Gyógyszer-gyógynövény interakciókról

a tények tükrében

Csupor Dezső

Szegedi Tudományegyetem Farmakognóziai Intézet

II. Noé Szakmai Nap 2015. március 21.

Alul- vagy túlértékelve?

Alulértékelés Pozitív elfogultság Ismeretek hiánya

Túlértékelés Negatív elfogultság Félreértelmezés

Bizonyítékok szintje Botanikai, kémiai, farmakológiai

tévedések vagy ismerethiány

2

Egy jellemző cikk

A gyógynövények számos hivatalos gyógyszer hatását kedvezôtlenül befolyásolhatják. Az Echinaceának például fokozódik a hepatotoxikus hatása, ha azt eleve hepatotoxikus gyógyszerekkel, például anabolikus szteroidokkal, amiodaronnal, metothrexattal, ketokonazollal együtt szedi a beteg. A ginszeng fokozza a kortikoszteroidok és az ösztrogének hatását, kedvezőtlenül hat a digoxin farmakodinamikájára és a vércukorszintre. A jódtartalmú gyógynövények interferálnak a tiroxinszubsztitúciós kezeléssel. A tanninsav, amelyet több gyógynövény tartalmaz, gátolja a vas felszívódását és vashiányos anaemiát okozhat. Ezeken kívül még számos egyéb példát lehetne felsorolni.

Kakuk György: Fitoterápia okozta nephropathia és tanulságai (LAM, 2005) 3

Lehetséges, várható, bizonyított

Félreértelmezésen alapuló

Elméletileg lehetséges Teoretikus

In vitro bizonyított

Várható Humán szervezetben is

Bizonyított Klinikai vizsgálatok, esetleírások

Racionális terápiás döntés Interakció súlyának, relevanciájának mérlegelése

Haszon-kockázat elemzés

4

Félreértelmezésen alapuló (vélt) interakció 426 cikk idézi azóta A kamilla, mint veszélyes

gyógynövény Véralvadásgátlókkal kialakuló

kölcsönhatás, mert van benne kumarin Mi a különbség kumarin és kumarin között?

Klinikai bizonyíték van rá, hogy nem létezik ez a kölcsönhatás Fokozható: a vadgesztenyében található eszkulin is interakcióba lép (NEM)

Arch Intern Med.

1998;158(20):2200-2211.

5

Mi a helyzet az Echinaceával?

6

Teoretikus interakció

„Véralvadásgátló” növények, ha tényleg létezik a hatás Őszi margitvirág Csak in vitro van trombocita-aggregációt fokozó

hatása A növényt szedése nem indukál (ADP, trombin)

trombocitaaggregációt

Nyugtató hatású növények és nyugtatók Ok: elővigyázatosság Háttér: leggyakrabban állatkísérletek, növényi

kivonatok túladagolva

Ginzeng kölcsönhatásai

7

Lehetséges vagy várható?

Spekulatív: állatkísérletekből extrapolálva

Dózis és adagolási mód kérdése

Lehetséges

A növény feltételezett farmakológiai hatásai alapján

Echinacea és immunrendszerre ható szerek

Várható

A növény igazolt farmakológiai hatásai alapján

Magas jódtartalmú Fucus vesiculosus

8

Interakciótípusok

Farmakodinámiás agonizmus, antagonizmus

Receptor szinten

Könnyen jósolható, kézben tartható

Farmakokinetikai Felszívódás

p-Gp, hatóanyagok megkötése

Metabolizmus Májenzimek indukciója vagy gátlása

Nehezebben jósolható, problémák gyakoribb forrása 9

Farmakodinámiás interakciók

A „warfarin-dosszié” Páfrányfenyő (Ginkgo biloba):

PAF-antagonizmus, esetleírások Fokhagyma (Allium sativum):

trombociataggregáció-gátlás (> 5 g/nap)

Gyömbér (Zingiber officinale): trombocitaaggregáció-gátlás (> 4 g/nap)

Nagytermésű áfonya nagy dózisban

Fekete áfonya (ex vivo, nagy dózisban)

10

Farmakokinetikai interakciók: a CYP450 izoenzimrendszer Klinikailag jelentős: CYP3A4 Immunmodulátorok, HIV-ellenes szerek,

kemoterapeutikumok, ösztrogén/progeszteron, fentanil, makrolidok, benzodiazepinek, sztatinok, antihisztaminok, kalciumcsatorna-blokkolók

Indukció CYP3A4: orbáncfű

Gátlás CYP3A4: grapefruit (AUC 2-5x)

Frissülő adatbázis: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/

11

Orbáncfű: egy „jó” példa

12

Grapefruit: egészséges vagy veszélyforrás? Elmélet háttér: a CYP3A4-et gátló grapefruit növeli az

ösztrogén(metabolitok) plazmakoncentrációját

Multiethnic Cohort Study 2007 46 080 posztmenopauzás nő, 4 éves kohorszvizsgálat Napi legalább ¼ grapefruit: melldaganat RR=1,30, 95 CI: 1,06-1,58

European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, 2009 114 504 pre- és posztmenopauzás nő, ~9,5 év Nincs összefüggés a melldaganat incidenciája és a

grapefruitfogyasztás között

•Monroe és mtsai: Prospective study of grapefruit intake and risk of breast cancer in postmenopausal women:

the Multiethnic Cohort Study. Br J Cancer. 2007;97:440-5.

•Spencer és mtsai: Prospective study of the association between grapefruit intake and risk of breast cancer in

the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC).Cancer Causes Control. 2009;20:803-9. 13

Farmakokinetikai interakciók a mindennapokban Egyes táplálék- és gyógynövények

Farmakonok megkötése

Felszívódás lassítása

Rosttartalmú hashajtók

Cserzőanyag-tartalmú növények Tea (zöld)

Fanyar ízű gyümölcsök

Hasmenésellenes növényi termékek

Elkerülhető kölcsönhatások (időtényező)

14

Amikor nem a gyógynövény a hibás

Hamisított készítmények

Hatás fokozása

Kiemelt kockázatú készítmény- kategóriák és indikációk

Fogyasztószerek: efedrin, szinefrin (narancshéj)

Potenciafokozók: szildenafilszármazékok

.

•Nazeri és mtsai: Arrhythmogenicity of weight-loss supplements marketed on the Internet. Heart Rhytm 2009; 6: 658-62.

•Lam és mtsai: Identification of a novel vardenafil analogue in herbal product. J Pharm Biomed Anal. 2008; 46:804-7 15

…és amikor az interakció előnyös

Gyógyszerek hatásának fokozása vagy dózis csökkentése

Galagonya – szívelégtelenség gyógyszerei

Vércukorszint-csökkentő növények – antidiabetikumok

Növényi szorongásoldók – szintetikus nyugtatók

Ízületi panaszokra ható növények – nem-szteroid gyulladáscsökkentők

Eltérő hatásmód esetén lehet előnyös 16

Dilemmák

Ki „ütött” először?

Warfarin: nincs jobb?

Természetes, tehát ártalmatlan?

Ugyanaz a hatóanyag lehet szintetikus és természetes is: hatás összeadódik

Bizonyítékok erősségét ÉS a következmények súlyát egyaránt mérlegelni (előny-kockázat)

17

Gyakorlati megfontolások Túlságosan komplex termékek hátrányai Több termék együttes szedése (black box) Szűk terápiás tartományú gyógyszerek (szívbetegség szerei,

véralvadásgátlók, vírusellenes szerek, epilepszia gyógyszerei, immunrendszerre ható szerek)

Fokozott veszély: máj- és vesekárosodás, idősek, várandósok Farmakokinetikai interakciók kiküszöbölése

A hatásos és biztonságos terápia érdekében: megbízható

információk felhasználása Az indokolatlan tiltás és a mérlegelés hiánya is veszélyes lehet

– jelenleg mindkettő következményeivel szembesülhetünk

18

Vajon erre büszkék-e a puritánok?

Puritan's Pride Ultra Vitamin Férfiaknak Amount Per Serving% Daily Value Calories 5 Total Carbohydrate1 g <1%* Dietary Fiber<1 g 3%* Vitamin A

(as Beta-Carotene)10,000 IU 200% Vitamin C (as Ascorbic Acid)300 mg 500% Vitamin D (as Cholecalciferol)200 IU 50% Vitamin E (as d-Alpha Tocopheryl Acetate)100 IU 333% Vitamin K (as Phytonadione)76 mcg 95% Thiamin30 mg 2,000% (Vitamin B-1) (as Thiamin Mononitrate) Riboflavin (Vitamin B-2)30 mg 1,765% Niacin (as Nicotinic Acid)30 mg 150% Vitamin B-6 (as Pyridoxine Hydrochloride)30 mg 1,500% Folic Acid400 mcg 100% Vitamin B-12 (as Cyanocobalamin)300 mcg 5,000% Biotin500 mcg 167% Pantothenic Acid (as d-Calcium Pantothenate)30 mg 300% Calcium200 mg 20% (as Calcium Citrate, Calcium Carbonate and Dicalcium Phosphate) Iodine (as Potassium Iodide)150 mcg 100% Magnesium (as Magnesium Oxide)100 mg 25% Zinc (as Zinc Oxide)15 mg 100% Selenium (as Sodium Selenate)200 mcg 286% Copper (as Cupric Oxide)2 mg 100% Manganese (as Manganese Gluconate)2 mg 100% Chromium200 mcg 167% (as Chromax® Chromium Picolinate) Chloride (as Potassium Chloride)26 mg 1% Potassium (as Potassium Chloride)30 mg 1% Damiana Leaf (Turnera diffusa) (leaf)70 mg ** Oat Straw (Avena sativa) (aerial)70 mg ** Acetyl L-Carnitine Hydrochloride50 mg ** Flax (Linum usitatissimum) (seed)50 mg ** Garlic (Allium sativum) (bulb)50 mg ** L-Arginine Hydrochloride50 mg ** L-Cysteine Hydrochloride50 mg ** Saw Palmetto (Serenoa repens) (fruit)50 mg ** Alpha Lipoic Acid40 mg ** Pumpkin Seed (Cucurbita repens)30 mg ** Bilberry (Vaccinium myrtillus) (leaf)25 mg ** Citrus Bioflavonoids (Citrus spp.) (fruit)25 mg ** Glucosamine Hydrochloride25 mg ** Grape Seed (Vitis vinifera)25 mg ** Pygeum (Pygeum africanum) (bark)25 mg ** Choline (as Choline Bitartrate)10 mg ** Inositol10 mg ** L-Methionine10 mg ** Oyster Extract10 mg ** PABA (Para-Aminobenzoic Acid)10 mg ** Cayenne Pepper (Capsicum frutescens) (fruit)5.5 mg ** Alfalfa (Medicago sativa) (leaf)4.5 mg ** Soy Lecithin4 mg ** Parsley (Petroselinum crispum) (leaf)3.5 mg ** Sarsaparilla (Smilax officinalis) (root)3 mg ** Watercress (Nasturtium officinale) (plant)2.5 mg ** Spirulina (Spirulina platensis) (plant)2 mg ** Coenzyme Q-101 mg ** Lutein1 mg ** Lycopene0.5 mg ** Super Oxide Dismutase10 mcg ** Pycnogenol® (Pinus maritima)2 mcg ** (Maritime Pine Bark Extract)

19

Ezért ki a hibás?

4 gyógyszer + 8 étrend-kiegészítő = romló májfunkciók

20