1

Gyulladás Gyulladás és és

akut-fázis reakcióakut-fázis reakció

Falus András

2

AKUT FÁZIS REAKCIÓ, AKUT FÁZIS FEHÉRJÉK

Tűz- ……….és a gyújtogatók

Tűzoltás- …és az oltóanyagok

Riasztás…. az alarm rendszer

3

VELESZÜLETETT SZERZETT („innate”) („adaptive”)

nem antigén-specifikus antigénspecifikus

nincs memóriája memóriával rendelkezik

azonnal működik latenciája van

lineárisan erősített exponenciálisan erősített

4

Gyulladásos folyamatok• Természetes immunitáshoz

tartoznak

Fajtái

• Helyi– Heveny– Krónikus

• Szisztémás akutfázis reakció (AFR)

5

6

„Tűz”:

fertőzés (bakteriális-LPS, vírus..)

kémiai hatások (sav, lúg, oxidáció-égés..)

necrosis-égés

radioaktív sugárzás, aktív gyökök

tumorintenzív lokális immunreakciósúlyos metabolikus zavar

EXOGÉN

ENDOGÉN

7

Iniciáció

Korai mediátorokKorai mediátorok

Immunkomplex

Vérzés &Véralvadás

Vér-lemezke aktiváció

IL-1

Bakteriumendotoxin

(LPS)

Komplementaktiváció

C5a C3a

Necrosis

GrC & Macactiváció

ROITNF-, IL-1lipidek

IL: interleukin; LPS: lipopoliszaccharid; GrC: granulocita; Mac: makrofág; ROI: reaktív oxigén intermedier.

8

A korai mediátorok pleiotróp hatásai I.

• Kemotaktikus– Leukocyta toborzás

• Szekréciós– Hízósejt degranuláció: hisztamin

• Vasodilatáció

9

Leukocyták extravazációja

Random kontaktus

Gördülés

Tapadás

Diapedesis

Chemotaxis

GrcMo

Ly

10

A korai mediátorok pleiotróp hatásai II.

• Szekréciós– Leukocyta: proteáz szekréció (pl.

elasztáz)• Permeabilitás

• Génexpresszió– Endothel: adhéziós fehérjék

• ICAM (intercelluláris adhéziós molekulák), ELAM (endotheliális adhéziós molekulák), szelektinek

11

Endothel-leukocyta adhézió és diapedezis

12

Tünetek

• Duzzanat (oedema)

• Bőrpír (rubor)• Lokális

melegérzés (calor)• Fájdalom (dolor)

(bradikinin)• Funkciók kiesése

(functio laesia)•Streptococcus

13

„„Riasztás”Riasztás”

makrofág

endotel

fibroblaszt

keratinocita

T sejt

TESTSZERTE ELŐFORDULÓ

SEJTEK

IL-6

IL-1TNFIFN***

14

Alarm és kibontakozás

Korai mediátorokKorai mediátorok

Célsejtek:Endothel,

Mac, fibrocyta,

keratinocyta, Th2

Másodikhullám

mediátorok:TNF,IL-1,IL-6,IL-8

Máj

Csont-velő

Zsír-szövet

CNS

Szisztémás akutfázis-reakció (AFR)

Akutfázisfehérjék

Leukocytosis

Lipidmobilizáció

Hypothalamus

15

A szabályozás elvei

• Pleiotrópoia– egy citokin sok célsejt

• Redundancia– ugyanazon célsejt több citokin

• Kombinációs kontrol• Időzítés

– pl. endothel: • 1.P-szelektin, PAF(vérlemezke aktiváló

faktor); • 2.E-szelektin, IL-8

16

• + visszacsatolás: jelerősítés– pl. Mac IL-1 fibrocyta IL-8

több Mac stb.– parakrin endokrin– helyi (lokális) szisztémás (APR)

17

„Tűzoltóság-2”

MÁJ

„Tűzoltóság-1”

HYPOTHALAMUS- HYPOPHYSIS- MELLÉKVESE

18

A központi idegrendszer (CNS) akutfázis-reakciója

• Gyulladásos citokinek hypothalamus– Láz– Étvágytalanság– Hipofízis

-mellékvese (HPA)• Glukokortikoid

szekréció

19

„Tűzoltóság-1”

gyulladásgátlás

IL-6 +

IL-6 +

IL-6 +

20

IL-6

TNF-alfa

IL-11LIF

Oncostatin-MCNTFIFN

IL-1

ACTH

glukokortikoidok

AKUT FAZIS FEHERJEK

májsejt

PERMISSZIV FAKTOR

HT-HP-ADR

21

22

A máj akutfázis reakciója (AFR)

„Tűzoltóság-2”

23

Akut- fázis fehérjék

proteáz inhibitorok 2makroglobulinantitripszin

komplement C3, B faktor, C1inhib

véralvadási fehérjék fibrinogén

opszoninek C3, CRP, SAA SAP mannán kötő lektin

Immunválaszt C3, SAP, prot.inhibmódosító fehérjék

Gyökfogók albumin, SAA, coeruloplazmin

24

25

Akut- fázis fehérjék

emelkedés csökkenés

C3, Bf, coeruloplazmin –1.5-2X

1antitripszin, haptoglobulin, 2-4 X fibrinogén

C1inhibitor- 6-8X

CRP, SAA -100- 1000X !!!!!

transzferrin,albumin, fibronektin 0.4- 0.6 X

26

Az AFP-k funkciói

• Véralvadás: fibrinogén

• Opszonizáció: CRP– Streptococcus pneumoniae C poliszaccharid

• Fagocitózis és antigén bemutatás– Baktéruimok– Autoantigének

• Proteáz gátlók: MG (makroglobulin), AAT,

• Gyökfogók: coeruloplasmin (ferroxidáz enzim)

• Immunmodulátorok– C3, MG (IL-1 kötés)

• Szállítófehérjék– haptoglobin: hemoglobin

27

Az AFR eredménye:

a szisztémás, akut

gyulladás gátlása

28

29

Szövet sérülés

Oldott mediátorok

Helyigyulladás

AFRTH2

Máj CNS

APPkIL-6

HPA

CS

Termináció(1-3 d (akut gy!))

IL-4,10,13

Citokin antagonisák IL-1Ra, sTNFR, sIL-6R

30

kiváltó ingerek baktérium (endotoxin)

virusszövet elhaláségés, stress

jelzorendszer

máj akut fázis reakció

citokinek (IL-6, TNF, IL-1LIF, IL-11)

sejtek (makrophag, endothelkeratinocyta, fibroblast)

hemosztázisgyökfogók

komplementantiproteázok

akut fázis fehérjék

31

Fertözés LPS

MACROPHAGOK

ENDOTHEL SEJTEK

KERATINOCYTAK

FIBROBLASTOK

* *** **

HEPATOCYTAK

NEUROENDOKRINSEJTEK

Akut fázis fehérjék

ACTH, kortizol

IL-6, stb.

IL-6, stb.

elimináció

gyulladásgátló

hatás

32

AFR

33

34