Algunas veces
Doble hit No Algunas veces Raro
MYC-cariotipo simple
Sí Raro Raro
MYC-cariotipo complejo
Raro Habitual Raro
51
CAPÍTULO 8
LINFOMAS TRANSFORMADOS
VALORACIÓN INICIAL
• Considerar la posibilidad de transformación de un linfoma indolente cuando se produzca:
– Aumento rápido de LDH.– Crecimiento rápido de adenopatías.– Afectación extraganglionar.– Síntomas generales.– Hipercalcemia.
• La realización de una PET puede seleccionar regiones con SUV elevado y dirigir de esta forma mejor la zona a biopsiar.
• La PET nunca puede sustituir a la biopsia y esta es obligato-ria ante la sospecha de transformación.
• Valoración general según el capítulo 1.
TRATAMIENTO
No hay recomendaciones basadas en la evidencia sobre el trata-miento óptimo en el momento de la transformación.
54
Propuesta de abordaje terapéutico
Tratamiento previo con antraciclinas
Alo TPHAuto TPH
RC RP
Respuesta
Alo TPH
No respuesta
Ensayo clínico
Tto LNH transformado
Ausencia tto previo con antraciclinas
R-ESHAPR-CHOP x 6
< RP
Qt de rescate
55
CAPÍTULO 9
LINFOMA PRIMARIO DEL SNC
VALORACIÓN INICIAL
– Peticiones generales (ver el capítulo 1).– RMN cerebral y medular si presentase síntomas que sugie-
ran afectación.– Examen del fondo de ojo– Punción lumbar con CMF si no existe contraindicación.– PET.
VALORACIÓN PRONÓSTICA
Escala del IELSG:
Edad > 60 años. Elevación de LDH. Estado general (escala ECOG) 2 o superior. Elevación de proteínas en el LCR. Afectación de estructuras profundas en el cerebro.
A cada ítem se le asigna un punto. Se estratifica en tres grupos de riesgo:
– Bajo riesgo: 0-1 puntos. – Riego intermedio: 2-3 puntos. – Alto riesgo: 4-5 puntos.
58
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Pacientes < 70 años
– Esquema del IELSG: MTX (3,5 g/m2, día 1 infundien-do 0,5 g/m2 en 15 minutos y 3 g/m2 en tres horas y citarabina (2 g/m2, cada dosis en un hora cada 12 horas, los días 2 y 3). Los ciclos se repiten cada tres semanas. En un estudio fase ii, aleatorizado, se demostró que mejora las respuestas con toxicidad aceptable (FFS a 3 años: 70, 32 y 20% para los grupos de bajo, intermedio y alto grado). Se administran 4 ciclos si tras los dos primeros se obtiene RC, RP o EE.
– Otra alternativa: protocolo de GELTAMO (BCNU 100 mg/m2
día 1 + MTX 2 g/m2 días 8, 24 y 40 + citarabina 3 g/ m2 días 9, 25 y 41). (Actualmente se está elaborando una nueva ver-sión de este protocolo.)
En los que hacen RC o RP en menores de 70: TAPH acondicionado con régimen que incluya thiotepa. TAPH prometedor como consoli-dación, alternativa a la RT. Puede mejorar la SG, SLE y reducir la neu-rotoxicidad. El régimen de acondicionamiento con mejores resul- tado: BCNU 400 mg/m2 día-6 y thiotepa 5 mg/kg/día los días 5-4 (BEAM parece menos eficaz y busulfán-thiotepa más tóxico).
Si menos de RP: radioterapia en los menores de 60. Una alterna-tiva si hace RC es valorar auto.
Pacientes no candidatos a tratamiento intensivo
• Temozolamida: alquilante oral, poco tóxico y atraviesa la BHE intacta. Se está ensayando en refractarios/recaídas en monoterapia o combinado con rituximab.
59
• Radioterapia: en mayores de 60 años tiene una elevada neu-rotoxicidad.
TRATAMIENTO DE RESCATE
– Inclusión en ensayo clínico.– Radioterapia.– Temozolamida.
SEGUIMIENTO
Los pacientes que obtengan remisión completa:
– Durante el primer año cada 4 meses. Durante el segundo cada 6 meses.
– Hasta los 5 años RMN anual.
60
CAPÍTULO 10
LINFOMAS T
VALORACIÓN INICIAL
• Puede ser precisa la confirmación por biología molecular de clonalidad T en la biopsia ganglionar.
• Biopsia ósea con CMF y biología molecular si hay sospecha de infiltración y el paciente es candidato a trasplante.
• La PET/TAC puede estar recomendada para los candidatos a trasplante. No debe cambiarse el tratamiento precozmente en función de la misma fuera de ensayos clínicos.
• Es útil la RMN en casos de afectación de partes blandas, sobre todo en pacientes con afectación de la cabeza y el cuello.
• La punción lumbar se realizará con las mismas indicaciones que en el LDCGB.
• Endoscopia (gástrica y de colon) en el caso de que haya sin-tomatología digestiva.
VALORACIÓN PRONÓSTICA
En los linfomas T periféricos existe un índice (PIT) que parece ser más útil que el IPI. Este índice otorga un punto a cada uno de los siguientes factores:
Edad > 60 años. ECOG ≥ 2. Elevación de LDH. Infiltración de MO.
Grupo 1: puntuación 0.Grupo 2: puntuación 1. Grupo 3: puntuación 2. Grupo 4: puntuación 3-4.
62
Índice de Korea: síntomas B, estadio iii/iv, LDH alta, ganglios regionales
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Se deben discutir los casos de los pacientes en el momento de establecer el diagnóstico con un centro experto, y si existe la posibilidad de que sean tratados en un ensayo clínico se les debe proponer su traslado a otro centro.
QUIMIOTERAPIA
Los regímenes con antraciclinas permanecen como el estándar a pesar de sus resultados poco satisfactorios.
CHOP: 21 µ 6.
CHOEP: 21 µ 6 (opcional en jóvenes), según el estudio del grupo alemán.
SUBTIPOS ESPECÍFICOS
Linfomas T/NK
Los pacientes con linfoma T/NK deben recibir esquemas con platino, altas dosis de MTX y L-asparaginasa.
Recomendamos el esquema SMILE.
63
Linfoma T asociado a enteropatía
Los resultados reportados recientemente por el Grupo inglés con IVE/MTX seguido de trasplante autólogo son prometedo-res. Recomendamos este tratamiento.
LNH T anaplásico
El LNH anaplásico ALK positivo es el de mejor pronóstico den-tro de los linfomas T, sin embargo los pacientes con IPI elevado tienen peor pronóstico. Quizás en ellos deba plantearse un tras-plante autólogo de consolidación.
Radioterapia
Tratamiento de elección en pacientes con subtipo NK/nasal loca- lizado, combinado con QT.
En la última publicación del SMILE 16 pacientes reciben RT en sándwich tras 2-3 ciclos (50 Gy), con mejor tolerancia que al principio; parece lógico realizarla en pacientes con enfermedad no diseminada.
En otros subtipos de LNH T la RT se recomienda como parte de la terapia combinada en estadio i.
Trasplante autólogo
Se realizará en 1ª RC, salvo en el anaplásico ALK+ con IPI bajo o intermedio y en estadios localizados (candidatos a QT + RT).
64
Si el paciente no alcanza RC tras el primer régimen se recomienda realizar el trasplante autólogo después de obtener RC tras la terapia de rescate.
Trasplante alogénico
En los pacientes que no hacen RC tras dos líneas de QT, en aque-llos que recaen tras trasplante autólogo y en algunos pacientes como parte de la terapia de primera línea (linfoma hepatoesplé-nico y paniculítico gamma delta). La edad límite del trasplante alogénico puede considerarse los 65 años.
Terapia de rescate
En aquellos pacientes en los que la primera RC fue larga y que alcanzan RC tras la terapia de rescate puede plantearse un trasplante autólogo si antes no se ha realizado; para el resto de pacientes se recomienda un trasplante alogénico, si se encuen-tra un donante emparentado o no emparentado adecuados; en ausencia de donante se puede plantear un trasplante de cordón umbilical o un trasplante haploidéntico.
Los esquemas de rescate empleados son: ESHAP, gencitabina/oxaliplatino, esquemas con MTX/LASN y los resultados recien-temente publicados por el Grupo francés con bendamustina son prometedores.
Nuevos fármacos como pralatrexate, aprobado en EE. UU, romi- depsina, crizotinib (LNH ALK positivo) y brentuximab (LNH CD30 positivo) son algunos de los que han mostrado eficacia en LNH T refractarios.
65
Siempre que sea posible habrá que incluir a los pacientes en ensayos clínicos.
SEGUIMIENTO
La valoración de respuesta se hará con TAC y las otras pruebas positivas realizadas al diagnóstico.
Si se hizo PET/TAC al diagnóstico se puede repetir, pero la eva-luación de la respuesta no puede basarse en la misma (Los cri-terios de Cheson de 2007 no incorporaron cambios por la PET en LNH T respecto a los de 1999).
La mayoría de las recaídas se producen durante los prime-ros tres años, por lo que debe hacerse un seguimiento clínico estricto.
Fuera de ensayos clínicos o tratamientos con intención curativa se recomienda un TAC tras la RC cada 6 meses el primer año. Si se sospecha progresión se realizará TAC y/o PET/TAC.
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
CHOP (estándar), CHOEP (CHOP + VP16).
SMILE: MTX 2 g/m2 (iv 6 horas) día 1 + leucovorin 15 mg/m2 vo o iv /6 h días 2, 3, 4. Ifosfamida 1.500 mg/m2 días 2,3 y/o + MESNA 300 mg /m2 vo o iv a las 0,4 y 8 h; dexametasona 40 mg iv o vo días 2, 3 y 4; VP 16 100 mg/m2 iv días 2,3 y 4. LASN (Ecoli) 6.000 UI/m2 iv días 8, 10, 12, 14, 16, 18 y 20 + G-CSF. N.º de ciclos 3-6.
66
Tratamiento IVE/MTX.*CHOP (750 mg/m2, iv día 1), doxorrubi-cina (50 mg/m2, iv, día 1), vincristina (1,5 mg/m2; máximo 2 mg iv día 1) y prednisona (40 mg/m2, vo, días 1-5). **IVE (día +21 y +49 y +77) ifosfamida (3.000 mg/m2, iv, días 1-3) (+ MESNA), epirrubicina (50 mg/m2, iv, día 1), y etopósido (200 mg/m2, iv, días 1-3). Día +42, +70, +98: metotrexato (1.500 mg/m2, iv, día 1) + rescate con ácido folínico. Recogida de CPSP tras IVE.
Gencitabina + oxaliplatino (verLBCGD).
67
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GLOSARIO DE SIGLAS Y ACRÓNIMOS
Ac: anticuerpos.AHAI: anemia hemolítica autoinune.ALK: Anaplastic lymphoma kinase.BALT: Bronchus-Associated Lymphoid Tissue (tejido linfoide pulmonar).Bb: Borrelia burdorferii.BCNU: carmustina.BHE: barrera hematoencefálica.CHOEP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, etopósido, predni-
sona.CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona.CMF: citometría de flujo.COP: prednisona, vincristina, ciclofosfamida.Cp: Chlamydia psitacci.CPSP: células progenitoras de sangre periférica (capítulo 10).CVP: ciclofosfamida, vincristina, prednisona.ECOG: escala del Eastern Cooperative Oncology Group.EE: enfermedad estable.FDG: fluorodesoxiglucosa.FE: fracción de eyección.FFS: supervivencia libre de fallo.FISH: hibridación fluorescente in situ.FLIPI: Follicular Lymphoma International Prognostic Index (Índice Pro-
nóstico Internacional del linfoma)GELF: Groupe dÉtude des Lymphomas Folliculaires (Grupo de Estudio
de linfomas foliculares).Hb: hemoglobina.Hp: Helicobacter pylori.HPLL: H: hemoglobina, P: plaquetas, L: LDH, L: linfadenopatía ex-
trahiliar.IELSG: International Extranodal Lymphoma Study Group (Grupo Inter-
nacional de Estudio del linfoma extranodal).IP: índice pronóstico.IPI: International Prognostic Index (Índice pronóstico internacional).IVE/MTX: isofosfamida, vincristina, etopósido/metotrexato.IWC: International Workshop Criteria.
88
LB: linfoma B.LDCGB: linfoma difuso de células grandes B.LCM: linfoma de células del manto.LDH: lactato deshidrogenasa.LF: linfoma folicular.LNH: linfoma no Hodgkin.MALT: Mucose-associated lymphoid Tissue (tejido linfoide asociado
a mucosas).MIPI: Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (Índice
pronóstico Internacional del linfoma de las células del manto).MO: médula ósea.MTX/LANS: Metotrexate/L-Asparraginasa (capítulo 10).MTX: metrotexato.NK: natural killer.ORL: otorrinolaringología.PCR: reacción en cadena de la polimerasa.PEG-interferón: interferón pegilado.PET: tomografía por emisión de positrones.PIT: Índice pronóstico de linfomas T.PoliQT: poliquimioterapia.QT: quimioterapia.RB: rituximab + bendamustina.RC: respuesta completa.R-CEOP: rituximab, ciclofosfamida, etopósido, vincristina, predni-
sona.R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, pred-
nisona.R-COMP: rituximab, ciclofosfamida, adriamicina liposomal, vincris-
tina, prednisona.R-CVP: rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona.R-DAHP: rituximab, dexametasona, citarabina, cisplatino.R-ESHAP: rituximab, etopósido, cisplatino, metilprednisolona, cita-
rabina.RG: respuesta global.R-GEMOX: rituximab, gemcitabina, oxaliplatino, dexametasona
89
RMN: resonancia magnética nuclear.RP: respuesta parcial.RT: radioterapia.SALT: Skin-Associated Lymphoid Tissue (tejido linfoide asociado a la
piel).SG: supervivencia global.SLE: supervivencia libre de enfermedad.SMILE: dexametasona, metotrexate, ifosfamida, L-asparraginasa,
etopósido (capítulo 10).SMLZSG: Splenic Marginal Zone Lymphoma Study Group (capítulo 6).SNC: sistema nervioso central.SP: sangre periférica.SUV: Standardized Uptake Value.TAC: tomografía axial computarizada.TAPH: trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.VHB: virus de la hepatitis B.VHC: virus de la hepatitis C.VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
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