Gyógyszerek hatásossága és Gyógyszerek hatásossága és

biztonságosságabiztonságossága

Prof. Dr. János BorvendégProf. Dr. János BorvendégCHMP CHMP membermember

HungaryHungary

A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei:célbetegségei:

malignus betegségekmalignus betegségek

cardiovascularis megbetegedésekcardiovascularis megbetegedések

krónikus degeneratív betegségekkrónikus degeneratív betegségek

- központi idegrendszer- központi idegrendszer

- mozgásszervek- mozgásszervek

krónikus gyulladás okozta betegségekkrónikus gyulladás okozta betegségek

anyagcsere betegségek (glukóz/lipid)anyagcsere betegségek (glukóz/lipid)

fertőző betegségekfertőző betegségek

„„Forradalmi” változások a gyógyszer-Forradalmi” változások a gyógyszer-kutatásban:kutatásban: A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási

eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak.eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak. Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott.Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott.

Megvalósult:Megvalósult:- a gén expressziós technika és- a gén expressziós technika és- a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése- a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése

A gyógyszer fogalmának változásaA gyógyszer fogalmának változása;; a biológiai terápia, a biológiai terápia, így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte beláthatatlan kibővülése.beláthatatlan kibővülése.

DeDe: új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú : új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú gyógyszerek értékelése is.gyógyszerek értékelése is.

Az új gyógyszerek molekuláris targetjei:Az új gyógyszerek molekuláris targetjei:

celluláris receptorcelluláris receptor 45 %45 %

enzimekenzimek 28 %28 %

hormonok/faktorokhormonok/faktorok 11 %11 %

ion csatornákion csatornák 5 % 5 %

DNSDNS 2 % 2 %

nukleáris receptornukleáris receptor 2 % 2 %

ismeretlenismeretlen 7 % 7 %

Gyógyszerek hatása és biztonsága?Gyógyszerek hatása és biztonsága?

Ki ítéli meg?Ki ítéli meg?

a kutató biológus, farmakológus, toxikológusa kutató biológus, farmakológus, toxikológus

a klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetőjea klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetője

az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő

klinikusklinikus

a törzskönyvező hatósága törzskönyvező hatóság

a gyakorló orvos és betege (!)a gyakorló orvos és betege (!)

Csakhogy ……Csakhogy …… BiológusBiológus // biokémikusbiokémikus // farmakológusfarmakológus

(észlelt (észlelt

hatások)hatások)

ProtokollProtokoll

KlinikusKlinikus

Értékelő Értékelő (irányelvek előírásai, végpontjai szerint ítél)(irányelvek előírásai, végpontjai szerint ítél)

SPC SPC (alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás)(alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás)

a törzskönyvezés utáni vizsg.,a törzskönyvezés utáni vizsg.,

a gyakorló orvos a gyakorló orvos

és betege tapasztalataiés betege tapasztalatai

RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlókRAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlók

ACEiACEi ARGARG Renin gátlókRenin gátlók

PRAPRA

PRCPRC

Plasma proreninPlasma prorenin

Plasma ACEPlasma ACE Szöveti ACESzöveti ACE Szubsztrát ccSzubsztrát cc

Ang IAng I

BradychininBradychinin ReceptorokReceptorok

ATAT11 ATAT22

Klinikai javallatok:Klinikai javallatok:

Antihypertensiv hatásAntihypertensiv hatás

Cardioprotectív hatásCardioprotectív hatás

Nephroprotectív hatásNephroprotectív hatás

Biological DMARD in RABiological DMARD in RA TNFTNF gátlók: gátlók: etanerceptetanercept

infliximabinfliximabadalimumabadalimumabcetrolizumab pegolcetrolizumab pegolgolimumabgolimumab

IL-1 gátlók:IL-1 gátlók: anakinraanakinra IL-6 gátlók:IL-6 gátlók: tocilizumabtocilizumab T sejt co-stimulációt gátló: abataceptT sejt co-stimulációt gátló: abatacept B sejt depleciot okoz:B sejt depleciot okoz: rituximab rituximab

(CD 20 antigenhez köt.)(CD 20 antigenhez köt.)epratuzumab epratuzumab

(CD 22 antigenhez köt.)(CD 22 antigenhez köt.) anti osteoclast aktivátor: danosumabanti osteoclast aktivátor: danosumab

Hatásosság megítélése RA-banHatásosság megítélése RA-ban

ACR 20/50/70ACR 20/50/70

DAS 28 (Eular)DAS 28 (Eular)

Simplified disease activity indexSimplified disease activity index

Clinical activity indexClinical activity index

Sharp scoreSharp score

Quality of LifeQuality of Life

Csakhogy …Csakhogy …

Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb DMARD-t?DMARD-t?

Mi a magyarázata annak, hogy a betegek Mi a magyarázata annak, hogy a betegek reagálása eltérő, azonos és különböző reagálása eltérő, azonos és különböző DMARD-l szemben?DMARD-l szemben?

Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk?alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk?

Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt?Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt? Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési

szinten) eredményeinket más krónikus szinten) eredményeinket más krónikus gyulladással járó betegségek várhatóan gyulladással járó betegségek várhatóan eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman disease, Chron betegség) disease, Chron betegség)

Biomarkerek:Biomarkerek:Alkalmazási területAlkalmazási terület:: diagnosztika (molekuláris diagnosis)diagnosztika (molekuláris diagnosis) a kezelés optimalizálásaa kezelés optimalizálása a hatás monitorozásaa hatás monitorozása mint surrogate végpont (!)mint surrogate végpont (!)DeDe: a biomarkert validálni kell!: a biomarkert validálni kell!Legyen:Legyen: érzékenyérzékeny specifikusspecifikus quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának

változásaitváltozásait prognosztikus értékűprognosztikus értékű

Genom Biomarkerek alkalmazásának Genom Biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja:lehetséges célja: A responder és nem responder betegek A responder és nem responder betegek

identifikálása,identifikálása,

A „target” jelenlétének kimutatásaA „target” jelenlétének kimutatása

A „target” várható, vagy megállapított A „target” várható, vagy megállapított

polymorfizmusának kimutatása polymorfizmusának kimutatása

A várható rizikó, toxikus reakciók A várható rizikó, toxikus reakciók

prognosztizálásaprognosztizálása

Az alkalmazandó dózis kiválasztásaAz alkalmazandó dózis kiválasztása

Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom biomarkerei (FDA)biomarkerei (FDA)

cKIT expressioncKIT expression ImitanibImitanib GISTGISTEGFR expressionEGFR expression ErlotinibErlotinib tüdő cc.tüdő cc.

CetuxinibCetuxinib colorectal cccolorectal ccnyak-fej tu. ccnyak-fej tu. cc

Her 2 overexpression Her 2 overexpression trastuzumab trastuzumab emlő ccemlő ccPhiladelphia chromosoma Philadelphia chromosoma busulfanbusulfan

disatinib disatinib Ph + ALLPh + ALL

CYP 2 C 19 variánsCYP 2 C 19 variáns OmeprasoleOmeprasolePantoprazolePantoprazoleVariconazoleVariconazole

CYP 2 C9 variánsCYP 2 C9 variáns CelecoxibCelecoxibCYP 2 D6 variánsCYP 2 D6 variáns AtomoxetineAtomoxetine

VarfarineVarfarine

Új „kihívások”:Új „kihívások”:

BMWP BMWP (Working Party on Similar Biological (Working Party on Similar Biological

(Biosimilar) medical Products) (Biosimilar) medical Products)

CPWP CPWP (Working Party on Cell-Based Products)(Working Party on Cell-Based Products)

PgWP PgWP (Pharmacogenomics Working Party)(Pharmacogenomics Working Party)

GTWP GTWP (Gene Therapy Working Party)(Gene Therapy Working Party)

- * -- * -

PCWP PCWP (Human Scientific Committees Working Party (Human Scientific Committees Working Party

with Patients and Consumer Organisation)with Patients and Consumer Organisation)

A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, ellentmondásai:ellentmondásai:

a.a. A preklinikai toxikológiai vizsgálatokA preklinikai toxikológiai vizsgálatok- in vitro vizsgálatok és az- in vitro vizsgálatok és az- állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek - állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, eltérő eltérő kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.) kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.)

b.b. A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok gyógyszerbiztonságra vonatkozó gyógyszerbiztonságra vonatkozó eredményeinek ellentmondásaieredményeinek ellentmondásai- „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok)- „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok)- a kezelt betegek száma relatíve alacsony- a kezelt betegek száma relatíve alacsony- interakciós vizsgálatok száma kevés- interakciós vizsgálatok száma kevés

Risk Management Plan (RMP)Risk Management Plan (RMP)

RMPRMP = = Risk management system részletes Risk management system részletes leírásaleírása

Risk management systemRisk management system = olyan eljárások = olyan eljárások összessége, amely lehetővé teszi a összessége, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerésétproaktív felismerését

RMP benyújtás kötelezőRMP benyújtás kötelező:: új gyógyszer törzskönyvezésekorúj gyógyszer törzskönyvezésekor új alkalmazás, indikáció engedélyezési új alkalmazás, indikáció engedélyezési

kérelménélkérelménél Hatósági igény eseténHatósági igény esetén

Milyen elemeket kell figyelembe venni a Milyen elemeket kell figyelembe venni a terv összeállításakor?terv összeállításakor? preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de

klinikailag még meg nem erősített klinikailag még meg nem erősített mellékhatásokat (m.h.) mellékhatásokat (m.h.)

klinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-tklinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-t gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t

(Class effect)(Class effect) eddig nem tapasztalt, de meghatározott eddig nem tapasztalt, de meghatározott

betegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-tbetegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-t(=hiányzó adat)(=hiányzó adat)

A hatóság „kruciális” feladata:A hatóság „kruciális” feladata:

előnyelőny i = arány megállapításai = arány megállapítása

kockázatkockázat

i = indikációi = indikáció

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai:feladatai: Racionális gyógyszer tervezés:Racionális gyógyszer tervezés:

- „célzott” gyógyszertervezés- „célzott” gyógyszertervezés- „computer-aided drug design”- „computer-aided drug design”- „structur based ligand design”- „structur based ligand design”

Betegségek pathogenezisének, Betegségek pathogenezisének, pathophysiológiájának részetes feltárása:pathophysiológiájának részetes feltárása:- új gyógyszer „targetek” megjelölése- új gyógyszer „targetek” megjelölése (receptor, enzim, DNS, genom, (receptor, enzim, DNS, genom, gén- korrekció) gén- korrekció)

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: feladatai: (folyt.)(folyt.)

In vitro „screening” módszerek In vitro „screening” módszerek

fejlesztésefejlesztése

Új patológiai állatkísérletes modellek Új patológiai állatkísérletes modellek

kialakításakialakítása

Vizsgálatok transgenetikus állatokonVizsgálatok transgenetikus állatokon

Biotechnológia további fejlesztése, gén Biotechnológia további fejlesztése, gén

terápia, sejtterápia fejlesztéseterápia, sejtterápia fejlesztése

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: feladatai: (folyt.)(folyt.)

Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás

vizsgálatok módszereinek, értékelési vizsgálatok módszereinek, értékelési

rendszereinek további fejlesztéserendszereinek további fejlesztése

PK/PD vizsgálatok kiterjesztésePK/PD vizsgálatok kiterjesztése

Biomarkerek kutatása, validálásaBiomarkerek kutatása, validálása

A molekuláris biológiai és a klinikai A molekuláris biológiai és a klinikai

kutatás közelítésekutatás közelítése

Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, RegulátorGyógyszerkémikus, Regulátor

„„Fiaim csak szeressétek egymást”Fiaim csak szeressétek egymást”Szt. János …. után B. JánosSzt. János …. után B. János