Gyógyszerhatóanyagok oldhatósága

szuperkritikus szén-dioxidban

HORVÁTH Zoltán,

MAJERIK Viktor, Dr. SZOKONYA László, Dr. HORVÁTH Géza, Dr. ARANYI Antal

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

Mik azok a szuperkritikus fluidumok?

A szuperkritikus fluidum (SCF)

egy olyan anyag, amely normál

nyomáson és hőmérsékleten

akár folyadék, akár gáz is lehet.

Jellemző pontjai:

•kritikus pont (Cp)

•kritikus nyomás (Pc)

•kritikus hőmérséklet (Tc)

Mozgó fázis Sűrűség [g/cm3] Viszkozitás [cP] Diffúziós koefficiens [cm2/sec]

Gáz (0,6…2)*10-3 (1…3)*10-2 0,1-0,4

SCF 0,2-0,9 0,02-0,1 (0,2...0,7)*10-3

Folyadék 0,6-1,6 0,2-3,0 (0,2...2,0)*10-5

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

Az oldószer-kiválasztásának általános szempontjai itt is érvényesek, azaz:legyen + jó oldóhatású,

+ könnyen hozzáférhető,+ olcsó,

de ne legyen - mérgező,- a termékre, környezetre káros hatású és- tűzveszélyes.

Ezek alapján a leggyakrabban alkalmazott szuperkritikus fluidumok a következők:

szuperkritikus fluidum Tc [°C] Pc [bar]

CO2 31,0 72,0

N2O 36,5 70,6

etán 32,3 47,6

propán 96,7 42,4

víz 374,2 214,8

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

A szén-dioxidot a következő kedvező tulajdonságai alkalmazzák: • nem káros az egészségre• nagy a sűrűsége• nem lép reakcióba a kezelt anyaggal, • alacsony a kritikus hőmérséklete (31°C) és kritikus nyomása (72 bar),• nem tűzveszélyes és nem korrozív, • könnyen beszerezhető élelmiszeripari tisztaságban és nagy mennyiségben áll a rendelkezésünkre, • nem szennyezi a környezetet, • a művelet végén maradék nélkül eltávozik a termékből, • a nyomás és hőmérséklet megfelelő változtatásával lehetőség van a szuperkritikus állapotú oldószer oldóképességének kedvező irányba való változtatására.

Kedvezőtlen tulajdonsága:

– apoláris. Ún. co-solvens (pl. etanol, metanol) adagolásával az oldóképesség javítható.

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

A szuperkritikus fluidumok alkalmazási területei:

• Élelmiszeripar (koffein, nikotin, fahéj, gyömbér, vanília, kamilla)• Gyógyszeripar (formázás, szerves oldószernyomok eltávolítása)• Víztisztítás (szerves és nehézfém szennyezők eltávolítása)• Petrolkémia (aszfalt extrakció)• Környezetvédelem (talaj szennyezés eltávolítása, ipari szennyvizek tisztítása)

Példák szuperkritikus folyadékkromatográfia (SFC) alkalmazására

• Szénhidrátok szétválasztása SFC-vel• Enantiomerek szétválasztása királis SFC-vel• Lipidek analízise• Enantiomerek szétválasztása SF-SMB-vel• Gyógyszeripari hatóanyagok tisztítása SFC-vel

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

Laboratóriumi oldódásmérő készülék rajza

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

A vizsgált hatóanyag oldhatósága g/l-ben a nyomás függvényében

0,00E+00

5,00E-02

1,00E-01

1,50E-01

2,00E-01

2,50E-01

100 150 200 250 300 350

Nyomás [bar]

g/l

T=40°C T=50°C T=60°C

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

Az új kísérlet sorozat céljai:

1. A frakciógyűjtés tökéletesítése

2. A korábbi eredmények reprodukálása

3. Szelektív kioldás lehetőségének vizsgálata

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

Laboratóriumi oldódásmérő készülék rajza

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

Kalibráló egyenes

y = 0,0196x

R2 = 0,9995

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,03

0,035

0,04

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1

Abs

Ko

nc

en

trá

ció

[m

g/m

l]

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

1. KÍSÉRLET SOROZAT

T [°C] 50p [bar] 200Tgázóra [°C] 21Texp [°C] 63

100

15:4317:44

0,83

1. szedő 70 ml EtOH 0 °C-ra hűtve2. szedő 70 ml EtOH 0 °C-ra hűtve

ELEMZÉSEK, EREDMÉNYEK

szedő száma [ABS] eltérés [%]1 2,096 --> 21,75 21,67 0,382 0,055 --> 0,077

szedők közti eltérés [%]

2004 kísérlet eredménye

[mg]össz. anyag

[mg]

0,35

átáramoltatott CO2 [liter]

kisérlet indul [ó:p]Kiísérlet vége [ó:p]

Térfogatáram [l/p]

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

A hatóanyag oldhatósága

9090,5

9191,5

9292,5

9393,5

9494,5

9595,5

9696,5

9797,5

9898,5

99

kiindulási

40°C; 200bar

60°C; 200bar

40°C; 250bar

40°C; 200bar M

60°C; 200bar M

40°C; 250bar M

Hat

óan

yag

-tar

talo

m [

%]

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

A kritikus szennyezés oldhatósága

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

0,55

0,6

kiindulási

40°C; 200bar

60°C; 200bar

40°C; 250bar

40°C; 200bar M

60°C; 200bar M

40°C; 250bar M

Sze

nn

yezé

s-ta

rtal

om

[%

]

VIKKK Szimpózium, Veszprém, 2006. január 13.

További teendők:

• A tendenciák egyértelmű bizonyítása több pont kimérésével

• Co-solvens alkalmazásának lehetősége (szelektív kioldás, illetve kromatográfia kapcsán)

Oldhatóság szerves oldószerekben: A megadott értékek g/100 ml oldószerben értendők:

25°C-on:

Aceton 6,8Etil-acetát 3,2Etanol 2,5Acetonitril 2,1Izopropanol 1,1

Köszönöm a figyelmet!Köszönöm a figyelmet!