h epatotoksyczność leków antyretrowirusowych

HHepatotoksyczność leków epatotoksyczność leków antyretrowirusowych antyretrowirusowych

SZPITAL SPECJALISTYCZNY w CHORZOWIE

OŚRODEK DIAGNOSTYKI I TERAPII AIDS

Elżbieta Mularska

ODTAChorzówODTAChorzów

Zwiększone ryzyko zgonów z powodu zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+.


LEKI HEPATOTOKSYCZNE HAART –wszystkie 3 grupy leków

Leki przeciwgruźlicze

Leki przeciwgrzybicze

antybiotyki

Niesterydowe leki przeciwzapalne

Leki psychiatryczne

Zioła

Narkotyki

Kombinacje tych leków mogą nasilać toksyczne działanie.


Pozalekowe przyczyny uszkodzenia wątroby u pacjentów HIV +.

Zapalenie wątroby typu B

Zapalenie wątroby typu C

Zapalenie wątroby typu A

Inne wirusowe zapalenia wątroby

Stłuszczenie wątroby

Alkoholowa choroba wątroby

Stwardniające zapalenie dróg żółciowych

Nowotwór wątroby


Mechanizm uszkodzenia wątroby związany z HAART i innymi czynnikami.


Czy leki HAART są hepatotoksyczne? NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby

- najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia

NNRTI – reakcja nadwrażliwości

- najczęściej do 12 tygodnia leczenia

- nevirapina 15% z 3-4° toksyczności

- efavirenz – 8%

PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3xULN

- ritonavir – do 30%

- indinavir, atazanavir

powoduje hiperbilirubinemię

- Wszystkie PIs hamują cytochrom p450 3A4


Inhibitory proteazy (PI)a hepatotoksyczność

Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r

- wzrost poziomu transaminaz

- zapalenie wątroby

- zwykle bezobjawowe lub nieznaczne objawy

(brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka)


HIPERBILIRUBINEMIA

INDINAVIR, ATAZANAVIR

- hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę

- wzrost niezwiązanej bilirubiny

- do 47% leczonych pacjentów

- do 2% przerywa ATZ (Busti2004)

- gdy BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować

leczenie


Wszystkie 3 klasy leków antyretrowirusowych

mogą powodować uszkodzenie wątroby.


Rekomendacje diagnostyczne.

1. W chwili wykrycia zakażenia HIV

AlAT, AspAT, bilirubina,

HCVAb,

HBsAg (jeśli dodatni HBeAg, HBeAb, HBVDNA)

HBcAb lub HBsAb (jeśli pacjent szczepiony przeciwko WZW B),

HAVAb.

2. W chwili rozpoczęcia leczenia ART:

- AlAT, AspAT, bilirubina, GGTP, fosfataza alk.


Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART.

Przed

leczeniem

2

tydzień

1

miesiąc

Dalej

ART bez

nevirapiny

X X Co 3-4 miesiące

ART z

nevirapiną

X X X Co miesiąc przez 3 miesiące,

następnie co 3 miesiące

Kontrola AlAT, AspAT, bilirubiny.


Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART.

Przy współistniejących chorobach wątroby wskazana jest częstsza kontrola parametrów wątrobowych.


Hepatotoksyczność.

Piorunujące zapalenie wątroby/niewydolność wątroby

Odwracalne objawy kliniczne wywoływane przez leki

Bezobjawowe>5X ULN ALT/AST

Bezobjawowe≤5X ULN ALT/AST

Inne przyczyny:HCV/HBV/HIV, alkohol,

zakażenia, inne leki

Adapted from Dieterich DT. Hepatic Safety and HAART Conference; June 7–9, 2000; Santa Barbara, Calif.


Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby.

PACJENT OBJAWOWY:

1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny

uszkodzenia wątroby.

2. przerwać leki ARV.

UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3TC, FTC lub TDF

1. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz –

powrót do leczenia ARV.


Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby.

PACJENT BEZOBJAWOWY:

1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny

uszkodzenia wątroby.

2. jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB

kontynuować, ale ściśle monitorując.

3. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz –

powrót do leczenia ARV.

4. jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie.


NNRTI a HepatotoksycznośćRetrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentach

Wyniki:

1. u 1,1% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności

2. brak różnic między EFV, NVP, DLVPalmon et al.. J AIDS 2002

Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentach

Wyniki:

1. NVP - u 15,6% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności

2. EFV- u 8% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksycznościSulkowski et al.. Hepatology 2002


Hepatotoksyczność Nevirapiny

1. Największe ryzyko w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

2. Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka,

gorączka, wysypka.

3. Piorunujące zapalenie wątroby.

4. Czynniki ryzyka:

- HBV, HCV

- C2H5OH

- Stłuszczenie wątroby

- wysoka liczba CD4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet)

- płeć żeńska oraz ciąża

- podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem


Hepatotoksyczność a CD4.

02468

101214161820

Females Males

<150

150-250

250-400

400-500

>500

% p

ts.

wit

h s

ym

pto

mati

c hepati

c events

0,9% 1,2%


Postępowanie w przypadku hepatotoksycznościu osób stosujących Nevirapinę.

Monitorowanie aktywności ALT i AST:( >5X ULN)

Ocena stanu klinicznego.

Można kontynuować

Przerwać leczenie definitywnie

bezobjawowy objawowy

Nie powracać do NVP


Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby.

Lek skala Child-Pugha* dawkowanie

Amprenavir 5-8 450 mg BID

9-12 300 mg BID

Amprenavir syrop niezalecany

Atazanavir 7-9 300 mg qd

>9 niezalecany

Fosamprenavir 5-8 700mg BID

9-12 niezalecany

Indinavir 5-9** 600mg q8h

*Klasyfikacja Child-Pugh - klasa A = 5-6pkt; klasa B = 7-9pkt.; Klasa C = > 9**w przebiegu marskości


Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. (2)

Lek skala Child-Pugha dawkowanie

Ritonavir 5-6 dawka bez zmian

>7 niezalecany

Tipranavir 5-6 brak danych

>7 niezalecany

Lopinavir/r brak danych

Nelfinavir stosować uważnie

Nevirapine >7 niezalecany

Efavirenz brak danych

Delaviridine stosować uważnie

NRTI dawkowanie bez zmian


Wnioski Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem

leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz.

Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej

diagnostyki

Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem

zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie

leczenia ARV

Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo

dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i

dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych.


chronic hepatitis

cirrhosis HCC

h epatotoksyczność leków antyretrowirusowych

Documents