h o o n o - och.bme.hu kémia ii/heterociklusok.pdf · elemi lépéseinek a sorrendje erőteljesen...

1

8. HETEROCIKLUSOS VEGYÜLETEK

8.1. A heterociklusos vegyületek csoportosítása és elnevezése

Heterociklusos vegyületeknek nevezzük azokat a gyűrűs vegyületeket, amelyek gyűrűjében az egy

vagy több szénatom mellett egy vagy több heteroatom is található. Szűkebb értelemben csak a 3–10

gyűrűtagszámú vegyületeket és ezek kondenzálti származékait tekintjük heterociklusoknak, a nagyobb

gyűrűtagszámú vegyületeket a makrociklusok, míg a bonyolultabb szerkezetű gyűrűs vegyületeket az

áthidalt gyűrűrendszerekii közé soroljuk. A heterociklusos vegyületek gyűrűje lehet telített, részben

telített, MANCUD, iii illetve aromás. A heterociklusos vegyületekben leggyakrabban előforduló

heteroatomok a nitrogén, az oxigén, a kén és a foszfor.iv

O OHN

O

O

O

O

N

NHN

N

O

N

S

O

N

N

NHS

1 2 3 4

5 6 7 8

1. ábra: Néhány heterociklus:

1: furán (triviális nevű aromás heterociklus)

2: tetrahidrofurán (triviális nevű telített heterociklus)

3: 7-azabiciklo[2.2.1]heptán (áthidalt gyűrűrendszer)

4: 1,4,7,10-tetraoxaciklododekán (makrociklusos koronaéter)

5: 2H-1,2,4-tiadiazin (nem aromás MANCUD heterociklus)

6: 2,5-dihidro-1,2,4-triazin (részben telített heterociklus)

7: 1,3-benzoxazol (aromás benzokondenzált gyűrűrendszer)

8: [1,3]tiazolo[5,4-d][1,3]oxazol (aromás kondenzált heterociklusos gyűrűrendszer)

A heterociklusos vegyületeket lehet csoportosítani a gyűrűtagszám, a heteroatomok fajtája és száma

szerint, illetve a gyűrűk telítettsége/telítetlensége alapján. Teljesen telítetlen vegyületnek a MANCUD

vegyületet tekintjük. A részben telített heterociklusos vegyületet a megfelelő telítetlen (MANCUD)

vegyületből származtatjuk. A telített heterociklusos vegyület gyűrűjében nincs egyetlen kettőskötés

sem. A kondenzált gyűrűrendszereken belül megkülönböztetjük a benzol és egy heterociklusos

vegyület kondenzációjával levezethető ún. benzokondenzált gyűrűrendszereket. E fejezetben az öt- és

hattagú monociklusos és benzokondenzált vegyületekkel fogunk foglalkozni.

A régóta ismert heterociklusos vegyületeknek a triviális nevét használjuk. A 3–10 tagú gyűrűket

tartalmazó heterociklusos vegyületeket a Hantzsch–Widman-rendszerrel nevezzük el szisztematikusan.

E fejezetben csak az 5- és 6-tagú gyűrűkben oxigén-, nitrogén-, kén- és/vagy foszforatomokat

tartalmazó heterociklusos vegyületek elnevezését ismertetjük.

i Kondenzált gyűrűrendszereknek nevezzük azokat a policiklusos vegyületeket, amelyekben két szomszédos gyűrűnek

kizárólag két szomszédos közös atomja, azaz csak egy közös oldala van. ii Áthidalt gyűrűrendszereknek nevezzük azokat a policiklusos vegyületeket, amelyekben a szomszédos gyűrűknek két vagy

több közös atomjuk van. iii

MANCUD (MAximum number of NonCUmulative Double bond): maximális számú nem kumulált kettőskötést

tartalmazó gyűrű. Kumulált kettőskötésnek nevezzük, ha két kettőskötésnek közös pillératomja van (Pl. allén

CH2=C=CH2). A MANCUD gyűrű(rendszer) a nem kumulált helyzetű kettőskötésekből a lehető legtöbbet tartalmazza. Az

aromás vegyületek is MANCUD vegyületek közé tartoznak (ez esetben a lokalizált határszerkezeten értelmezhető a

MANCUD feltétel), de nem minden MANCUD vegyület aromás. iv A természetben előforduló heterociklusokban jellemzően a nitrogén mellett oxigén és kén fordul elő.

2

O

furán

HN

pirrol

S

tiofén

N

O

oxazol

N

HN

imidazol

N

S

tiazol

NO

izoxazol

N

HN

pirazol

NS

izotiazol

O

2H-pirán

N

piridin

NH

piperidin

O

HN

morfolin

NH

HN

piperazin

HN

pirrolidin

N

N

pirazin

N

N

pirimidin

NN

piridazin

2. ábra: Néhány triviális nevű heterociklus.

A Hantzsch–Widman-rendszerben a heterociklusok szisztematikus neveit a gyűrűben helyet foglaló

heteroatomokat jelölő előtagok, és a gyűrű méretét és telítettségét vagy telítetlenségét jelölő végződés

kombinációjával képezzük. A heteroatomokat jelölő előtagokat a heteroatomok rangsora szerint rakjuk

sorba.

O S N P

oxa- tia- aza- foszfa-

1. táblázat: Heteroatomokat jelölő előtagok a heteroatomok rangsora szerint rendezve.

Ha egyféle heteroatomból több van a gyűrűben, akkor a megfelelő sokszorozó tagotv alkalmazzuk. Az

előtagok elé a heteroatomok helyzetét jelölő helyzetszámokat írjuk, olyan sorrendben, ahogy később a

heteroatomokat jelölő előtagokat soroljuk fel.vi

A helyzetszámokat egymástól vesszővel, az őket

követő előtagtól kötőjellel választjuk el. A számozást mindig a legrangosabb heteroatomon kezdjük

úgy, hogy a heteroatomok összességében a lehető legkisebb helyzetszám-készletetvii

kapják.

Az öt- és hattagú gyűrűkre alkalmazható végződéseket a 2. táblázat mutatja be. Öttagú gyűrűk Hattagú gyűrűk

Telítetlen (MANCUD) Telített legkevésbé rangos heteroatom Telítetlen (MANCUD) Telített

-ol -olán oxigén vagy kén -in -án

nitrogén -in -inán

foszfor -inin -inán

2. táblázat: Öt- és hattagú heterociklusokra alkalmazandó végződések.

Amennyiben a MANCUD heterociklusban olyan szén-, nitrogén-, vagy foszforatom található, amely

nem kettőskötés pillératomja annak helyzetét és telített voltát a név elé helyezett helyzetszámmal és

közvetlenül mögé írt dőlten szedett nagy H betűvelviii

jelöljük.

v A nevezéktanban alkalmazott egyszerű sokszorozó tagok: di-, tri-, tetra-, penta-, stb.

vi Az azonos heteroatomok helyzetét jelölő helyzetszámokat nagyság szerinti sorrendben közöljük.

vii Helyzetszám-készleten az elnevezésben alkalmazott helyzetszámok összességét értjük a legkisebbtől kezdve sorrendbe

írva. A legkisebb helyzetszámtól kezdve az összehasonlítást a két helyzetszám-készlet között az első különbségnél döntünk.

Ha ez alapján nem tudunk dönteni, akkor azt a számozást választjuk, amelyben a rangosabb heteroatom kapja a kisebb

helyzetszámot. viii

Ez az ún. kiemelt hidrogén. Vegyük észre, hogy az oxigén- és a kénatom alap-vegyértékállapotában nem tud kettőskötés

pillératomja lenni, ezért létezik olyan MANCUD rendszer, amelyben a maradék atomok közül egynél több is telítetté válik.

Ha a heteroatomokra vonatkozóan többféle számozással is ugyanazt a legkisebb helyzetszám-készletet kapjuk, azt kell

választani, amelyben a kiemelt hidrogének is a legkisebb helyzetszám-készletet kapják.

3

A részben telített heterociklus telített atomjait a név elé írt dihidro-, terahidro- additív előtaggalix

és az

eléje írt helyzetszámokkal jelöljük.

HP

1H-foszfol

N

O

1,3-oxazol

N

S

1,3-tiazol

NO

1,2-oxazol

O

O

1,3-dioxolán

NS

1,2-tiazol

O

O

1,4-dioxán

NH

O

4H-1,4-oxazin

N

NHN

2,5-dihidro-1,2,4-triazin

N

NHS

2H-1,2,4-tiadiazin

NH

NHS

3,4-dihidro-2H-1,2,4-tiadiazin

S

NHS

2H,6H-1,5,2-ditiazin

P

foszfinin

HP

foszfinán

1

2

34

5

1

2

34

5

6

1

2

34

5

1

2

34

5

1

2

34

5

1

2

34

5

1

2

34

5

1

2

34

5

6

1

2

34

5

6

1

2

34

5

6

1

23

45

61

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6

HH

HH

HH

3. ábra: Néhány szisztematikus nevű heterociklus.

A helyzetszámokat pirossal, a kiemelt hidrogéneket rózsaszínnel, az additív hidrogéneket kékkel jelöltük.

Benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos vegyületek neve vagy triviális, vagy úgy képezzük, hogy a

heterociklus neve elé a „benzo” előtagot illesztjük. A számozást a heterociklusos részen kezdjük

valamely a benzolgyűrűvel szomszédos atomon úgy, hogy monociklusos vegyületeknél említett

kiválasztási szabályokat megfelelően alkalmazzuk.

1

2

34

5

67a

3a

4

7

OO

1-benzofurán 2-benzofurán

HN

NH

1H-indol 2H-izoindol

1

2

34

5

6

71

2

34

5

6

71

2

34

5

6

77a

3a

7a

3a

7a

3a

NN

kinolin izokinolin

OO

2H-kromén 1H-izokromén

HH

H H1

2

3

5

6

78a

4a

8

4

1

2

3

5

6

78a

4a

8

4

1

2

3

5

6

78a

4a

8

4

1

2

3

5

6

78a

4a

8

1

2

34

5

67a

3a

7

N

O

O

O

1,3-benzoxazol 1,3-benzodioxol

1

2

34

5

6

77a

3a4

O

kromán

1

2

3

5

6

78a

4a

8

NH

1,2,3,4-tetrahidroizokinolin

4

1

23

5

6

78a

4a

8 H H

H

HH H

4. ábra: Néhány benzokondenzált heterociklus.

A helyzetszámokat pirossal, a kiemelt hidrogéneket rózsaszínnel, az additív hidrogéneket kékkel jelöltük.

ix

Vegyük észre, hogy egy MANCUD vegyület részleges telítése során egy-egy kettőskötés megszüntetéséhez két-két

hidrogénre van szükség. Ha lehetséges azt a számozást választjuk, hogy a kiemelt hidrogének kapják a kisebb, és az additív

hidrogének kapják a nagyobb helyzetszámokat.

4

A két gyűrű közös atomjai, az ún. anellációs pontok, nem kapnak önálló helyzetszámot, az előttük lévő

helyzetszám mögé írt a, b, c… betűvel kombinált helyzetjelölést kapják. A heteroatomok pozícióját

jelölő helyzetszámokat a szisztematikus név elé tesszük. A triviális nevekben a heteroatom 2-

pozícióját az „izo” előtaggal jelezzük.

A heterociklusos vegyületek elnevezésének további szabályaival itt nem foglalkozunk.

8.2. A heterociklusos vegyületek előállítása

A heterociklusos vegyületeket általában gyűrűzárási reakciókkal állítjuk elő. Ezek a reakciók a már

ismertetett funkciós csoportok reakciói közé tartoznak. A gyűrűzárásra leggyakrabban felhasznált

reakciók az alábbiak:

Oxovegyületek addíciós–eliminációs (kondenzációs) reakciói.

Karbonsavszármazékok, szénsavszármazékok addíciós–eliminációs (szubsztitúciós) reakciói.

Oxovegyületek és karbonsavszármazékok enolátjaiból kiinduló szén–szén-kapcsolási reakciók:

o aldol-reakció;

o Claisen-kondenzáció;

o acetecetészter- és malonészter-szintézisek.

Nukleofil szubsztitúciós reakciók.

Koncertikus cikloaddíciók:x

o Diels–Alder-reakció;

o dipoláris cikloaddíció.

A koncertikus cikloaddíciókkal e fejezetben nem foglalkozunk. A többlépéses gyűrűzárási reakciók

elemi lépéseinek a sorrendje erőteljesen függ az alkalmazott reakciókörülményektől (pl.: oldószer, pH,

hőmérséklet, stb.), ezért a továbbiakban a gyűrűzárások részletes mechanizmusának ismertetésétől

eltekintünk. A szintéziseket egy-egy konkrét példán keresztül mutatjuk be.

A heterociklusos vegyületek előállítása során a legtöbb esetben a gyűrűt több részből állítjuk össze.

Attól függően, hogy a heterociklust milyen részekből, milyen típusú reakciókkal állítjuk elő, többféle

gyűrűzárási stratégiát különböztetünk meg. A következő részben a leggyakoribb előállításokat a 3.

táblázatban szereplő stratégiák szerint csoportosítva mutatjuk be.

8.2.1. Szénváz és heteroatomos prekurzor közötti szén–heteroatom-kapcsoláson alapuló

stratégiák

A heterociklusos vegyületek előállíthatóak a leendő váz összes szénatomját már tartalmazó bifunkciós

vegyület és valamilyen heteroatomos prekurzor molekula közötti reakcióval. E stratégia alcsoportja az,

amikor a gyűrűben helyet foglaló heteroatom is a kiindulási bifunkciós molekula egyik funkciós

csoportjában található.

C4+X reakciók:

Öttagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek állíthatóak elő 1,4-bifunkciós

vegyületekből. E reakciócsaládot hívjuk Paal–Knorr-szintézisnek.

x Koncertikus reakciónak nevezzük azokat a több kötésváltozással járó reakciókat, amelyek során az összes kötésváltozás

egy elemi lépésben egyidejűleg játszódik le. (Pl.: SN2 mechanizmusú szubsztitúció) Cikloaddíciónak nevezzük azokat az

addíciós reakciókat, amelyekben gyűrű keletkezik. Koncertikus cikloaddíció pl. a Diels–Alder-reakció.

5

Heterociklus

váza:xi

Kapcsolás

típusa:xii

X

X

X

X

X

X

XX

X

X

X

X

1. Szénváz és heteroatomos prekurzor közötti C-X kapcsoláson alapuló stratégiák

C4+X ill. C3+X2

ill. C4+X2

kapcsolás

X

X

X

XX

C2+2X+C1

kapcsolás

X

X

2. Szén–szén-kapcsoláson alapuló stratégiák

C1+2C2+X

kapcsolás

X

C2+C2+X

kapcsolás

X

C2+CXC

kapcsolás

X

3. A heteroatomot már tartalmazó szénvázak C-X kapcsolásán alapuló stratégiák

C2X+C2X

kapcsolás

X

X

XC2X+C1 ill.

XC2X+C2

kapcsolás

X

X

X

X

XC1X+C2 ill.

XC1X+C3

kapcsolás

X

X

X

X

3. táblázat: Öt- és hattagú egy- vagy két (O, N, S) heteroatomot tartalmazó heterociklusok előállítására alkalmazható

nem cikloaddíciós gyűrűzárási stratégiák. A szintézis során létrehozandó kötéseket piros vonallal húztuk át.

Példák:

HC CH2

OH3C CH3O

H3C

H2C CH2

CH3

O O

H3C

HC CH2

CH3

O

HOH

HC CH

OH3C CH3

O

H3C

H2C CH2

CH3

O

HC CH

OH3C CH3 + H2O

ZnCl2 ZnCl2

ZnCl2OH3C CH3

H H

OH3C CH3

H H

-H2O

5. ábra: 2,5-Dimetilfurán Paal–Knorr-szintézissel történő előállítása.

Világoskék háttérben a bruttó egyenlet, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete.

Hexán-2,5-dionból Lewis-sav katalizátor (pl. vízmentes cink-klorid) jelenlétében 2,5-dimetilfurán

állítható elő. A reakció során a katalizátor hatására valamelyik oxocsoportból enol képződik, és az enol

nukleofil oxigénje támad rá a másik karbonilcsoport elektrofil szénatomjára. A nukleofil addíciót

követően egy mól víz Lewis-savkatalizált távozásával stabilizálódik a termék heterociklus. A

xi

Az X valamely heteroatomot (O, N, S) nitrogén esetén a megfelelő számú hidrogénnel együtt jelöli. Ebben a táblázatban

nem jelöljük az esetleges kettőskötések helyzetét. xii

A kapcsolás típusa lehet szén–heteroatom-kötés létrehozása (C-X kapcsolás), illetve szén–szén-kötés létrehozása (C-C

kapcsolás). A kapcsolás típusának jelölésében szerepel az adott vázrészben helyet foglaló pillératomok száma is.

6

heterociklusos vegyület keletkezése gyors intramolekuláris elemi lépésekenxiii

keresztül játszódik le, és

a vízkilépéssel egyirányúvá válik, mert a termék molekula aromás jelleggel bír.xiv

Ha a diketont ammóniával, vagy primer aminokkal reagáltatjuk enyhén savas közegben,xv

akkor első

lépésben valamelyik oxocsoport lép addíciós-eliminációs reakcióba a nitrogénvegyülettel, majd a

létrejövő enamin reagál el az előző reakcióban szereplő enolhoz hasonlóan a másik oxocsoporttal.

Hexán-2,5-dionból etil-aminnal pl. így lehet 1-etil-2,5-dimetilpirrolt előállítani.

HC CH2

NH3C CH3O

H3C

H2C CH2

CH3

O N

H3C

HC CH2

CH3

O

HOH

HC CH

NH3C CH3

O

H3C

H2C CH2

CH3

O

HC CH

NH3C CH3 + 2 H2O

H+

NH3C CH3

H H

NH3C CH3

H H

EtH2N Et

H+Et

H2O

Et

H2N Et

H+ Et Et Et

-H2O

6. ábra: 1-Etil-2,5-dimetilpirrol Paal–Knorr-szintézissel történő előállítása.


A megfelelő tiofénszármazékot a kénforrás és egyben vízelvonószer szerepét is betöltő difoszfor-

pentaszulfid segítségével lehet előállítani.

HC CH2

SH3C CH3O

H3C

H2C CH2

CH3

O S

H3C

HC CH2

CH3

O

HOH

HC CH

SH3C CH3

O

H3C

H2C CH2

CH3

O

HC CH

SH3C CH3 +H2O

P2S5

1/5 P2S5SH3C CH3

H H

SH3C CH3

H H

P2S5

1/5 P2O5

-H2O

7. ábra: 2,5-Dimetiltiofén Paal–Knorr-szintézissel történő előállítása.


xiii

A bifunkciós vegyületek gyűrűzáródási reakciójának kompetitív reakciója a dimerizáció. Kis tagszámú heterociklusok

esetén általában a gyűrűzáródás a kedvezményezett folyamat. Ennek oka, hogy különösen öt és hattagú gyűrűk képződése

esetén a prekurzor molekula könnyen vesz fel olyan konformációt, amelyben a gyűrűzáródásban résztvevő két funkciós

csoport kedvező pozíciót foglal el, találkozási valószínűségük nagy. Így az intramolekuláris reakció sebessége (vg = kg[S])

jelentősen nagyobb, mint az dimerizációhoz vezető intermolekuláris reakció sebessége (vi = ki[S]2). A dimerizációhoz a

reakcióelegyben két szubsztrát (S) molekulának kell egymással megfelelő pozícióban találkozni. Makrociklusok

előállításakor ellenben az egymástól viszonylag távol lévő két funkciós csoport találkozását lehetővé tevő konformáció

létrejöttének a valószínűsége kicsi, így az intramolekuláris reakció sebessége is jóval kisebb, mint a dimerizáció sebessége.

Ezért makrociklusok előállításához híg oldatot ([S]2<<[S]) és a megfelelő konformáció létrejöttét elősegítő komplexképző

katalizátort célszerű alkalmazni. xiv

A heterociklusok aromás jellegével később foglalkozunk részletesen. Az aromás π-elektronfelhő létrehozásában az sp2

hibridállapotú szénatomok pz elektronjain kívül az sp2 hibridállapotú heteroatomok pz elektronjai, illetve pz magányos

elektronpárjai is részt vesznek. Ebben a fejezetben az aromás heterociklusoknak általában a lokalizált határszerkezetét

ábrázoljuk. xv

A vízkilépéses reakcióknak a savas pH kedvező, ellenben a savas közeg egyensúlyi reakcióban protonálva az ammóniát,

illetve az aminocsoportot csökkenti azok reaktivitását. Ezért a reakció enyhén savas pH-nál pH optimummal rendelkezik.

Az ammóniát, illetve aminokat felhasználó heterociklus-előállításokat célszerű megfelelő oldószerben (pl. etanol) oldott

gyenge savval (pl. ecetsav) katalizálni. Sok esetben az ecetsav tölti be egyben az oldószer szerepét is.

7

Ezzel a stratégiával mezőgazdasági eredetű alapanyagokból is lehet heterociklusokat előállítani.

Nyálkasavxvi

sósavas közegben történő reakcióval furán-2,5-dikarbonsavvá alakítható, amely hevítés

hatására dekarboxileződve furán-2-karbonsavvá alakul. A furán-2-karbonsav kálcium sóját hevítve

furánt állíthatunk elő. A reakció intermedierje feltételezhetően a 2 mól vízvesztéssel képződő 2,5-

dioxoszármazék monoenol-alakja.

O COOHOHOOC COOHHCl

-3 H2O

OH

HOOC COOH

OH

HO OH

O COOH

CaO

O+ CaCO3

-CO2

OH

HOOC

HC CH2

COOH

O

H H H

H

H

H

H H

H

H H

H

8. ábra: Furán előállítása nyálkasavból.

Sárga mezőben a reakció feltételezett intermedierje.

Ugyanebből a nyersanyagból ammóniás reakcióval pirrol állítható elő. A bázikus közegben az első

dekarboxileződés azonnal végbemegy, így a pirrol-2,5-dikarbonsav e reakcióból nem izolálható.

HN COOH

HNHOOC COOH

NH3

-4 H2O

OH

HOOC COOH

OH

HO OH

HN COOH

CaO

HN

+ CaCO3

-CO2

H H

H

H H

H

H H

H

H H

H

9. ábra: Pirrol előállítása nyálkasavból.

A kukoricacsutkából nyerhető pentózelegy higított kénsavval történő kezelése furán-2-karbaldehid

(furfurol) képződéséhez vezet.

O CHOH2SO4

-3 H2O

HO

HO OH

HC

OH

HC CH2

C CHO

OH

H H

O

HO

10. ábra: Furfurol előállítása mezőgazdasági hulladékból.

Sárga mezőben a reakció feltételezett intermedierje.

C4+X2 reakciók:

Hattagú két szomszédos heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek állíthatóak elő 1,4-

bifunkciós vegyületekből. Ha hexán-2,5-diont alkoholos oldatban hidrazinnalxvii

reagáltatunk a hattagú

részben telített 3,6-dimetil-4,5-dihidropiridazinhoz jutunk. Ez a vegyület enyhe oxidációval, amelyet

pl. híg salétromsavval hajthatunk végre, aromatizálódik.

xvi

Főleg galaktársav tartalmú cukorsavelegy. A szintézis az összes hatszénatomos cukorsavból kiindulva megvalósítható. xvii

A hidrazin erőteljesen mérgező és a vízmentes hidrazin magasabb hőmérsékleten robbanásszerűen bomlik.

8

O

H3C

H2C CH2

CH3

O N

H3C

H2C CH2

CH3

NH2N NH2 2 HNO3N

H3C CH3

N

-2H2O+ 2 NO2 + 2 H2O

H H

1 2

3

45

6

1 2

36

45

11. ábra: 3,6-Dimetilpiridazin szintézise.

A helyzetszámokat pirossal jelöltük.

Említettük, hogy a heterociklusos vegyületek előállításának pontos mechanizmusát általában nem

ismertetjük. A reakciók sztöchiometriai megfelelőségén túl a lehetséges termékmolekulák

stabilitásviszonyainak az elemzése segíthet a folyamatok megértésében. A fenti példa esetében a

C6H10O2 összegképletű kiindulási szerves molekula és az N2H4 összegképletű szervetlen reagens

reakciójában a 2 mól víz kilépése után C6H10N2 összegképletű piridazinvázas termékmolekulának kell

képződnie. Egyszerű kondenzációs reakciót feltételezve a 3,6-dimetil-4,5-dihidropiridazinhoz jutunk.

A vázon helyet foglaló hidrogénatomok ellenben tautomer egyensúlyi reakciókban a váz pillératomjai

között vándorolhatnak, és ha a lehetséges tautomerek között valamelyik jelentősen stabilabb, mint a

többi, akkor ez lesz a termék többségi vagy kizárólagos komponense.

HN

H3C

HC CH

CH3

N1 2

3

45

6

N

H3C

CHCH

CH3

N1 2

3

45

6

HN

H3C

HC CH

CH3

NH1 2

3

45

6HN

H3C

HC CH

CH3

N1 2

3

45

6

H

N

H3C

HC CH

CH3

N1 2

3

45

6

H

1,2-dihidro 1,4-dihidro 1,6-dihidro

3,4-dihidro 4,5-dihidro

N

H3C

HC CH

CH3

N1 2

3

45

6

3,6-dihidro

H H

H

H

HH

12. ábra: 3,6-Dimetildihidropiridazin lehetséges tautomerei.

Az additív hidrogéneket és a helyzetszámokat pirossal jelöltük.

Piros mezőben az antiaromás, sárga mezőben a homoaromás, kék mezőben a stabil nem aromás, míg zöld mezőben a nem

stabil nem aromás szerkezetek.

A hattagú részben telített heterociklusok között megkülönböztethetünk antiaromás, homoaromás és

nem aromás izomereket.

Antiaromásnak nevezzük azokat a gyűrűs vegyületeket, amelyekben az sp2 hibridállapotú

atomok által létrehozott planáris szerkezet esetén 4n db elektron hoz létre gyűrűs delokalizált

π-rendszert. A Hückel-szabálynak nem megfelelő elekronszám miatt ezek a szerkezetek nem

stabilak.

Homoaromásnak nevezzük azokat a gyűrűs vegyületeket, amelyekben a Hückel-szabálynak

megfelelő 4n+2 db elektron tud delokalizált π-rendszert létrehozni, ellenben a gyűrűben van

egy olyan atom, amely sp3 hibridállapota miatt nem vesz részt a delokalizált rendszer

létrehozatalában. E vegyületeknél, ha az egyéb szerkezeti részek ezt lehetővé teszik, a telített

atom kiemelkedik a többi (a delokalizációban részt vevő) atom síkjából, és a gyűrűs

delokalizált π-rendszer téren keresztüli átlapolással ezen atom kihagyásával jön létre. A

homoaromaticitás is (bár az aromaticitásnál kisebb) stabilizáló hatással jár.

Nem aromás izomerekben nem tud kialakulni gyűrűs delokalizált π-rendszer. Az ilyen

izomerekben lévő π-rendszerek lehetnek konjugáltak, vagy lehetnek izoláltak. A konjugált π-

rendszert tartalmazó izomerek az izolált π-rendszerű izomereknél általában stabilabbak.

9

A dihidropiridazin izomerek közül az 1,2-dihidropiridazin izomer antiaromás,xviii

gyors reakcióban

1,4-dihidropiridazinná alakul át. Az 1,4-dihidro- és 1,6-dihidropiridazin izomerek homoaromásak,xix

a

két izomer közötti tautomer egyensúly az 1,4-dihidropiridazin felé van teljes mértékben eltolódva.

Hax

Heq

H

H3C

H

H3C

12 3

4

5

6

N

N

H

CH3

H

H

HH3C

1

2 3

4

56

13. ábra: 3,6-Dimetil-1,4-dihidopiridazin térszerkezete a homoaromás delokalizált π-rendszert létrehozó p-pályák

feltüntetésével. A szénatomok pályái fekete a nitrogénatomok pályái kék színűek.

A 2-es helyzetű nitrogénatom delokalizációban részt nem vevő, a gyűrű síkjában helyet foglaló sp2 hibrid magányos

elektronpárja rózsaszínű, míg a helyzetszámokat pirossal jelöltük.

A homoaromás π-rendszerben részt nem vevő sp3 hibrid szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatom jele az axiális illetve

ekvatoriális térállásnak megfelelően Hax és Heq.

A 3,4-dihidro-, 4,5-dihidro- és 3,6-dihidropiridazin izomerek nem aromás szerkezetek. A 4,5-dihidro-

piridazin stabil, ellenben az N=N kettőskötést tartalmazó 3,4-dihidro- és 3,6-dihidroszerkezetek nem

léteznek. A két stabil 1,4-dihidro- és 4,5-dihidropiridazin izomer közötti tautomer egyensúlyhoz

tartozó energiagát magas, ezért a tautomerizáció sebessége szobahőmérsékleten elhanyagolható.

Benzokondenzált heterociklusok állíthatóak elő 1,2-bifunkciós aromás vegyületekből. A ftálsav-

anhidrid (2-benzofurán-1,3-dion) és metilhidrazin reakciójának terméke a benzokondenzált piridazin-

vázú ftálsav-N-metilhidrazid, más néven 2-metil-2,3-dihidroftalazin-1,4-dion.xx

H2N NH 12

3

4

5

6O

O

O

CH3

-H2ONH

N

O

O

CH37

8

14. ábra: A 2-metil-2,3-dihidroftalazin-1,4-dion szintézise.


A termék kizárólag a feltüntetett oxo-formában létezik.

C3+X2 reakciók:

Öttagú két szomszédos heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek állíthatóak elő 1,3-

bifunkciós vegyületekből. Ha pentán-2,4-diont alkoholos oldatban hidrazinnal reagáltatunk az öttagú

aromás 3,5-dimetilpirazolhoz jutunk.

O

H3C

H2C

OH2N NH2

-2H2O

1

2

34

5

CH3

N

HNH3C

CH3H

N

HNH3C

CH3H

N

HNH3C

CH3H

15. ábra: 3,5-Dimetilpirazol szintézise.

A helyzetszámokat pirossal jelöltük, sárga háttérben a termékmolekula két határszerkezete.

xviii

Az antiaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és a két nitrogénatom egy-egy

elektronpárja vesz részt. xix

A homoaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és az NH nitrogénatom

elektronpárja vesz részt. A másik nitrogénatom sp2 hibrid magányos elektronpárja a gyűrű síkjában található.

xx A szisztematikus nevezéktan szerint a gyűrűs savszármazékokat heterociklusos ketonként nevezzük el.

10

A fenti példa esetében a C5H8O2 összegképletű kiindulási szerves molekula és az N2H4 összegképletű

szervetlen reagens reakciójában a 2 mól víz kilépése után C5H8N2 összegképletű pirazolvázas

termékmolekulának kell képződnie. Egyszerű kondenzációs reakciót feltételezve a 3,5-dimetil-4H-

pirazolhoz jutnánk. Ellenben a lehetséges három izomer közül a 3,5-dimetil-1H-pirazol aromás, így ő

lesz a reakció végterméke.

1

2

34

5N

NH3C

CH3H

N

HNH3C

CH3H

N

HNH3C

CH3H

H

1

2

34

5N

NH3C

CH3HH

4H-izomer 1H-izomer 3H-izomer

16. ábra: 3,5-Dimetilpirazol lehetséges tautomerei.


Analóg reakcióban, ha hidrazin helyett hidroxilamint használunk, 3,5-dimetilizoxazol lesz a termék

szerkezete.

O

H3C

H2C

OH2N OH

-2H2O

1

2

34

5

CH3

NOH3C

CH3H

NOH3C

CH3H

NOH3C

CH3H

17. ábra: 3,5-Dimetilizoxazol szintézise.


Ha acetecetésztert fenilhidrazinnal reagáltatunk kétféle kapcsolódási sorrendű (konstitúciójú)

termékmolekula keletkezhet attól függően, hogy a fenilhidrazin terminális nitrogénatomja a keton,

vagy az észter karbonilcsoportjával reagál-e el.

O

H3C

H2C

OH2N NH

-H2O-EtOH

2

1

34

5

OEt

H2C

NNH3C

O

Ph

1 2

34

5HC

NHNH3C

O

Ph

1 2

34

5HC

N

HNH3C

O

Ph Ph

1,2-dihidro-2,4-dihidro-

18. ábra: Acetecetészter és fenilhidrazin reakciója. A helyzetszámokat pirossal jelöltük.

Sárga háttérben a termékmolekula két tautomere, piros háttérben a nem keletkező izomer.

A reakció regioszelektív,xxi

kizárólag az 1,2-dihidro-izomerrel tautomer egyensúlyban lévő 2-fenil-5-

metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-on izomer keletkezik. A regioszelektivitás forrása az, hogy a reakció

első lépésében a két reagáló molekula reaktívabb funkciós csoportjai reagálnak el egymással. Az

acetecetészter reaktívabb funkciós csoportja a keton,xxii

a fenilhidrazin esetén pedig a terminális

nitrogén magányos elektronpárja a reaktívabb nukleofil.xxiii

xxi

Regioszelektivitásnak nevezzük, ha egy reakció során a lehetséges regioizomerek (azonos szerkezeti részeket eltérő

helyzetben tartalmazó konstitúciós izomerek) keletkezési valószínűsége nem azonos. xxii

Az észter karbonilcsoport elektrofil reaktivitását (δ+ töltését) az etoxicsoport +M effektussal csökkenti. xxiii

A fenilcsoport melletti nitrogén magányos elektronpárja csökkent reaktivitású, mert +M effektussal elektront donál a

benzolgyűrű irányába.

11

C2+2X+C1 reakció:

Amennyiben 1,2-diketonokat ammónia jelenlétében aldehidekkel reagáltatunk

imidazolszármazékokhoz jutunk. Pl. 2,4,5-trifenilimidazolt kapunk, ha benzilxxiv

és benzaldehid

ekvimoláris elegyét etanolos közegben ammónium-acetáttal reagáltatjuk.

O

Ph

O

2 NH3

-3H2O

12

34

5N

HNPh

PhN

HNPh

PhN

HNPh

Ph

Ph

Ph

PhH

O

PhPh

19. ábra: 2,4,5-Trifenilimidazol szintézise.


8.2.2. Szén–szén-kapcsoláson alapuló stratégiák

A heterociklusos vegyületek előállíthatóak úgy is, hogy a szintézisek során nemcsak szén–heteroatom-

kötéseket, hanem szén–szén-kötéseket is létrehozunk. Azaz a leendő váz összes szénatomját nem egy

kiindulási bifunkciós vegyület tartalmazza. A heteroatomos prekurzor lehet önálló kiindulási molekula,

de e stratégia másik alcsoportja az, amikor a gyűrűben helyet foglaló heteroatom is valamely kiindulási

molekula egyik funkciós csoportjában található.

C1+2C2+X reakció

Hattagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok ötszénatomos szénvázát hozhatjuk létre aldol- és

Michael-reakciók felhasználásával. Mivel a két C2 fragmens azonos, a váz szimmetrikus felépítésű

lesz. Benzaldehid és acetofenon 1:2 arányú elegyéből homoaromás 2,4,6-trifenil-4H-pirán állítható elő.

O

CH3

Ph

HCl

-2H2O

1

2

3 4 5

O

CH3

Ph

O

Ph

H

OPh

Ph

Ph

H

6

H H

1

2

3

4

5

6

20. ábra: 2,4,6-Trifenil-4H-pirán szintézise.


A többlépéses reakció során az acetofenon enolalakja és a benzaldehid között játszódik le egy aldol-

kondenzáció, majd az így létrejött α,β-telítetlen ketonra addícionálódik a másik acetofenon-enol

(Michael-addíció l. 5.5.1. fejezetet). Az in situxxv

így létrejött 1,3,5-trifenilpentán-1,5-dion a

furánszármazékok Paal–Knorr-szintézisével analóg módon zár gyűrűt.

O

CH3

Ph

HCl

HO

CH2

Ph

O

Ph

H

OPh

Ph

Ph

HH2C CH2

Ph

Ph

Ph-H2OO

CH

Ph

HC

Ph

O

CH3

Ph

OH

CH2

Ph

HClH

O O

HCl

-H2O

H H

21. ábra: 2,4,6-Trifenil-4H-pirán szintézisének főbb lépései.

xxiv

A benzil az 1,2-difeniletán-1,2-dion triviális neve. xxv

In situ: Nem külön lépésben előállítva, hanem abban a reakcióelegyben, ahol azonnal továbbreagál.

12

Hasonló reakcióban benzaldehid és acetecetészter (enolképző komponens) 1:2 arányú elegyéből

ammóniás közegben, az ún. Hantzsch-szintézissel, homoaromás (4-fenil-2,6-dimetil-1,4-

dihidropiridin-3,5-dikarbonsav)-dietil-észterxxvi

állítható elő. Ez a vegyület enyhe oxidációval, amelyet

pl. dinitrogén-trioxiddalxxvii

hajthatunk végre, aromatizálódik.

O

CH2

H3C

HCl

-3H2O

12

34

5

O

H2C

CH3

O

Ph

H

NH

H3C

Ph

CH3

H

6 NH3C

Ph

CH3

EtOOC COOEt

NH3

EtOOC COOEt EtOOC COOEtN2O3

+ 2 NO + H2O 22. ábra: A Hantzsch-szintézis. A helyzetszámokat pirossal jelöltük.

C2+C2+X reakció

Öttagú egy heteroatomot tartalmazó heteociklusok állíthatóak elő két nem azonos kettős reaktivitású

szubsztrát reakciójával. A heteroatom prekurzora lehet önálló molekula, vagy a heteroatom lehet

valamely szubsztrát funkciós csoportjának a része is.

Acetecetészter és klóracetonxxviii

piridin jelenlétében végrehajtott reakciója (2,4-dimetilfurán-3-

karbonsav)-etil-észtertxxix

eredményez. A reakció során az acetecetészterből képzett enolát indít

nukleofil támadást a klóraceton karbonilcsoportja (aldol-kondenzáció) és szén-halogén kötése ellen

(SN2 reakció). A reakció regioszelektivitását az acetecetészter-enolát lágy nukleofil szénatomjának a

reaktív elektrofil karbonil-szénatomra történő gyors nukleofil támadása határozza meg, míg az ezt

követő lépésben a kemény oxigénatom a kevésbé reaktív elektrofil α-szénatommal reagál el.

O

CH

H3C

1

2

3 4

5O

CH3

H2C

EtOOC

Cl -H2O OH3C

EtOOC CH3

H

O

CH

H3C

EtOOCN

N

H

H

N

H Cl

+

OH3C

EtOOC CH3

H OH3C

EtOOC CH3

H

O

CH

H3C

EtOOCH

O

CH3

H2C Cl N+ +

OH3C

EtOOC CH3

H N

H Cl

+-H2O

gyors

23. ábra: (2,4-Dimetilfurán-3-karbonsav)-etil-észter előállítása.


Világoskék háttérben a bruttó egyenlet.

Ha az acetecetésztert és klóracetont piridin helyett etil-amin jelenlétében reagáltatjuk, az ún. Hantzsch-

szintézissel pirrol-származék keletkezik. Először az acetecetészter az etil-aminnal enamint képez, és az

in situ keletkezett enamin reagál el a klóracetonnal.

xxvi

Preferált IUPAC neve: dietil-(4-fenil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát). xxvii

A dinitrogén-trioxid szobahőmérsékleten már disszociál nitrogén-monoxid és nitrogén-dioxid elegyére. xxviii

A klóraceton erősen könnyeztető, harci gázként is alkalmazott anyag. xxix

Preferált IUPAC neve: etil-(2,4-dimetilfurán-3-karboxilát).

13

Ez esetben az enamin nitrogénje a klóraceton karbonilcsoportja ellen, majd az enamin α-helyzetű

szénatomja a klórmetil-csoporttal szemben indít nukleofil támadást.

NH

CH

H3C1

2

3 4

5O

CH3

H2CEtOOC

Cl

-H2O

NH3C

EtOOC H

CH3

O

CH2

H3C

EtOOC

H2NEt

Et Et

-H2O

-HCl

NH3C

EtOOC H

CH3

Et

NH3C

EtOOC H

CH3

Et

O

CH2

H3C

EtOOC

H2NEt

O

CH3

H2C Cl

+ +NH3C

EtOOC H

CH3

Et

-2 H2O

-HCl

gyors

24. ábra: Az (1-etil-2,5-dimetilpirrol-3-karbonsav)-etil-észter

xxx Hantzsch-szintézise.



Az acetecetészter nitrozálásával és ezt követő redukciójával előállított aminoszármazékból is lehet

one-pot reakcióvalxxxi

pirrolszármazékot előállítani.

OH

CH

H3C

1

2

3 4

5

EtOOC

H+

N CH3

COOEtH3C

EtOOCO

CH2

H3C

EtOOC H

NEtOOC

H3C COOEt

CH3

H

NEtOOC

H3C COOEt

CH3

H

N ONaNO2 + 2 AcOH AcO + H2O + NaOAc

OH3C

EtOOC NOH 2 Zn

4 AcOHO

CH

H3C

EtOOCNH2

O

H2C

CH3

COOEt

O

CH2

H3C

EtOOC

21) NaNO2 / AcOH

2) 2 Zn / 4 AcOH

N CH3

COOEtH3C

EtOOC

H

+ NaOAc + 2 Zn(OAc)2 + 4 H2O

25. ábra: A (3,5-dimetilpirrol-2,4-dikarbonsav)-dietil-észter

xxxii Knorr-szintézise.



xxx

Preferált IUPAC neve: etil-(1-etil-2,5-dimetilpirrol-3-karboxilát). xxxi

One-pot reakciónak nevezzük azt a többlépéses szintézist, amikor a köztitermékeket nem izoláljuk, hanem a következő

lépés reagensét, az előző reakció elegyébe adagoljuk. xxxii

Preferált IUPAC neve: dietil-(3,5-dimetilpirrol-2,4-dikarboxilát).

14

Az ún. Knorr-szintézis során a bemért acetecetészter mennyiség felét nitrozáljuk, majd a keletkezett

oximot in situ cinkkel redukáljuk. A reakciók közös oldószere az ecetsav, amely egyben a protonforrás

szerepét is betölti. Az in situ előállított aminoszármazék a bemért acetecetészter még változatlan

részével lép savkatalizált gyűrűzárási reakcióba.

C2+CXC reakció

Öttagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok állíthatóak elő 1,2-bifunkciós vegyület és savas

metilén csoportokat tartalmazó szulfidok, illetve éterek báziskatalizált reakciójával. Pl. az ún.

Hinsberg-szintézissel benzilből és dietil-(2,2’-szulfándiildiacetát)-ból (3,4-difeniltiofén-2,5-

dikarbonsav)-dietil-észterxxxiii

állítható elő.

O

Ph

O-2H2O

1

2

34

5

SEtOOC

Ph

SEtOOC

Ph

COOEt

PhCOOEt

Ph

CH2

SCH2

EtOOC COOEt

Ph

SEtOOC

Ph

COOEt

Ph

NaOEt

26. ábra: A Hinsberg-szintézis.


8.2.3. Heteroatomot már tartalmazó szénvázas prekurzorok közötti szén–heteroatom-

kapcsoláson alapuló stratégiák

Szén–heteroatom-kötések létrehozásával két heteroatomot nem egymás melletti pozícióban tartalmazó

heterociklusok állíthatók elő olyan kiindulási molekulákból, amelyek a heterociklusba beépülő

heteroatomokat már tartalmazzák. Mindkét beépülő heteroatom lehet ugyanazon kiindulási molekulán,

de ismerünk olyan változatot is, ahol mindkét prekurzor tartalmaz egy-egy beépülő heteroatomot. A

két heteroatom lehet azonos, de különböző is.

C2X+C2X reakció

C

O

OHHO

H3C

H

C

O

HO OH

CH3

H

O O

O

OH3C

CH3

+ 2 H2O

C

O

OHH2N

H3C

H

C

O

HO NH2

CH3

H

HN NH

O

OH3C

CH3

+ 2 H2O

C

O

OH3N

H3C

H

C

O

O NH3

CH3

H

27. ábra: Az (S)-tejsav és az (S)-alanin dilaktontxxxiv

, illetve dilaktámotxxxv

eredményező reakciója.

xxxiii

Preferált IUPAC neve: dietil-(3,4-difeniltiofén-2,5-dikarboxilát). xxxiv

A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetil-1,4-dioxán-2,5-dion. xxxv

A termék szisztematikus neve: (3S,6S)-3,6-dimetilpiperazin-2,5-dion.

15

A helyettesített karbonsavak 5.6.1. fejezetében említettük, hogy α-hidroxi- és α-aminosavak gyűrűs

dilaktonokat, illetve dilaktámokat, azaz heterociklusos vegyületeket képeznek. A reakció

általánosítható minden α-hidroxi- és α-amino-karbonilvegyületre. Például a sójából frissen

felszabadított 2-amino-1,2-difeniletanonxxxvi

2,3,5,6-tetrafenil-2,5-dihidropirazinná alakul, amely

enyhe oxidációval aromatizálható.

O

Ph

CH NH3

N

Ph

CH N

Ph

CHON NO2

N

Ph

N

Ph-2H2O

+ 2 NO + H2O

Ph

1 2

3

45

6

1 2

36

45

2 ClNa2CO3

Ph

Ph Ph

Ph

28. ábra: 2,3,5,6-Tetrafenilpirazin szintézise.


HN

Ph

N

Ph

1 2

3

45

6

HN

Ph

NH

Ph

1 2

3

45

6

1,4-dihidro 1,2-dihidro 2,5-dihidro 2,3-dihidro

Ph

Ph Ph

Ph

H N

Ph

N

Ph

1 2

3

45

6N

Ph

N

Ph

12

3

45

6

Ph

Ph

H

H

Ph

Ph

H

H

29. ábra: 2,3,5,6-Tetrafenildihidropirazin lehetséges tautomerei.

Az additív hidrogéneket és a helyzetszámokat pirossal jelöltük.

Piros mezőben az antiaromás, sárga mezőben a homoaromás, kék mezőben a nem aromás szerkezetek.

A dihidropirazin izomerek közül az 1,4-dihidropirazin izomer antiaromás,xxxvii

gyors reakcióban a

homoaromásxxxviii

1,2-dihidropirazinná alakul át. A 2,3-dihidro- és 2,5-dihidropirazin izomerek nem

aromás szerkezetek. A 2,3-dihidropirazin stabil, mert a 2,3-dihidro- és 1,2-dihidropiridazin izomer

közötti tautomer egyensúlyhoz tartozó energiagát magas, ellenben a 2,5-dihidropirazin

szobahőmérsékleten lassan 1,2-dihidropirazinná izomerizál.

XC2X+C2 reakció

Pirazinokat lehet előállítani 1,2-dioxovegyületek és 1,2-diaminovegyületek reakciójával. Pl. benzil és

etán-1,2-diamin reakciójával előállított 5,6-difenil-2,3-dihidropirazin oxidációjával 2,3-difenil-

pirazinhoz jutunk.xxxix

2

34

5

6

-2 H2OH2C

H2C

N

N PhNH2

NH2

1

PhO

O Ph

Ph

KMnO4

6

54

3

2

N

N Ph1

Ph

H

H

30. ábra: A 2,3-difenilpirazin szintézise.


Aromás benzokondenzált pirazin állítható elő benzol-1,2-diamin és bután-2,3-dion reakciójával.

xxxvi

A gyűrűzárási reakció elkerülése végett az α-aminoketonokat csak (pl. hidrogén-kloriddal képzett) sóként lehet tárolni. xxxvii

Az antiaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és a két nitrogénatom egy-egy

elektronpárja vesz részt. xxxviii

A homoaromás π-rendszerben a lokalizált határszerkezet két π-kötésének négy elektronja és az NH nitrogénatom

elektronpárja vesz részt. A másik nitrogénatom sp2 hibrid magányos elektronpárja a gyűrű síkjában található.

xxxix A dihidrovegyület és az aromás vegyület számozása eltérő. A dihidrovegyület esetén az additív hidrogének, míg az

aromás vegyület esetén a szubsztituensek kapják a kisebb helyzetszámokat.

16

2

345

6-2 H2O

N

N CH37

8NH2

NH2

1

CH3O

O CH3

CH3

31. ábra: A 2,3-dimetilkinoxalin szintézise.


XC2X+C1 reakció

Dioxovegyületek helyett karbonsavakat használva benzokondenzált öttagú két nem egymás mellett

helyet foglaló heteroatomot tartalmazó heterociklusok állíthatóak elő. Pl. 2-aminofenolt, 2-

aminotiofenolt, illetve benzol-1,2-diamint ecetsavval reagáltatva aromás 2-metilbenzoxazol, 2-

metilbenztiazol, illetve 2-metilbenzimidazol keletkezik.

2

34

5-2 H2O

6

7OH

NH2

1

HO

O

CH3N

OCH3

2

34

5-2 H2O

6

7SH

NH2

1

HO

O

CH3N

SCH3

2

34

5-2 H2O

6

7NH2

NH2

1

HO

O

CH3N

HN

CH3

32. ábra: A 2-metilbenzoxazol, 2-metilbenztiazol, és 2-metilbenzimidazol szintézise.


XC1X+C3 reakció

Pirimidinszármazékok állíthatóak elő 1,3-bifunkciós vegyületek és nitrogéntartalmú karbonsav- illetve

szénsavszármazékok reakciójával. Pl. aromás 2,4,6-trimetilpirimidin keletkezik pentán-2,4-dion

acetamidinnel végrehajtott reakciójában.

2

34

5

H2C

O

O -2 H2O

N

N6

1

H2N

NH

CH3CH3

CH3

H3C

CH3

H3C

H

33. ábra: A 2,4,6-trimetilpirimidin szintézise. A helyzetszámokat pirossal jelöltük.

A diketonoktól eltérő 1,3-bifunkciós vegyületek észter funkciós csoportjából savamid, míg nitril

funkciós csoportjából addíciós reakcióval aminocsoport keletkezik. A szénsavszármazékok közül a

guanidin beépítése aminocsoportot, míg a karbamid beépítése karbonilcsoportot hoz létre a

termékmolekulában. A keletkezett vegyületek aromás enol illetve exociklusos imin tautomerei nem

léteznek.xl

A fentiek bemutatásaként álljon itt három példa: Malonészter illetve acetecetészter

karbamiddal reagáltatva barbitursavváxli

illetve 6-metiluracilláxlii

, míg ciánecetsav-etil-észter

guanidinnel reagáltatva 2,6-diaminopirimidin-4(3H)-onná alakítható.

xl

A későbbiekben tárgyaljuk, hogy a több nitrogénatomot tartalmazó hattagú heterociklusok aromás delokalizációs

energianyeresége kicsi, így a tautomerek stabilitását elsősorban az oxo–enol, imin–enamin, savamid–imidsav stb.

tautomerek energiaviszonyai határozzák meg. xli

Szisztematikus neve: pirimidin-2(1H),4(3H),6(5H)-trion; a zárójelekben az ún. hozzáadott hidrogénekkel a telített

atomok pozícióját adjuk meg. xlii

Szisztematikus neve: 6-metilpirimidin-2(1H),4(3H)-dion

17

216

5

H2C

OEt

OEt -2 EtOH H2C

NH

NH4 3

H2N

NH2

OO

O

O

O

O

216

5H2C

O

OEt-EtOH

NH

NH4 3

H2N

NH2

OO

O

H3C

O

H3C

-H2O

216

5H2C

C

OEt

N

NH4 3

H2N

NH2

NHNH2

O

H2N

O

-EtOH

N

H

H

HC

N

N

OH

OH

HO

N

N

OH

OH

H3C

N

N

NH2

OH

H2N

H

H

H2C

NH

NH

NH

O

HN

34. ábra: A barbitursav, 6-metiluracil, illetve 2,6-diaminopirimidin-4(3H)-on szintézise.

A helyzetszámokat pirossal jelöltük. Piros háttérben néhány nem létező tautomer.

XC1X+C2 reakció

Öttagú, két nem egymás melletti heteroatomot tartalmazó heterociklusokat lehet előállítani 1,2-

bifunkciós vegyületek (α-hidroxi- illetve α-halogén-oxovegyületek) és nitrogéntartalmú karbonsav-

illetve szénsavszármazékok (amidin, savamid, tiosavamid, tiokarbamid és karbamid) reakciójával.

2

34

5

O

-2H2O1

H2N

NH

CH3H3CH3C

H3CH3C OH

N

HN

CH3

2

34

5

O

1

H2N

O

CH3H3CH3C

H3CH3C Cl

N

OCH3

2

34

5

O

1

H2N

S

CH3H3CH3C

H3CH3C Cl

N

SCH3

-H2O

-HCl

-H2O

-HCl

2

34

5

O

1S

NH2H2NH3CH3C

H3CH3C Cl

N

SNH2

2

34

5

O

1NH2

OH2NH3CH3C

H3CH3C OH

NH

HN

O-2H2O

H

H

H

H

-H2O

-HCl

H

+

+

+

+

+

H3C

H3C

N

HN

OH

35. ábra: A 2,4,5-trimetilimidazol, a 2,4,5-trimetiloxazol, a 2,4,5-trimetiltiazol, a 4,5-dimetiltiazol-2-amin és a 4,5-dimetil-

1H-imidazol-2(3H)-on szintézisexliii

. Piros háttérben a nem létező tautomer.


xliii

A vegyület aromás imidsav tautomere nem létezik

18

A tiokarbamiddal illetve karbamiddal végrehajtott szintézisek – az ambidens tulajdonságú

szénsavszármazékok heteroatomjai nukleofilitási sorrendjének megfelelően – kemoszelektívek.xliv

Mindkét esetben a lágy nukleofil centrum – tiokarbamid esetén a kénatom, karbamid esetén a

nitrogénatom – indít nukleofil támadást az oxocsoport melletti α-szénatom ellen. Az oxocsoporttal

minden esetben a savszármazék aminocsoportja reagál el.

A diketon benzil a szénsavszármazék karbamiddal egyszerű kondenzációs reakcióban nem reagál el,

mert az ezen az úton keletkező 2H-imidazol-2-on származék nem stabil. Erősen lúgos közegben

ellenben keletkezik imidazolszármazék. A reakció során a benzilsav-átrendeződéshez (lásd 5.2.3.

fejezetet) hasonló átalakulás játszódik le.

2

34

5

O1

NH2

OH2N

O

Ph

Ph

Ph O

NH

HN

O

-2H2O

+

Ph

Ph

N

NO

Ph-H2O

KOH

36. ábra: Az 5,5-difenilhidantoin szintézisexlv

. Piros háttérben a nem keletkező termék.


8.3. Heterociklusos vegyületek kémiai tulajdonságai

Ebben a fejezetben elsősorban az öt- és hattagú, nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó

aromás heterociklusos vegyületek kémiai tulajdonságaival foglalkozunk. A megfelelő telített

heterociklusos vegyületek kémiai tulajdonságai hasonlóak az aminok, éterek, illetve származékaik

tulajdonságaihoz. Például a piperidin (pKB = 2,78) és a pirrolidin (pKB = 2,73) báziserőssége alig

különbözik a dibutil-amin báziserősségétől (pKB = 2,72); a piperazin (pKB = 4,19) báziserőssége alig

különbözik a trimetil-amin báziserősségétől (pKB = 4,20); a tetrahidrofurán egy éter típusú oldószer;

míg az N-metilpirrolidin-2-on az N,N-dimetilformamidhoz hasonló tulajdonságú poláris aprótikus

oldószer.

O N

NMP

NH

piperidin

O

HN

morfolin

NH

HN

piperazin

HN

pirrolidin

THF

CH3

O

37. ábra: Néhány oldószerként és bázisként használt telített heterociklusos vegyület

THF: terahidrofurán; NMP: N-metilpirrolidin-2-on

xliv

Kemoszelektivitásnak nevezzük, ha többféle hasonló reaktivitással rendelkező funkciós csoport nem azonos

valószínűséggel reagál el. xlv

A vegyület szisztematikus neve: 5,5-difenilimidazolidin-2,4-dion.

19

8.3.1. Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek

Az öttagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok közül a furán, a pirrol és a tiofén

tulajdonságaival foglalkozunk.

OH

H H

H OH

H H

H

HNH

H H

H

HNH

H H

H

SH

H H

H SH

H H

H

38. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás és nem aromás határszerkezetei, delokalizációs energiája.

Az aromás elektronfelhőt kialakító elektronokat pirossal jelölve.

A furán, pirrol és tiofén esetében a planáris szerkezetű, sp2 hibridállapotú atomokból álló gyűrű

pillératomjai közül a szénatomok egy-egy, míg a heteroatom két pz elektronnal vesznek részt az

aromás elektronfelhő kialakításában. Az aromás elektronfelhő ellenben nem egyenletesen oszlik el a

gyűrűben, hiszen a heteroatomok elektronegativitása nagyobb a szénatoménál. Ezt a nem egyenletes

elektronelosztást szemléltethetjük a heterociklusok nem aromás dién határszerkezetével is.xlvi

Minél

közelebb van a valóságos elektroneloszlás az aromás határszerkezethez, annál nagyobb az ún.

delokalizációs energia,xlvii

amely mindhárom esetben kisebb, mint a benzolnál tapasztalható. A három

heterociklus közül a tiofén a legstabilabb aromás rendszer, míg a furán aromaticitása a legkisebb. Ezért

a tiofén és a pirrol jellemzően aromás szubsztitúciós reakciókban vesz részt, a furán esetén ellenben

előtérbe kerülnek a dién határszerkezetre jellemző addíciós reakciók.

A pirrol NH-csoportja enyhén savas (pKa = 17,5), a tiofén erős savakban a kénatomon protonálódik.

Mind a pirrol anionja, mind a tiofénből képződő kation stabil, megtartja aromás jellegét.

OH

H H

H

HNH

H H

H

SH

H H

H

NH

H H

H

SH

H H

H

H

OH

H H

H

HNH

H H

H

H

H

polimerizálódás

polimerizálódás

39. ábra: Furán, pirrol és tiofén reakciói savas és bázikus közegben.

xlvi

A két határszerkezethez tartozó elektronsűrűségi függvények súlyozott matematikai átlagával írható le a valóságos

elektronsűrűségi függvény. xlvii

Delokalizációs energia alatt a nem aromás határszerkezethez tartozó hipotetikus és a valóságos vegyület valódi

energiája közötti különbséget értjük.

delokalizációs energia

furán 68 kJ/mol

pirrol 90 kJ/mol

tiofén 122 kJ/mol

benzol 150 kJ/mol

20

A furán és a pirrol savas közegben ellenben a szénatomon protonálódik, a protonált alak nem aromás,

nem stabil, és polimerizálódással kátrányosodik az anyag. Ezért a furánnal és pirrollal erősen savas

közegben végbemenő reakciókat nem lehet végrehajtani.

A molekulák polarizáltságát értelmezhetjük a nem aromás határszerkezeten érvényesülő –I és +M

effektusokkal is.xlviii

Általánosan megállapítható, hogy a hidrogént nem tartalmazó heteroatomok

esetén (a heteroatomok elektronegativitási sorrendjében) a –I effektus a nagyobb, míg az NH csoport

esetén a +M effektus a nagyobb. Ezért a furán és a tiofén esetén a gyűrű szénatomjai pozitívan, míg a

pirrol esetén negatívan polarizáltak.

HNH

H H

HOH

H H

H SH

H H

H

40. ábra: Furán, pirrol és tiofén polarizáltsága.

Zöld nyíllal a dipólusmomentumot jelöltük a nyíl a pozitív pólus irányába mutat.

A felső ábra a furán dién határszerkezetén mutatja be a heteroatom pz nemkötő elektronpárjának a π-kötések irányába

kifejtett +M effektusát (kék szaggatott nyíl). Piros színnel az oxigénatom molekulaváz síkjában elhelyezkedő sp2 hibrid

magányos elektronpárját ábrázoltuk.

o Aromás elektrofil szubsztitúciós reakciók

A benzolénál kisebb aromás stabilitás miatt mindhárom heterociklus reaktívabb a benzolnál. Az

elektrofilekkel szembeni reaktivitást a pirrol esetén tovább növeli a gyűrű negatív polarizáltsága, így

pl. e heterociklusok karbonsav-észter-származékaixlix

azonos körülmények között végrehajtott

brómozásának etil-benzoáthoz viszonyított sebessége a következő:

OH

H H

COOEt

HNH

H H

COOEt

SH

H H

COOEtSBr

H H

COOEt

OBr

H H

COOEt

HNBr

H H

COOEt

Br2

Br2

Br2

41. ábra: Furán-, pirrol- és tiofén-2-karbonsav-etil-észterek reakciói brómmal.

Etil-benzoáthoz viszonyított relatív reakciósebességek.

xlviii

A –I effektus a heteroatom és a szomszédos szénatomok közötti σ-kötés polarizációja, míg a +M effektus a heteroatom

pz nemkötő elektronpárjának kölcsönhatása a szénatomok között létrejövő πz kötésekkel. xlix

Elektronszívó szubsztituens, pl. az etoxikarbonil-csoport, csökkenti az elektrofilekkel (pl. bróm, proton, stb.) szembeni

reaktivitást, így növeli a heterociklusos vegyület stabilitását. Ezért ilyen származékok már savas közegben is

reagáltathatóak a polimerizálódás veszélye nélkül.

dipólusmomentum

furán 0,7 D

pirrol 1,8 D

tiofén 0,5 D

benzol 0 D

származék relatív reakciósebesség

furán 61011

pirrol 31018

tiofén 5109

benzol 1

21

Az aromás elektrofil szubsztitúciós reakció regioszelektivitását a heterociklusok esetén elsősorban a

heteroatom határozza meg. Kinetikusan kontrollált úton a legkisebb energiagáton keresztül végbemenő

reakció a kedvezményezett. A Hammond-elv értelmében az átmeneti állapotok helyett a köztitermék

kationok stabilitását lehet vizsgálni. A nem aromás kationok stabilitását elsősorban a delokalizáció

mértékel befolyásolja, amit a lehetséges határszerkezetek számával jellemezhetünk. Míg az α-

szubsztitúcióhoz vezető köztitermék esetén három atomon delokalizálódik a pozitív töltés, addig a β-

szubsztitúcióhoz vezető úton csak két atom vesz részt pozitív töltés diszpergálásában. Ezért a

szubsztitúció elsősorban a heteroatom melletti szénatomon játszódik le.

XH

H H

H XH

H H

HE

XH

H H

HE

EXH

H H

HE

XH

H H

H XH

H H

H XH

H H

HE

E E

42. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás elektrofil szubsztitúciós reakcióinak lehetséges köztitermékei, határszerkezetekkel

ábrázolva.

X = O, NH, S; E: elektrofil

Az alábbi ábra néhány jellemző aromás elektrofil szubsztitúciós reakciót mutat be.

OH

H H

H

HNH

H H

H

SH

H H

HSH

H H

I

OH

H H

SO3

HNI

I I

I4 I2

I2

4 NaHCO3

+ HI

+ 4 NaI + 4 CO2 + 4 H2O

SH

H H

HSH

H H

SO3HH2SO4+ H2O

N

SO3

NH

SH

H H

HSH

H H

NO2AcONO2+ CH3COOH

NH

H H

H

H3C O

O

NO

O

H3C O

ON

O

O

43. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás elektrofil szubsztitúciós reakciói.

Sárga háttérben a pirrol anionja. Kék háttérben az acetil-nitrát disszociációja

l A delokalizáció mértéke a termodinamikai paraméterek közül az entrópiával (S) van szoros kapcsolatban, ha nő a

delokalizáció, azaz a valóságos szerkezet több határszerkezettel írható le, akkor nő a rendezetlenség, azaz az entrópia, és

így csökken a szabad entalpia. ΔG = ΔH – TΔS.

22

A tiofén a benzolnál nagyobb reaktivitása miatt katalízis nélkül jódozható. A pirrol jódozását

savmegkötő jelenlétében kell elvégezni, ilyen körülmények között ellenben négy mól jóddal reagál el.

Ennek oka, hogy a bázikus közegben a pirrolból anion képződik, amely sokkal reaktívabb, mint a

deprotonálatlan pirrol.li

A tiofén cc. kénsavval szobahőmérsékleten szulfonálható,lii

a furán szulfonálása ellenben savas

körülmények között nem hajtható végre. Ezért szulfonáló reagensként a piridin–kén-trioxid-komplexet

alkalmazzák. A közel semleges pH-n végbemenő reakcióban a furán-2-szulfonsav piridinnel képzett

sója keletkezik.

A tiofén salétromsavval nem nitrálható,liii

az acetil-nitrát ellenben megfelelő nitráló reagens ez

esetben.liv

HNH

H H

H

SH

H H

HSH

H H

HNH

H H

CH3CN

AcCl

HCl/ZnCl2

+ HCl

SnCl4

O

CH3

NH2

CH3

Cl

HCl/H2OHNH

H H

O

CH3

HNH

H H

H

HNH

H HPOCl3

O

H

HNH

H H

H

HNH

H H

HCN

HCl/ZnCl2

NH2

H

Cl

HCl/H2OHNH

H H

O

H

+ NH4Cl

+ NH4Cl

H3CC

OCl Sn Cl

Cl

Cl

Cl

H3CC

NHCl Zn Cl

Cl

HC

NHCl Zn Cl

Cl

OH

H H

HOH

H H

Ac2O+ AcOH

Zn(OAc)2

O

CH3H3C

CO

AcO Zn OAcOAc

DMF

HC

NMe2O

P ClCl

ClO

HNH

H H

N

H

Cl

HCl/H2O

MeMe

44. ábra: Furán, pirrol és tiofén aromás elektrofil szubsztitúciós acilezési reakciói.

A tiofén és a furán Friedel–Crafts-acetilezése; a pirrol Houben–Hoesch-acetilezése;

valamint a pirrol Gattermann- és a Vilsmeyer-féle formilezése.

Sárga mezőben a megfelelő acilium-ion.

li A reaktivitás különbség hasonló ahhoz, ahogy a fenolát-anion is reaktívabb a fenolnál.

lii Régen ezt a reakciót használták fel, amikor a kőszénkátrányból izolált benzolt a benne szennyezőként előforduló tioféntől

meg kívánták tisztítani, mivel a benzol ilyen körülmények között nem szulfonálódik. A tiofénszulfonsav a benzoltól

lúgos/vizes mosással eltávolítható. liii

A salétromsav, mint oxidáló sav, a tiofén kénatomját oxidálja. liv

Az acetil-nitrát az ecetsav és salétromsav vegyes anhidridje, ecetsav-anhidrid és salétromsav reakciójával állítható elő,

nem tárolható, robbanékony. A nitrálási reakció során acetát-anionra és nitril-kationra (NO2+) disszociál.

23

A tiofén Friedel–Crafts-reakcióval acilezhető, Lewis-sav katalizátorként alumínium-klorid helyett a

kevésbé reaktív ón-tetraklorid alkalmazható. A furán csak savanhidridekkel acilezhető, mert ez esetben

melléktermékként nem hidrogén-klorid, hanem a nem erősen savas karbonsav keletkezik, amely így

nem inicializálja a furán polimerizálódását. A pirrol csak olyan módszerekkel acilezhető, ahol az

elsődlegesen keletkező imin-intermedier a hidrogén-kloriddal sót képezve csökkenti az elegy

savasságát. Az acilezés savnitrilekkel a Houben–Hoesch-reakcióval, hidrogén-cianiddal a Gattermann-

reakcióval hajtható végre. A formilezés elvégezhető még dimetilformamiddal is a Vilsmeyer-reakció

felhasználásával. Alternatív lehetőség a bázikus körülmények között végbemenő Reimer–Thieman-

reakció, a pirrol anionja és az in situ keletkező diklórkarbén reakciója.

HNH

H H

H

HNH

H H

CHCl3KOH

O

H

NH

H H

C

Cl

Cl

HNH

H H

H

Cl

Cl

Cl C Cl

KOHNH

H H

H

K

K K

OH

NH

H H

H

O

Cl

K

OH

H

45. ábra: A pirrol Reimer–Thieman-féle formilezése.

A pirrol aldehidekkel is reakcióba vihető. Az N-metilpirrol formaldehiddel és dimetil-aminnal

reagáltatva Mannich-reakcióban reagál el.

NH

H H

H

HNH

H H

Me2NHH2C=O

NMe2

NH

H H

H2C

Cl

NMe2

HMe

N CH2HCl

Cl

Me

Me2NHMe2NH2 Cl

46. ábra: Az N-metilpirrol Mannich-reakciója.

A pirrol benzokondenzált származéka az indol. Az indol esetén a reaktívabb heterociklusos gyűrűn

játszódnak le az aromás elektrofil szubsztitúciós reakciók, pl. a Mannich-reakció, a regioszelektivitást

ellenben nem a heteroatom, hanem a kondenzált rendszerekhez hasonlóan elsősorban a gyűrűrendszer

anellációs pont melletti irányítása határozza meg.

NH

H

H

Me2NHH2C=O

NH

H Cl

NMe2

N CH2HCl

Cl

Me2NH

Me2NH2 Cl

H

NH

H

NMe2

47. ábra: Az indol Mannich-reakciója.

24

A pirrolt benzaldehiddel levegő oxigénjének jelenlétében reagáltatva tetrafenilporfirin keletkezik.lv

A

két határszerkezettel felírható porfirinváz is aromás tulajdonságú. Az sp2 hibridállapotú atomokból

felépülő sík alakú gyűrűrendszerben kialakuló delokalizált π-rendszerben résztvevő elektronok száma

26, ami megfelel a Hückel-szabálynak (n = 6). A belőle képződő változatlan π-rendszert tartalmazó

dianionban található négy nitrogénatom már egyenértékű pozícióba kerül. A felírható négy

határszerkezettel jellemezhető ez a nagyfokú szimmetria. A porfirinvázas molekulák dianionos alakja

stabil komplexeket képez két és háromértékű fém-kationokkal. Ezek a fémkomplexek az élővilágban

fellelhetőek pl. a hemoglobinban (Fe2+

), a mioglobinban (Fe2+

), a klorofillban (Mg2+

), a

citokrómokban (Fe2+

), illetve módosult formában a B12-vitaminban (Co2+

).

N N

HN

NH

Ph Ph

Ph Ph

HNH

H H

H 4 PhCHO4

N N

N

N

Ph Ph

Ph Ph

M

M = Fe2+, Mg2+, Cu2+, Zn2+, stb.

N N

NH

HN

Ph Ph

Ph Ph

N N

N

N

Ph Ph

Ph Ph

N

N

N N

Ph

Ph

Ph

Ph

N

N

NN

Ph

Ph

Ph

Ph

NH HN

HN

NH

Ph Ph

Ph Ph

O2

M M M

48. ábra: A pirrol reakciója benzaldehiddel.

A porfirinváz és fémkomplexei határszerkezetekkel ábrázolva, kék színnel a fém-kationt kötő datív kötéseket jelölve.

o Aromás nukleofil szubsztitúciós reakciók

A furán és a tiofén brómozott származékai – a gyűrűk polarizáltsága miatt – a benzolszármazékoknál

könnyebben reagálnak el aromás nukleofil szubsztitúcióban is, így pl. e heterociklusok 2-bróm-5-nitro-

származékai piperidinnel azonos körülmények között végrehajtott reakcióinak p-bróm-nitrobenzolhoz

viszonyított sebessége a következő:

XO2N

H H

Br XO2N

H H

N

NH

O2N

Br

O2N

NNH

49. ábra: 2-Bróm-5-nitrofurán- (X = O), és -tiofén (X = S) reakciói piperidinnel.

p-Bróm-nitrobenzolhoz viszonyított relatív reakciósebességek.

lv A reakció során a kondenzációval létrejövő gyűrűrendszer pillératomjai oxidálódnak.

származék relatív reakciósebesség

furán 9104

tiofén 5102

benzol 1

25

A tiofén a gyűrűt stabilizáló és az SNAr reaktivitást növelő elekronszívó nitrocsoport nélkül is

reagáltatható nukleofilekkel.

SH3C

H H

Br SH3C

H H

CNCu2(CN)2

50. ábra: 2-Bróm-5-metiltiofén reakciója réz(I)-cianiddal.

o Addíciós reakciók

A furán csökkent aromás stabilitása miatt előszeretettel reagál el a dién határszerkezetnek megfelelő

addíciós reakciókban. Míg a tiofén acetil-nitráttal SEAr reakcióban reagál el (lásd 42. ábra), addig a

furán és e reagens között addíciós reakció játszódik le. Az adduktból külön lépésben lehet az ecetsavat

piridinnel eliminálni, és így 2-nitrofuránhoz jutni.

OH

H H

H OH

H H

NO2

O O

CH3

NO

O

O

H

N

H3C

OOH

H H

NO2NH

COOH3C

51. ábra: Furán és acetil-nitrát addíciós reakciója, valamint a sárga háttérben lévő adduktból piridinnel kiváltott

elimináció.

A furán dién határszerkezetére jellemző reakció a Diels–Alder-reakció. Maleinsav-anhidriddel

reagáltatva sztereoszelektív koncertikuslvi

reakcióban keletkezik az addukt.

O

HH

HH

O

O

O

H

H

O

HH

HH

O

OH

H O

O

HH

HH

O

OH

H O

kinetikus kontroll termodinamikus kontroll

52. ábra: Diels–Alder-reakció.

o Oxidációs reakciók

A három heterociklusos alapvegyület oxidációs reakcióban is eltérően viselkedik. A furán ólom-

teraacetáttal addíciós reakcióban reagál el, a diacetát-addukt savas vizes közegben maleinaldehiddé és

ecetsavvá hidrolizálódik. A pirrol króm-trioxiddal maleinimiddé oxidálható, míg a tiofén

peroxiecetsavval a kénatomon oxidálódik. Az intermedier szulfon Diels–Alder-reakcióval

dimerizálódva stabilizálódik.

lvi

Koncertikus reakciónak nevezzük azt az egylépéses reakciót, amikor a több elektronpár részvételével lejátszódó folyamat

összes elektronelmozdulása egyszerre, összehangoltan játszódik le. A sztereokémiát a részvevő molekulapályák

szimmetriatulajdonságai határozzák meg.

26

OH

H H

H OH

H H

OO

H

H3C

O O

CH3

Pb(OAc)4 OO

H H

H+/H2O

HNH

H H

HHN

H H

CrO3 O O

SH

H H

H AcOOH SH

H H

HO O

SO2

HH

HH

O2S

H

H H

H

53. ábra: Furán, pirrol és tiofén oxidációs reakciói.

o Fémorganikus reakciók

A furán és a tiofén erős bázisokkal, pl. butil-lítiummal az α-helyzetű szénatomon deprotonálható, és

bután képződése mellett orto-lítiált heterociklus keletkezik. Ahogy már említettük (lásd 39. ábra), e

heterociklusok esetén a heteroatom –I effektusa dominál, azaz jelentősen megnő az α-helyzetű

szénatomon a δ+ töltés. Ezt bizonyítja a heterociklusok α-CH-kötéseihez tartozó pKa értékei is.

OH

H H

H

SH

H H

H SH

H H

Li

OH

H H

LiBuLi

BuLi

+ C4H10

+ C4H10

HNH

H H

H NH

H H

HMeMgBr+ CH4

Mg

Br

54. ábra: A furán, pirrol és tiofén lítiálása, ill. Grignard-reakciója.

A furán, pirrol és tiofén pKa értékei.

A pirrol esetén a +M effektus dominál (lásd 39. ábra), így a három heterociklus közül a pirrol α-CH-

savassága van legközelebb a benzoléhoz. Továbbá a pirrol rendelkezik egy savas NH-csoporttal is, így

esetében a deprotonálódás e pozícióban történik, Grignard-reagenssel N-Mg-Br származék keletkezik.

Az így előállított heteroaril-lítium, illetve -magnézium-bromid vegyületek nagyon reaktívak,

előszeretettel reagálnak el elektrofilekkel (pl.: alkil-halogenid, szén-dioxid, stb.)

A pirrol-1-il-magnézium-bromid esetén az alkilezés nem a nitrogénen, hanem az α-helyzetű

szénatomon SEAr mechanizmussal játszódik le, a fémorganikus vegyületben a MgBr-csoport

elektronküldő csoportként viselkedik, amely orto-pozícióban növeli meg az elektrofilekkel szembeni

reaktivitást.

pKa

CH

furán 35,6

tiofén 33,0

pirrol 39,5

benzol 43,0

NH

pirrol 17,5

27

OH

H H

Li

SH

H H

Li SH

H H

COO

OH

H H

RRBr

CO2

+ LiBr

NH

H H

HHNH

H H

RRBr+ MgBr2

Mg

Br

Li

55. ábra: A furán, pirrol és tiofén fémorganikus származékainak reakciói.

8.3.2. Öttagú, két heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek

Az öttagú két heteroatomot tartalmazó heterociklusok közül az oxazol, az imidazol és a tiazol

tulajdonságaival foglalkozunk.

N

OH

H

H

N

OH

H

H

N

HNH

H

H

N

HNH

H

H

N

SH

H

H

N

SH

H

H

56. ábra: Oxazol, imidazol és tiazol aromás és nem aromás határszerkezetei és pKb értékei.

Az aromás elektronfelhőt kialakító elektronokat pirossal jelölve.

A nitrogén bázikus magányos elektronpárját kék színnel jelölve.

Az oxazol, imidazol és tiazol esetében a planáris szerkezetű, sp2 hibridállapotú atomokból álló gyűrű

pillératomjai közül a szénatomok és a nitrogénatom egy-egy, míg az oxigén- és a kénatom illetve az

NH-csoport két pz elektronnal vesznek részt az aromás elektronfelhő kialakításában. Az aromás

elektronfelhő ellenben nem egyenletesen oszlik el a gyűrűben, hiszen a heteroatomok

elektronegativitása nagyobb a szénatoménál. Ezt a nem egyenletes elektronelosztást szemléltethetjük a

heterociklusok nem aromás dién határszerkezetével is.lvii

A második heteroatom jelenléte miattlviii

e

heterociklusok kevésbé reagálnak elektrofilekkel, a szénatomokon nem protonálhatóak, így ellentétben

a furánnal és a pirollal savas közegben is stabilak. A magányos elektronpárt tartalmazó nitrogén

bázikus karaktert kölcsönöz e heterociklusoknak.

lvii


elektronsűrűségi függvény. lviii

A hidrogént nem tartalmazó nitrogénatom magányos elektronpárja a gyűrű síkjában helyezkedik el, így nem vesz részt

az aromás π-rendszer kialakításában, így ennek a nitrogénatomnak csak az elektronszívó hatása érvényesül.

pKb

oxazol 13,2

imidazol 7,1

tiazol 11,5

28

A báziserősség a másik heteroatom elektronküldő/-szívó tulajdonságainaklix

megfelelően az imidazol >

tiazol > oxazol irányban csökken. Az imidazol vizes oldatban kb. 50%-ban protonált formában van

jelen. Az imidazol NH-csoportja (pKa = 14,4), savasabb a pirrolénál (pKa = 17,5). Mivel az imidazol

savas és bázikus tulajdonságú csoportot is tartalmaz amfoter tulajdonságú tautomer rendszert képez.

Mind az imidazolból képződő anion és kation is stabil, megtartja aromás jellegét.

N

HNH

H

H

N

NH

H

H

NH

HNH

H

H

N

NHH

H H

57. ábra: Az imidazol tautomériája, illetve reakciói savas és bázikus közegben.


Az oxazol, az imidazol és a tiazol az elektronszívó tulajdonságú nitrogénatom jelenléte miatt kevésbé

reaktív nukleofil, mint az egy heteroatomot tartalmazó furán, pirrol és tiofén. A három két

heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyület közül az aromás elektrofil reaktivitást +M effektussal

növelő NH-csoportot tartalmazó imidazol reagál el legkönnyebben, az imidazol reaktivitása közel

azonos a tiofénével. Semleges-savas reakciókörülmények között az imidazol NH-csoportja aktiváló

orto-, míg a hidrogént nem tartalmazó nitrogénatom dezaktiváló meta-irányító hatást fejt ki, ezért a

szubsztitúció az 5-ös pozícióban játszódik le.

N

HNH

H

H

N

NH

H

H

NH

HNH

H

H

N

NHH

E H

E

N

HN

H

H

HE

N

HNE

H

H1

2

34

5

1

23

4

5

58. ábra: Az imidazol aromás elektrofil szubsztitúciós reakciója, a termék tautomériája.

A termék pillératomjainak számozása piros számokkal jelölve.

A szubsztitúció pozíciója savas és bázikus közegben színes nyíllal jelölve.

A termék két tautomer alak egyensúlyi elegye. Mivel az imidazol számozását az NH-csoport

nitrogénatomján kell kezdeni úgy, hogy a másik nitrogénatom a 3-as helyzetszámot kapja, a

szubsztituenst hordozó szénatom az egyik tautomerben a 4-es a másik tautomerben az 5-ös

helyzetszámot kapja.

lix

Az NH-csoport esetén a +M effektus nagyobb a –I effektusnál, míg az oxigénatom és kevésbé a kénatom esetén a –I

effektus a nagyobb.

29

Savas közegben a pozitív töltés eloszlik a két NH csoport között, így mindkét csoport dezaktiváló

meta-irányító hatást fejt ki, bázikus közegben ellenben a negatív töltés oszlik meg a két nitrogénatom

között, ezét mindkét nitrogénatom aktiváló orto-irányító hatású.

N

HNH

H

HN

NHH

O2N H

N

HNO2N

H

H1

2

34

5

1

23

4

5

HNO3

H2SO4

NaOD

D2ON

HNH

H

H

N

DNH

H

D

59. ábra: Az imidazol nitrálása savas, illetve deuterálása bázikus közegben.

A termék pillératomjainak számozása piros számokkal jelölve.


Az oxazol és a tiazol halogénezett származékai könnyedén reagálnak el nukleofilekkel. A két

heteroatom orto-irányító elektronszívó aktiváló hatása a 2-es pozíció reaktivitását növeli. A tiazol

esetén az aromás nukleofil szubsztitúció a 2-es pozícióban kilépő csoport jelenléte nélkül is

végbemegy, ha a tiazolt folyékony ammóniában nátrium-amiddal reagáltatjuk. A reakció során az

amid-anion addícionálódik a tiazol 2-es szénatomjára, majd az így létrejövő Meisenheimer-

komplexből az oldószer ammónia részvételével hidrid-ion válik le, amely az ammóniából leváló

protonnal hidrogénmolekulát képez.

S

NH

H H NH2

Na

S

NH

HH

NH2

Na

H NH2

S

N

H

H NH2NH2

NaH

H

60. ábra: A tiazol reakciója nátrium-amiddal folyékony ammóniában.

A fejlődő hidrogénmolekula egyik hidrogénatomja a tiazolról leváló hidrid-ion (piros) a másik az ammóniából leváló

proton (kék).

o Nukleofil addíciós-eliminációs gyűrűtranszformáció

Az oxazol a tiazolnál is készségesebben fogadja a nukleofilek támadását, így már vizes ammónia-

oldattal is elreagál. A reakció során a gyűrű felnyílik, majd több köztiterméken keresztül a stabilabb

aromás imidazollá alakul.

O

NH

H H NH3

O

NH

HH

NH3 O

NH

H

HH

NH2+/-H+ O

HN

H

H

NH2

H

O

N

H

H

NH2

H

H

N

N

H

H HO

H

HH

+/-H+ +/-H+

HN

N

H

H HHO

H

HN

NH

H H-H2O

61. ábra: Az oxazol reakciója ammónia vizes oldatával.

30


Az oxazolban és a tiazolban lévő két elektronegatív heteroatom együttes hatása miatt jelentősen megnő

a 2-es helyzetű szénatomon a δ+ töltés, ezért az ehhez a szénatomhoz kapcsolódó hidrogén erős

bázisokkal protonként lehasítható. Ezt bizonyítja a tiofén és a tiazol 2-CH-kötéseihez tartozó pKa

értékei közötti különbség is. Így pl. az oxazolból és a tiazolból butil-lítiummal bután képződése mellett

2-lítiált heterociklus keletkezik.

N

OH

H

H

N

SH

H

H

N

SH

H

Li

N

OH

H

LiBuLi

BuLi

+ C4H10

+ C4H10

62. ábra: Az oxazol és a tiazol lítiálása.

A tiofén és a tiazol pKa értékei.

A heteroaril-lítium vegyületek előszeretettel reagálnak el elektrofilekkel (pl.: alkil-halogenid, szén-

dioxid, stb.).

N

OH

H

Li

N

SH

H

Li

N

SH

H

COO

N

OH

H

RRBr

CO2

+ LiBr

Li

63. ábra: Az oxazol és tiazol fémorganikus származékainak reakciói.

o Imidazolium és tiazolium-sók

Az egyszerű alkilcsoportokkal (metil-, etil-, propil-, butil, stb.) kétszeresen szubsztituált imidazolium-

sók az ionos folyadékok közé tartozó vegyületek. Az ionos folyadékok szobahőmérsékleten folyékony

halmazállapotú olyan – jellemzően szerves nitrogéntartalmú kationból és egyszerű anionból álló –

ionos vegyületek, amelyek termikus stabilitásuk, vízzel szembeni rezisztenciájuk, elektromos

vezetőképességük miatt előnyösen alkalmazhatóak poláris oldószerként.

N

NH

H

H

Et

Me

A

64. ábra: Néhány ionos folyadék olvadáspontja

Az imidazolium-sók 2-es helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogén erősebb (pl. nátrium-hidrid),

míg a tiazolium-sók 2-es helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogén már gyengébb (pl. trietil-amin)

bázisokkal protonként lehasítható.

pKa

CH

tiofén 33,0

tiazol 29,4

A Op. (°C):

Cl 77

PF6 58

BF4 15

31

N

NH

H

H

N

SH

H

H

N

SH

H

N

NH

H

NaH

Et3N

+ NaCl + H2

R1

R3

R1

R3

Cl

R3 R3

Br Et3NHBr+

65. ábra: Az imidazolium- és a tiazolium-kationok deprotonálása.

Az így létrejövő ikerionos vegyületlx

elektrofilekkel (pl. aldehidek) elreagálva ún. umpolunglxi

reakciót

(pl. aciloin-reakció) katalizálhat. Ehhez hasonló szerepet tölt be a B1-vitaminbóllxii

képződő koenzim a

tiamin-pirofoszfát, a piruvát-dekarboxiláz, illetve a ketoláz enzimek koenzimje.lxiii

Az aciloin-reakció során a tiazolium-sóból képződő ikerionos vegyület fejti ki a katalitikus hatást. A

megfelelő határszerkezet ábrázolásából egyértelműen kitűnik, hogy a cianid-ionhoz (mely az aciloin-

reakció szokásos katalizátora) hasonlóan lágy szén-nukleofil, mely a benzaldehid karbonil-

szénatomjára addícionál. Az adduktban a tiazoliumil-csoport elektronszívó hatást fejt ki, ennek

hatására a benzil-helyzetű hidrogénatom protonként lehasad és átkerül a bázikus alkoxid-anionra. Így a

benzaldehid elektrofil karbonil-szénatomja negatívan polarizált lágy nukleofillé változik, amely egy

másik benzaldehid karbonil-szénatomjára addícionál. A dimer adduktban lejátszódó protontranszfer

után a katalitikus hatást kifejtő ikerionos ilid eliminálódásával benzoin képződése mellett zárul a

katalitikus ciklus.

N

SH

H R3N

SH

H R3

Ph H

O

N

SH

H R3

Ph

OH

N

SH

H R3

Ph

OH

N

SH

H R3

Ph

OH

Ph H

O

N

SH

H R3

Ph

OH

Ph

O

HN

SH

H R3

Ph

O

Ph

OH

H

OPh

OHPhH

66. ábra: A tiazolium-só által katalizált aciloin-reakció.

Piros háttérrel a benzaldehid elektrofil, míg két háttérrel az umpolung reakcióban létrejött inverz reaktivitású nukleofil

szénatom jelölve.

lx

Az ikerionos ún. ilid speciális elektronszerkezetével itt nem foglalkozunk. lxi

Umpolung, vagy más néven inverz reaktivitásnak nevezzük, amikor a reakciócentrum polaritása a reagens/katalizátor

hatására megváltozik, elektrofilből nukleofillé, vagy nukleofilből elektrofillé változik. lxii

Más néven tiamin. lxiii

A biokémiai reakciókkal itt nem foglalkozunk.

32

N

S

H3C

H

O

PO

PO OO

O

O

N

N

NH3

H3C

N

S

H3C

O

PO

PO OO

O

O

N

N

NH3

H3C

67. ábra: A tiamin-pirofoszfát koenzim deprotonálódása.

A magányos elektronpárok csak a tiazoliumgyűrűn jelölve.

8.3.3. Hattagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek

A hattagú egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok közül a pirán és a piridin, illetve

benzokondenzált származékaik tulajdonságaival foglalkozunk.

o Pirán és pirilium-sók

A pirán nem aromás vegyület, két – szubsztituálatlanul nem stabil – homoaromáslxiv

izomere létezik a

2H- és a 4H-pirán.lxv

Részben telített származéka a 3,4-dihidro-2H-pirán, mely enol-éterként

viselkedik, és alkoholok tetrahidropiranil-védőcsoportját lehet segítségével kiépíteni. Mind a

védőcsoport kiépítése, mind a lehasítása enyhén savas közegben történik, pl. piridinium-p-

toluolszulfonát (PPTS) katalizátor jelenlétében.

OCH2

O

H2C

H

H

H

H H

H

H

H OH

H

12

345

6

ROH +

HH

HH

HH

OH

H

HH

HH

HH

OO

H

HH

HH

HH

H

R

PPTS

NH

SO3

PPTS

H

68. ábra: Felső sor: A 2H-pirán, a 4H-pirán és a 3,4-dihidro-2H-pirán.

A számozást a 2H-pirán vegyületen piros számokkal jelöltük.

A tetrahidropiranil-védőcsoport kiépítése, és eltávolítása, sárga háttérben a piridinium-tozilát katalizátor.

A szubsztituálatlanul ugyancsak nem túl stabil pirilium-kation ellenben hat elektronos π-rendszert

tartalmazó aromás vegyület, melynek stabil anionnal – pl. perklorát – képzett sója előállítható.

OH

H

H

H

H

ClO4

69. ábra: Az aromás pirilium-perklorát.

lxiv

Homoaromásnak nevezzük azokat a gyűrűs vegyületeket, amelyekben 4n+2 db elektron tud delokalizált π-rendszert

létrehozni, ellenben a gyűrűben van egy olyan atom, amely nem vesz részt a delokalizált rendszer létrehozatalában. lxv

A fenilcsoportokkal szubsztituált 2,4,6-trifenil-4H-pirán pl. stabil származék. (lásd. 21. ábra)

33

o Benzokondenzált piránszármazékok

A monociklusos piránszármazékoknál sokkal jelentősebbek a benzopirán gyűrűrendszert tartalmazó

vegyületek. Számos a növényvilágban előforduló természetes szerves vegyület rendelkezik benzopirán

vázzal.

Az 1-benzopirilium-sók jellemző reakciója a nukleofil addíció. A nukleofil a legnagyobb elektrofil

reaktivitással rendelkező 2-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. A 2-es helyzet elektrofil

reaktivitását szemléltethetjük az 1-benzopirilium-kation két határszerkezetével. Ha az 1-benzopirilium-

perklorátot inert atmoszférában nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, 2H-1-benzopirán-2-ol

keletkezik. Ha a termék oldatát perklórsavval savanyítjuk, visszakapjuk az aromás vegyületet.

O

H

H

H

ClO4

O

H

H

H

ClO4

NaOH

HClO4 O

H

H

H

ClO4

OH

Na

O2

O

H

H

O

70. ábra: Az 1-benzopirilium-perklorát két határszerkezete és pszeudo-sav-bázis reakciója.

A 2H-1-benzopirán-2-on (kumarin) keletkezése.

Amikor az 1-benzopirilium-kation a nátrium-hidroxid-oldattal reagál el, a lúgos oldat pH értéke

csökken. Azaz az 1-benzopirilium-kationnak olyan a hatása, mintha savas lenne, ellenben nem

tartalmaz protonként lehasadni képes savas hidrogént. Amikor a 2H-1-benzopirán-2-ol a perklórsav-

oldattal reagál el, a savas oldat pH értéke nő. Azaz a 2H-1-benzopirán-2-olnak olyan a hatása, mintha

bázikus lenne, ellenben nem tartalmaz protont megkötni képes csoportot. Az 1-benzopirilium-kation

úgy fejti ki pH érték csökkentő hatását, hogy az oldatban lévő hidroxid-ionokat megköti, a 2H-1-

benzopirán-2-ol pedig úgy fejti ki pH érték növelő hatását, hogy az oldatba hidroxid-ionokat juttat. A

sav-bázis tulajdonságok ez esetben nem a proton-donor, illetve proton-akceptor képességhez, hanem a

hidroxid-akceptor és hidroxid-donor képességhez kapcsolódnak. A hidroxid-akceptor vegyületeket

pszeudo-savnak, a hidroxid-donor vegyületeket pszeudo-bázisnak nevezzük. A 2H-1-benzopirán-2-ol

levegő oxigénjével érintkezve gyorsan kumarinnálxvi

oxidálódik.

A természetben előforduló 1-benzopirilium-származékok közül a növényi pigmentként funkcionáló ún.

antocianidinek 2-es helyzetben fenilcsoportot, és számos hidroxilcsoportot tartalmaznak. Esetükben a

sav-bázis reakcióban részt vesz a fenilcsoport 4-es pozíciójában lévő hidroxilcsoport is. A

benzopiriliumil-csoport a benzolgyűrű para-pozíciójában lévő hidroxilcsoport savasságát növeli meg

legnagyobb mértékben. Az első sav-bázis reakció során erről a fenolos hidroxilcsoportról hasad le a

proton, és így egy kinodiálislxvii

szerkezetű ún. anhidrobázis keletkezik. További lúgosítás hatására a 3-

as helyzetű hidroxilcsoport is deprotonálódik, miközben a vegyület nátrium-sója keletkezik.

Savanyítás hatására először a 3-as, majd a 4-es helyzetű oxigénatom protonálódik, és visszakapjuk a

kiindulási benzopirilium-sót. A benzopirilium-só színe pH = 3 értéknél piros, az anhidrobázis színe pH

= 8 értéknél ibolya, míg a fenolát-nátrium-só színe pH = 11 értéknél kék. Ha ellenben az anhidrobázis

oldatát állni hagyjuk, lassú reakcióban a kinodiális szerkezeti részre víz addícionálódik, miközben az

lxvi

A kumarin preferált IUAC neve: 2H-1-benzopirán-2-on. lxvii

Kinodiális szerkezetnek nevezzük, amikor a benzolgyűrű elvesztve aromás jellegét ciklohexa-2,5-diénné alakul, és az 1-

es és 4-es szénatomokhoz kettőskötéssel kapcsolódó csoportok tartoznak.

34

oldat kiszíntelenedik. A keletkezett színtelen 2-hidroxi-vegyület egy pszeudo-bázis, ami savanyítás

hatására hidroxidion-vesztéssel alakul vissza a benzopirilium-sóvá. Látható, hogy a protontranszferrel

lejátszódó sav-bázis reakciók sokkal könnyebben mennek végbe, mint a hidroxid-ion vándorlással járó

pszeudo-sav-bázis reakciók.

O

OH

Cl

NaOH

HCl

O

OH

OH

HO

H

O

OH

Cl

O

OH

OH

HO

pH = 3

O

OH

OH

OH

OH

HO O

OH

O

O

OH

HO

Na

H2O

OH

pH = 8

HCl

NaOH

HCl

pH = 11Na

71. ábra: A cianidin-klorid sav-bázis reakciója.

A vegyületek színezése a különféle pH értékeknél előforduló vegyületek színét mutatja:

pH = 3: piros, pH = 8: ibolya, pH = 11: kék. A közel semleges pH-n előforduló pszeudo-bázis színtelen.

A természetben gyakran fordulnak elő a 4H-1-benzopirán-4-onlxviii

származékai. A vegyület két

határszerkezettel jellemezhető, savas közegben a karbonil-oxigénatomon protonálódva 1-

benzopirilium-sóvá alakul.

O

O

H

H O

O

H

H O

OH

H

H

BrHBr

72. ábra: A 4H-1-benzopirán-4-on (kromon) határszerkezetei.

A savas közegben képződő 4-hidroxi-1-benzopirilium-bromid.

A flavon a kromon 2-fenil-származéka, a flavonol a flavon 3-hidroxi-származéka. Az E-vitamin a

telített pirán gyűrűt tartalmazó kromán származéka.

O

O

H

Ph O

O

OH

Ph

O

CH3

CH3

HO

H3CCH3

CH3 CH3

CH3

CH3

73. ábra: Felső sorban a flavon és a flavanol, valamint alul az E-vitamin.

lxviii

A 4H-1-benzopirán triviális neve a 4H-kromén, a 4H-1-benzopirán-4-on triviális neve a kromon.

35

o Piridin és származékai

A piridin a pirrolénál nagyobb, de a benzolénál kisebb aromás delokalizációs energiával rendelkező

stabil hattagú aromás heterociklus, aromás delokalizációs energiája 117 kJ/mol.lxix

A piridin

hatelektronos aromás π-rendszeréhez minden pillératom egy elektronnal járul hozzá, és a nitrogénatom

egy sp2 hibrid magányos elektronpárral rendelkezik a gyűrű síkjában. Ez az elektronpár bázikus

tulajdonságot kölcsönöz a heterociklusnak, mely protonálódás hatására is megtartja aromás

szerkezetét. A piridin pKb értéke 8,8,lxx

ezért előszeretettel alkalmazzák bázisként (savmegkötőként)

szerves kémiai reakciókban. A 4-(dimetilamino)piridin (DMAP), mely para-helyzetben +M efektussal

elektront küldő csoportot tartalmaz, sokkal erősebb bázis, pKb értéke 4,3.

NH

H

H

H

H

Cl

NH

H

H

H

H

H

HCl

NH

H

N

H

H NH

H

N

H

H

HCl

Cl

H

74. ábra: A piridin és a 4-(dimetilamino)piridin sav-bázis egyensúlyi reakciója.

A pozitív töltést stabilizáló +M effektus piros nyíllal jelölve.

A benzolénál kisebb aromás stabilitása miatt a piridin részben telített származékai is előállíthatóak, de

enyhe oxidációval viszonylag könnyen aromatizálódnak. (lásd pl. 22. ábra: A Hantzsch-szintézis)

Az oxidoreduktázok NADH koenzimje is 1,4-dihidropiridin szerkezeti részt tartalmaz. A koenzim 1,4-

dihidropiridingyűrűje hidridion-leadással aromás piridinium-kationná alakul, ezt a formát nevezzük

NAD+ koenzimnek (nikotinsav-amid–adenin-dinukleotid). A NAD

+ koenzim hidridion-felvétellel

NADH koenzimmé alakul vissza. A koenzimnek ismert a foszforilezett változata is (NADPH,

NADP+). A nikotinsav-amid triviális neve: niacinamid (B3-vitamin).

NH

H

H

CONH2

H NH

H

H

CONH2

H

-H-

H

+H-

pro-R

O

N

N

N

N

NH2

OH

OH

O

OX

N

O

NH2

H

H H

H H

H

HHO

PO

O

O

P

O

O

O

O

75. ábra: A NAD(P)H szerkezete. NADH (X=H), NADPH (X=PO32–

).

Sárga háttér: 1,4-dihidronikotinsav-amid rész.

A NAD(P)H – NAD(P)+ redox-rendszer (csak a nikotinsav-amid rész ábrázolva,

kék körrel a NAD(P)H szerkezeti ábrán kék háttérben ábrázolt részt jelölve).

A bioreakció során hidridionként leváló hidrogénatom pirossal jelölve.

lxix

A pirrol aromás delokalizációs energiája 90 kJ/mol, a benzolé ellenben 150 kJ/mol. lxx

A piridin bázicitása közel azonos a dimetilanilin bázicitásával (pKb = 8,9)

36

A sztereoszelektív bioreakció során az ún. pro-R helyzetűlxxi

hidrogénatom kerül át hidridionként a

szubsztrát molekulára. (Vö.: 9.3.1 fejezet 12. ábra)


A szubsztituálatlan piridin csak nagyon erélyes körülmények között reagál el elektrofilekkel. A

nitrogénatom elektronszívó tulajdonsága miatt elektronban szegény gyűrű reaktivitását savas

körülmények között tovább csökkenti a piridin protonálódása. Lewis-savakkallxxii

sem lehet a piridin

reakcióit katalizálni, mert ezekkel a vegyületekkel a piridin komplexet képez. Ezen komplexek közül

többet reagensként használnak a szerves szintézisekben, pl.: piridin–kén-trioxid-komplex, piridin–

borán-komplex, stb.

NH

H

H

H

H NH

H

H

H

H

BH3AlCl3

NH

H

H

H

H

SO3

NH

H

H

H

H

H

76. ábra: A piridin komplexei különböző Lewis-savakkal (AlCl3, SO3, BH3, H+).

Ha ellenben a gyűrűn megfelelő helyzetben +M effektussal elektronküldő hatást kifejtő szubsztituens

található, az elektrofil szubsztitúció is végrehajtható. Pl. a 2-metoxipiridin a protonált nitrogénatom

meta- és a metoxiszubsztituens para-irányító hatásának megfelelően 5-ös helyzetben nitrálható.

NO

H

H

H

H

H

Me

NO2

NO

H

HH

HMe

NO2

H2O

NO

H

H

NO2

H

H

Me

77. ábra: A 2-metoxipiridin nitrálása HNO3/H2SO4 eleggyel.


A piridin nitrogénatomjához képest orto- és para-helyzetben könnyen támadható nukleofilekkel. Pl. a

4-klórpiridin ammóniával piridin-4-aminná alakítható.

NH

H

Cl

H

H N

HCl

H

NH

H

NH2

H

H

NH3

H

NH3

H

78. ábra: A 2-klórpiridin reakciója ammóniával.

A meta-helyzetben ellenben nem érvényesül a nitrogénatom aktiváló hatása, ezért csak erélyesebb

körülmények között, pl. nátrium-amiddal folyékony ammóniában, játszódik le szubsztitúció.

NH

H

H

Cl

H N

H Cl

NH

H

NH2

H

H

NH2

H

NH2

H

Na

Na+H NH2

HH2N

NH

H

H

NH2

H

79. ábra: A 3-klórpiridin reakciója nátrium-amiddal folyékony ammóniában.

lxxi

Pro-R helyzetűnek nevezzük azt a hidrogénatomot, amelyet deutériumra cserélve a szénatom R konfigurációjú lesz. lxxii

Lewis-savak azok az ionok, illetve vegyületek, melyeknek vegyértékhéjukon üres atompályájuk van, és ezért

elektronpár-akceptorként tudnak reagálni. A legegyszerűbb Lewis-sav a proton.

37

A reakció nem az addíciós-eliminációs SNAr mechanizmus, hanem az eliminációs-addíciós ún. arin-

mechanizmus szerint játszódik le. Első lépésben az amid-anion bázisként deprotonálja a piridint a 4-es

pozícióban, aminek hatására a kloridion is leválik. Második lépésben az arinlxxiii

típusú köztitermékre

támad az amid-anion, a támadás nagyobb valószínűséggel a 4-es, kisebb valószínűséggel a 3-as

helyzetben történik, miközben a másik szénatomra kerülő elektronpár az oldószer ammónia egy

protonját megköti. A piridin-4-amin és a piridin-3-amin 45/25 arányban keletkezik.

A nitrogénatomhoz képesti orto-helyzetű szénatom elektrofil reaktivitása akkora, hogy a nukleofil

szubsztitúció kilépő csoport jelenléte nélkül is végbemegy, amikor a piridint folyékony ammóniában

nátrium-amiddal reagáltatjuk. A reakció során az amid-anion addícionálódik a piridin 2-es

szénatomjára, majd az így létrejövő Meisenheimer-komplexből az oldószer ammónia részvételével

hidrid-ion válik le, amely az ammóniából leváló protonnal hidrogénmolekulát képez.

NH2

Na

Na

H NH2

NH2

NaH

HN

H

H

H

H

H N

H

H

H

H

H

NH2

N

H

H

H

H

NH2

80. ábra: Csicsibabin-reakció: A piridin reakciója nátrium-amiddal folyékony ammóniában.

A fejlődő hidrogénmolekula egyik hidrogénatomja a piridinről leváló hidrid-ion (piros) a másik az ammóniából leváló

proton (kék).


A piridinben lévő nitrogénatom elektronszívó hatása miatt jelentősen megnő a 2-es helyzetű

szénatomon a δ+ töltés, ezért az ehhez a szénatomhoz kapcsolódó hidrogén erős bázisokkal protonként

lehasítható. Ezért a piridinből butil-lítiummal bután képződése mellett 2-lítiált heterociklus keletkezik.

A heteroaril-lítium vegyület előszeretettel reagál el elektrofilekkel (pl.: alkil-halogenid, stb.).

BrLi

N

H

H

H

H

H N

H

H

H

H

N

H

H

H

H

R

+ BuLi

Li-BuH

RBr

81. ábra: A piridin reakciója butil-lítiummal, majd alkil-halogeniddel.

o Piridin-N-oxid és reakciói

A piridin peroxiecetsavval (vagy ecetsavban oldott hidrogén-peroxiddal) ikerionos szerkezetű N-

oxiddá oxidálható.

N

H

H

H

H

H N

H

H

H

HH2O2

HAcOH

O

82. ábra: A piridin-N-oxid előállítása.

Az N-oxid negatív töltésű oxigénatomjának a gyűrű π-elektronrendszerére kifejtett +M effektusa

jelentősen nagyobb, mint a pozitív töltésű nitrogénatom –I effektusa, ezért az N-oxid könnyebben

reagál el elektrofilekkel mint a piridin. Az SEAr szubsztitúció elsősorban para-helyzetben játszódik le,

lxxiii

Arin: nagyon reaktív aromás intermedier, amelyben két szomszédos szénatom elvesztette szubsztituensét, és közöttük

egy nagyon labilis πy-kötés is létrejön az aromás πz-elektronfelhőre merőleges irányban.

38

mivel a +M effektus orto- és para-helyzetben fejti ki aktiváló, a –I effektus pedig elsősorban orto-

helyzetben a dezaktiváló hatását.

N

H

H

H

H

N

H

H

H

H

RH

HNO3

O

H2SO4

NO2 NO2

O

N

H

H

NO2

H

H

O

83. ábra: A piridin-N-oxid nitrálása.

A piridin-N-oxid-származékok redukcióval könnyen piridinszármazékokká redukálhatóak. Ezért az N-

oxidképzés célja legtöbbször az SEAr irányítóhatás létrehozása. A redukció többek között történhet pl.

katalitikus hidrogénezéssel, illetve foszfinokkal is.

N

H

H

NH2

H

HN

H

H

NO2

H

H

O

Raney-Ni/H2+ 3 H2O

N

H

H

NO2

H

HN

H

H

NO2

H

H

O

+

PPh3

O PPh3

84. ábra: A 4-nitropiridin-N-oxid redukciója.

A trifenilfoszfin-oxid az ikerionos határszerkezettel ábrázolva.

A redukciós módszertől függően a nitrocsoport is redukálódhat, a 4-nitropiridin-N-oxid katalitikus

hidrogénezéssel piridin-4-aminná, míg trifenilfoszfinnal 4-nitropiridinné alakítható.

Ha a piridin-N-oxid 3-as helyzetben elektronszívó csoportot tartalmaz, a 2-es pozíció nukleofilekkel

támadhatóvá válik. Így pl. a nikotinsav-N-oxid foszfor-trikloriddal 2-klórnikotinsavvá alakítható.

N

H

H

H

COCl

HN

H

H

H

COOH

H

O PClCl

Cl

OP

Cl

Cl

ClN

H

H

H

COCl

H

OP

Cl

Cl

Cl

N

H

H

H

COOH

Cl

H2O

H3PO3

85. ábra: A nikotinsav-N-oxid reakciója foszfor-trikloriddal.

A reakcióelegyben karbonsav-kloriddá alakult vegyület a vizes feldolgozás közben újra karbonsavvá alakul át.

A piridin-N-oxid a kemény nukleofil oxigénatomon kemény elektrofilekkel, pl. dimetil-szulfáttal,

alkilezhető. Az alkilezéssel az oxigénatom +M effektusa jelentős mértékben csökken, így a gyűrű orto-

és para-helyzetben nukleofilekkel támadhatóvá válik. A reakció az előzőekben tárgyalt foszfor-

trikloridos reakcióhoz hasonlóan eliminációval fejeződik be.

39

N

H

H

H

H

HN

H

H

H

H

H

OS O

O

OMeO

CN

H

H

H

H

H

OCH3

C

H3C

O

CH3

N

NNa

+

N

H

H

H

H

H

OCH3

CN

N

H

H

H

H

CN

+

N

H

H

H

H

C

N

MeOSO3

86. ábra: A piridin-N-oxid metilezése, és az 1-metoxipiridinium-(metil-szulfát) reakciója nátrium-cianiddal.

o N-Alkilpiridinium-sók reakciói

A piridin lágy elektrofilekkel történő N-alkilezésével előállítható N-alkilpiridinium-sók jellemző

kémiai reakciója a pirilium-sókhoz hasonlóan a nukleofil addíció. A nukleofil a legnagyobb elektrofil

reaktivitással rendelkező 2-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. Ha az 1-metilpiridinium-jodidot

kálium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ol keletkezik. Ha a termék oldatát

hidrogén-jodid-oldattal savanyítjuk, visszakapjuk az aromás vegyületet.

N

H

H

H

I

N

H

H

H

KOH

HIN

H

H

H

I

H

HOH

K

2 K3[Fe(CN)6]

N

H

HH

H O

CH3

H

H

H

H

CH3I

CH3

CH3

+ 2 K3H[Fe(CN)6]

87. ábra: Az 1-metilpiridinium-jodid előállítása és pszeudo-sav-bázis reakciója.

A 1-metilpiridin-2(1H)-on előállítása.

Amikor az 1-metilpiridinium-kation a kálium-hidroxid-oldattal reagál el, a lúgos oldat pH értéke

csökken. Azaz az 1-metilpiridinium-kationnak olyan a hatása, mintha savas lenne, ellenben nem

tartalmaz protonként lehasadni képes savas hidrogént. Amikor az 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ol a

hidrogén-jodid-oldattal reagál el, a savas oldat pH értéke nő. Azaz az 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-

olnak olyan a hatása, mintha bázikus lenne, ellenben nem tartalmaz protont megkötni képes csoportot.

Az 1-metilpiridinium-kation úgy fejti ki pH érték csökkentő hatását, hogy az oldatban lévő hidroxid-

ionokat megköti, az 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ol pedig úgy fejti ki pH érték növelő hatását, hogy az

oldatba hidroxid-ionokat juttat. A sav-bázis tulajdonságok ez esetben nem a proton-donor, illetve

proton-akceptor képességhez, hanem a hidroxid-akceptor és hidroxid-donor képességhez

kapcsolódnak. A hidroxid-akceptor vegyületeket pszeudo-savnak, a hidroxid-donor vegyületeket

pszeudo-bázisnak nevezzük. Az 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ol kálium-hexacianoferrát(III)-sóval 1-

metilpiridin-2(1H)-onná oxidálódik.

40

o Piridin-2(1H)-on szerkezete és reakciói

A piridin-2(1H)-onlxxiv

szerkezetét két határszerkezettel jellemezhetjük, a semleges nem aromás

savamid, és az ikerionos aromás határszerkezettel. A benzoléhoz képest csökkent aromás stabilitás

miatt az imidsav szerkezetnek megfelelő piridin-2-ol tautomer nem létezik.

N

H

H

ON

H

H

OH

H

H

H

H

H N

H

H

O

H

H

H

88. ábra: A piridin-2(1H)-on határszerkezetei.

A nem létező piridin-2-ol tautomer kékkel jelölve.

A piridin-2(1H)-on polarizációjának megfelelően elektrofilekkel az oxigénatomon reagál el. A

nitrogénatom a parciális pozitív töltés miatt elvesztette nukleofil reaktivitását.lxxv

Pl. metil-bromiddal

bázis jelenlétében 2-metoxipiridinné, foszforoxi-kloriddallxxvi

2-klórpiridinné alakítható.

N

H

H

O

H

H

HCH3Br

NEt3

N

H

H

O

H

HBrEt3NHCH3

N

H

H

O

H

H

H N

H

H

O

H

H

Cl

PPCl

Cl

O

Cl

H

O

ClCl

N

H

HH

H

P

H

O

ClCl

Cl

ON

H

H

Cl

H

H

+ H3PO4

N

H

H

O

H

H

H

N

H

H

O

H

H

H

H2O

89. ábra: A piridin-2(1H)-on reakciói elektrofilekkel: 2-metoxipiridin és 2-klórpiridin előállítása.

o A piridinvázas alkaloidok, vitaminok

A piridin és két benzokondenzált származéka, a kinolin és az izokinolin, számos természetese szerves

vegyület (alkaloid) vázában megtalálható. Alkaloidoknak nevezzük azokat a természetben (elsősorban

növényekben) előforduló nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületeket, amelyeknek jelentős biológiai

hatásuk van. Vitaminoknak nevezzük azokat a létfontosságú szerves vegyületeket, amelyeket az

emberi szervezet nem tud szintetizálni, ellenben a biológiai folyamatainkhoz feltétlenül szükségünk

van rájuk.

lxxiv

A vegyület neve úgy képződik, hogy az aromás heterociklusos vázhoz (piridin) a 2-es helyzetben kettőskötéssel

kapcsolódó főcsoport (2-on) miatt telítetté váló atom (jelen esetben a nitrogénatom) pozícióját a főcsoport kapcsolódását

jelölő helyzetszám mögé zárójelbe tett (1H) jellel (ún. hozzáadott hidrogén) jelöljük. Triviális neve piridon. lxxv


elektronsűrűségi függvény, azaz az oxigénatom parciálisan negatív, a nitrogénatom parciálisan pozitív töltéssel

rendelkezik. lxxvi

A reakcióban melléktermékként keletkező foszforsavszármazék a vizes feldolgozás során foszforsavvá hidrolizál.

41

A piridinvázas vitaminok közül már megismertük a nikotinsavamid (B3-vitamin) szerkezetét, és

szerepét, amit a NAD(P)+ – NAD(P)H koenzimcsalád alkotórészeként tölt be. (lásd: 75. ábra.)

A nikotin egy alkaloid, jellemzően a dohányfélékben fordul elő. Oxidációjával nikotinsavhoz jutunk.

N

H

H

H

H

N

CH3H

90. ábra: A nikotin.

A B6-vitamincsalád tagjai számos enzim koenzimjeként funkcionálnak. A család tagjai a piridoxál, a

piridoxol és a piridoxamin.

N

HC

CH2OH

H

HO

H3C

O

N

H2C

CH2OH

H

HO

H3C

OH

N

H2C

CH2OH

H

HO

H3C

NH2

91. ábra: A piridoxál, piridoxol és piridoxamin.

A kinafa kérgéből izolált kinin, egy maláriaellenes gyógyhatású molekula, a kinolinvázas alkaloidok

közé tartozik.

N

MeO

HON

HH

H

92. ábra: A kinin: (R)-(6-metoxikinolin-4-il)-[(2S,4S,8R)-8-vinilkinuklidin-2-il]metanol.

A nadragulyából izolált paraszimpatolitikuslxxvii

hatású atropin és a kokacserjéből izolált kábítószer

kokain áthidalt gyűrűrendszeren belül tartalmazza a piperidingyűrűt.

NMe

O

H

O

H

OH

NMe

H

O

COOMe

O

H

93. ábra: Az atropin: [(1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-[(2R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoát]lxxviii

, és

a kokain: metil-[(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoiloxi)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-2-karboxilát.

lxxvii

A paraszimpatikus idegrendszert gátló hatású vegyület. lxxviii

Vegyük észre, hogy az atropin áthidalt gyűrűs szerkezeti része szimmetrikus mezo-szerkezet (a 3-as helyzetű

szénatom pszeudo-aszimmetrikus), míg a kokain gyűrűrendszere aszimmetrikus. Az atropin esetén a 2-fenil-3-

hidroxipopánsav rész aszimmetrikus, míg a kokain acilcsoportja szimmetrikus. Az ábra az atropin hatásos enantiomerét

ábrázolja, maga az atropin ellenben racém vegyület, mert a hatásos enantiomer a fenilcsoport és a karbonilcsoport között

helyet foglaló CH-csoport könnyű deprotonálódásával enol-alakon keresztül racemizálódik.

42

A mákgubóból izolált kábítószer morfin és köhögéscsillapító hatású kodein ötgyűrűs áthidalt

gyűrűrendszerbe zárva tartalmazza az izokinolin vázat.

N

HO

HO

O

H

H

NMe

HO

MeO

O

H

H

Me

94. ábra: A morfin és a kodein.

A morfin képletében az izokinolin váz pirossal, az ehhez kapcsolódó benzilcsoport kékkel jelölve.

Az ugyancsak a mákgubóból izolált simaizom görcsoldó papaverin is izokinolinvázat és hozzá

kapcsolódó benzilcsoportot tartalmaz.

N

HO

HO

O

H

H

Me

N

MeO

MeO

MeO

MeO

H

NH

EtO

EtO

OEt

OEt

95. ábra: A morfin, a papaverin és a drotaverin.

A képletekben az izokinolin váz pirossal, az ehhez kapcsolódó benzilcsoport kékkel jelölve.

A papaverin vázban zöld, illetve rózsaszín jelölés mutatja a morfinban egymáshoz kapcsolódó atomokat.

A papaverint és módosított változatait (pl. drotaverinlxxix

), nagy mennyiségben használjuk

gyógyszerként, ezért kidolgozták e vegyületek iparban használható totálszintézisét. Itt a papaverin

kémiai szintézisét ismertetjük. Vegyük észre, hogy a vegyület szénvázán belül két feniletil-vázrészt

lehet azonosítani, mindegyiken két-két metoxicsoport található ugyanabban a pozícióban. Ezért

célszerű a két vázrész kialakítását közös alapanyagból közös lépésekkel indítani.

CN

CH

HC

CH2

MeO

MeO

MeO

MeO

96. ábra: A papaverin szintézis-terve.

A képletben a kiindulási dimetoxibenzol-váz pirossal, az ehhez első lépésben kapcsolandó szénatom kékkel, a másodikként

kapcsolandó szénatom rózsaszínnel, a nitrogénatom zölddel jelölve. A gyűrűzárás pozícióját fekete kötés jelöli.

A kiindulási anyag 1,2-dimetoxibenzol aromás elektrofil szubsztitúcióra aktivált vegyület. A

metoxicsoport para-irányítólxxx

hatása miatt az elektrofil szubsztitúció a 4-es pozícióban játszódik le.

Reaktív egy-szénatomos elektrofilként a formaldehidet lehet kiválasztani, amelynek reaktivitását savas

közegben történő protonálódás növeli. Az elsődlegesen képződő 3,4-dimetoxibenzil-alkohol SN1

szubsztitúcióra aktivált vegyület, a reagens sósavval a szubsztitúció in situ lejátszódik, így a

reakcióelegyből a 3,4-dimetoxibenzil-klorid izolálható.

lxxix

No-Spa néven kerül forgalomba. lxxx

A metoxicsoport +M-effektusa orto- és para-helyzetben aktiváló, ellenben –I effektusa orto-helyzetben aktivitást

csökkentő hatású.

43

O OH2

H2C

CH2

MeO

MeO

MeO

MeO

H

Cl

Cl

OH

H2CMeO

MeO

Cl

H

H2O

CH2MeO

MeO

ClH2CMeO

MeO

Cl

97. ábra: A papaverin szintézis első lépése: klórmetilezés.

A klórvegyületet SN2 szubsztitúcióra kedvező körülmények között, aprótikus poláris oldószerben,

kálium-cianiddal reagáltatva lehet a második szénatomot a nitrogénatommal együtt beépíteni. Az így

előállított 3,4-dimetoxifenilecetsav-nitril a két vázrész utolsó közös intermediere.

MeO

MeO

Cl

C N

K

H2CMeO

MeO

C N ClK

98. ábra: A papaverin szintézis második lépése: nukleofil szubsztitúció.

A célvegyület két feniletil-vázrészének összekapcsolása savamidként történhet, ezért az előzőleg

előállított nitril felét karbonsavvá, másik felét aminná kell átalakítani. A nitril kénsav-katalizált

hidrolízisével kapjuk a 3,4-dimetoxifenilecetsavat. A nitril katalitikus hidrogénezése, Raney-nikkel

katalizátort használva, vezet az aminhoz. A redukcióhoz nem tisztán hidrogéngáz, hanem hidrogén –

ammónia elegy gáztért kell alkalmazni, hogy a szekunder aminhoz vezető ammónia eliminációval

lejátszódó mellékreakciót visszaszorítsuk.lxxxi

H2CMeO

MeO

COOHH2CMeO

MeO

C N H2SO4

H2O

Raney-Ni H2 / NH3

H2CMeO

MeO

Raney-Ni H2 / NH3

CH

NH

H2CMeO

MeO

CH2

NH2

RCH2NH2

NH3

CH NH2

R

NHH2C

R

CHNH3

R

NH2C

R

Raney-Ni

H2

CH2

R

NHH2C

R

H2CMeO

MeO

R =

99. ábra: A papaverin szintézis harmadik lépése: hidrolízis és redukció.

lxxxi

A mellékreakció során a végtermék amin addícionálódik a köztitermék iminre, és az addukt ammónia eliminációval

alakul tovább. Az ammónia elimináció egyensúlyi folyamat, ezért lehet az ammónia-koncentráció növelésével az

egyensúlyi reakciót visszafordítani.

44

A savamidképzés polifoszforsav (PPA) vízelvonószer, majd a gyűrűzárás foszforoxi-klorid

jelenlétében történik.

H2CMeO

MeO

COOH

H2CMeO

MeO

CH2

NH2 PPA

H2CMeO

MeO

CH2

HNC

O

CH2MeO

MeO

POCl3

H2CMeO

MeO

CH2

C

CH2MeO

MeO

N

100. ábra: A papaverin szintézis negyedik lépése: kondenzáció és gyűrűzárás.

A foszforoxi-klorid szerepe, hogy a nem reaktív savamidból reaktív elektrofil imidsav-kloridot

képezzen. Az imidsav-klorid és az SEAr reakcióra aktivált dimetoxifenil-csoport között in situ

lejátszódik az intramolekuláris aromás elektrofil szubsztitúció.

H2CMeO

MeO

CH2

HNC

O

CH2MeO

MeO

P

H2CMeO

MeO

CH2

C

CH2MeO

MeO

N

Cl

O

ClCl

H2CMeO

MeO

CH2

HNC

O

CH2MeO

MeO

PCl

OCl

Cl

H2CMeO

MeO

CH2

HNC

CH2MeO

MeO

Cl

PO2Cl2

+ HCl

101. ábra: A gyűrűzárás mechanizmusa.

A szintézis utolsó lépésében a parciálisan telített heterociklus dehidrogénezése történik, Raney-nikkel

katalizátort használva inert (pl. argon) atmoszférában.

H2CMeO

MeO

CH2

C

CH2MeO

MeO

NRaney-Ni

HCMeO

MeO

CH

C

CH2MeO

MeO

N

102. ábra: A papaverin szintézis záró lépése: dehidrogénezés.

8.3.4. Hattagú, két heteroatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek

A hattagú két heteroatomot tartalmazó heterociklusok közül a diazonok, azaz a pirazin, a pirimidin és a

piridazin, illetve kondenzált származékaik tulajdonságaival foglalkozunk.

A három két nitrogénatomot tartalmazó heterociklus aromás delokalizációs energiája a piridinénél

kisebb, ezért e heterociklusok dihidroszármazékai is viszonylag stabilak. (A dihidropiridazinok és

dihidropirazinok stabilitásáról lásd a 12. és 29. ábrához tartozó magyarázatokat.)

45

A két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusok hatelektronos aromás π-rendszeréhez minden

pillératom egy elektronnal járul hozzá, és a nitrogénatomok egy-egy sp2 hibrid magányos

elektronpárral rendelkeznek a gyűrű síkjában. Ezek az elektronpárok bázikus tulajdonságot

kölcsönöznek a heterociklusoknak, melyek protonálódás hatására is megtartják aromás szerkezetüket.

A báziserősségük ellenben a piridinénél kisebb. A piridin pKb értéke 8,8, a piridaziné 11,7, a

pirimidiné 12,7, míg a piraziné 13,4.lxxxii

N

N

H

H H

H N

N

H

H

H

H NN

H

H

H

H

103. ábra: A pirazin, a pirimidin és a piridazin.

A nitrogénatomok okozta polaritás színes nyilakkal jelölve. Zöld nyíl: egy-egy nitrogénatom által létrehozott polaritás,

rózsaszín nyíl: eredő polaritás. A nyilak a negatív pólus felé mutatnak.

A báziserősségi sorrendet a molekulák polaritásával értelmezhetjük. A molekulák eredő polaritását

megkaphatjuk, ha az egyes nitrogénatomok által létrehozott polaritás-vektorokat összeadjuk. Látható,

hogy míg a pirazin polaritás vektorai kioltják egymást, addig a pirimidin és a piridazin eredő

polaritással rendelkezik, és a piridazin eredő polaritása a nagyobb.


A gyűrűkben helyet foglaló nitrogénatomok elektronszívó tulajdonsága miatt a gyűrűk szénatomjai

elektronban szegények, ezért e heterociklusok esetében nem játszódik le aromás elektrofil

szubsztitúció, ellenben e heterociklusok nagyon könnyen vesznek részt aromás nukleofil szubsztitúciós

reakciókban. Az aromás nukleofil szubsztitúciós reakciók legkönnyebben nitrogénatomhoz képest

para-helyzetben és kevésbé könnyen orto-helyzetben játszódnak le. Ennek megfelelően a reaktivitási

sorrend a pirimidin 4-es (6-os) > 2-es pozícióilxxxiii

, majd a piridazin 4-es (5-ös) > 3-as (6-os)lxxxiv

pozíciói irányában csökken. A pirazin 2-es pozíciólxxxv

reaktivitása az előzőeknél is kisebb, míg a

pirimidin 5-ös helyzetébenlxxxvi

nem játszódik le szubsztitúció.

N

N

H

H

Cl

N

NH

Cl

N

N

H

H

NH2

NH3

H

NH3

NN

Cl

H

Cl

Cl

NN

HCl

Cl

NN

Cl

H

NH2

ClNH3

Cl

NH3

Cl Cl Cl

104. ábra: A 2,4-diklórpirimidin és a 3,4,6-triklórpiridazin reakciója ammóniával.

lxxxii

A piridazin báziserőssége közel azonos a m-nitroanilinéval (pKB = 11,5), a másik két heterociklus báziserőssége pedig

a p-nitroanilinéval (pKB = 13,0) vethető össze. lxxxiii

Az egyik nitrogénatomhoz képest para-, a másik nitrogénatomhoz képest orto-helyzet > minkét nitrogénatomhoz

képest orto-helyzet. lxxxiv

Az egyik nitrogénatomhoz képest para-, a másik nitrogénatomhoz képest meta-helyzet > az egyik nitrogénatomhoz

képest orto-, a másik nitrogénatomhoz képest meta-helyzet. lxxxv

Az egyik nitrogénatomhoz képest orto-, a másik nitrogénatomhoz képest meta-helyzet. lxxxvi

Mindkét nitrogénatomhoz képest meta-helyzet.

dipólusmomentum

pirazin 0 D

pirimidin 2,10 D

piridazin 3,95 D

46

Erélyesebb körülmények között a pirimidin 2-es helyzetében is lejátszódik az aromás nukleofil

szubsztitúció, így lehetőség nyílik a 2,4-diklórpirimidin két klóratomját regioszelektíven más-más

funkciós csoporttá átalakítani. Pl.: az előbb előállított 2-klórpirimidin-4-amint kálium-hidroxiddal

reagáltatva 4-aminopirimidin-2(1H)-onlxxxvii

keletkezik.

N

N

H

H

NH2

N

NH

N

N

H

H

NH2

OH

H

NH2

ClCl

OHOH

NH

N

H

H

NH2

O

KK

- KCl

105. ábra: A 2-klórpirimidin-4-amin reakciója kálium-hidroxiddal.

A termék citozin kizárólag a stabil 4-aminopirimidin-2(1H)-on tautomer alakban létezik

A csökkent aromás stabilitás miatt a reakcióban elsődlegesen keletkező aromás enol tautomer teljes

mértékben spontán átalakul a stabil 4-aminopirimidin-2(1H)-on (citozin) izomerré. A citozin semleges

és ikerionos aromás határszerkezettel jellemezhető, az aromás határszerkezetet az aminocsoport +M

effektusa stabilizálja.lxxxviii

NH

N

H

H

NH2

ONH

N

H

H

NH2

O

106. ábra: A citozin határszerkezetei.

o Pirimidin-2(1H),4(3H)-dion szerkezete és reakciói

A pirimidin-2(1H),4(3H)-dionlxxxix

(uracil) és az 5-metilpirimidin-2(1H),4(2H)-dion (timin) a

citozinhoz hasonlóan kizárólag oxo-formában léteznek. E vegyületek esetén az ikerionos aromás

határszerkezet a citozinhoz képest kevésbé jellemző.

N

N

H

R

OH

OH NH

NH

H

R

O

O NH

NH

H

R

O

O

107. ábra: Az uracil (R = H) és a timin (R = Me) szerkezete.

A vegyületek kizárólag a stabil pirimidin-2(1H),4(3H)-dion tautomer alakban léteznek.

Szögletes zárójelben a kevésbé jellemző aromás ikerionos határszerkezet.

Az uracil (és a timin) a piridin-2(1H)-on-hoz hasonlóan (lásd 89. ábra) reagál el foszforoxi-kloriddal.

N

N

H

R

Cl

ClNH

NH

H

R

O

O

POCl3

108. ábra: Az uracil (R = H) és a timin (R = Me) reakciója foszforoxi-kloriddal.

lxxxvii

A vegyület triviális neve: citozin. A citozin a nukleinsavak egyik alkotóeleme (ún. bázis). lxxxviii

A valóságos elektroneloszlást a határszerkezetek elektronsűrűségi függvényeinek súlyozott átlagával írhatjuk le.

Mivel az ikerionos aromás határszerkezet súlyfaktora a diazinok esetén jellemzően kicsi, e vegyületeket nem nevezhetjük

aromás vegyületeknek, ellenben az aromás határszerkezet növeli e vegyületek stabilitását. lxxxix

A vegyület triviális neve: uracil. Az uracil a ribonukleinsavak egyik alkotóeleme (ún. bázis). A

dezoxiribonukleinsavakban az uracil helyett az 5-metiluracil, más néven timin, fordul elő.

47

Az uracil (és a timin) két oxocsoportjánakxc

a tulajdonsága is eltér egymástól. A 2-es helyzetű

karbonilcsoport reaktivitása a karbamid reaktivitásához hasonló, azaz csak kemény elektrofilekkel

(mint pl. a foszforoxi-klorid) reagáltatható, a 4-es helyzetű karbonilcsoport ellenben egy α,β-telítetlen

karbonsavamid része, amely β-helyzetben lágyabb nukleofilekkel, α-helyzetben ellenben

elektrofilekkel támadható. Az α-helyzetű szénatom nukleofilitását a β-helyzetű szénatomhoz

kapcsolódó nitrogénatom magányos elektronpárjának +M effektusa is növeli. Ennek megfelelően a

pirimidindionok jellemző reakciója az α,β- azaz 5,6-addíció. A termék 5,6-dihidroszármazék ellenben

nem stabil és magasabb hőmérsékleten α,β- azaz 5,6-elimináció játszódik le. A két reakció

eredményeképp az 5-ös helyzetben szubsztituált származékhoz jutunk.

NH

NH

H

H

O

O

E

E

E

Nu

109. ábra: Az uracil reaktivitása.

Piros: reakció kemény elektrofilekkel.

Rózsaszín: α-szénatom reakciója elektrofilekkel, nitrogénatom +M effektusa.

Kék: β-szénatom reakciója nukleofilekkel.

A bemutatott reaktivitásnak megfelelően uracil és bróm reakciójában 5,6-dibróm-5,6-dihidrouracil,

uracil és salétromsav/ecetsav reakciójában 6-acetoxi-5-nitro-5,6-dihidrouracil, míg uracil és nátrium-

nitrit/sósav reakciójában 6-klór-5-nitrozo-5,6-dihidrouracil keletkezik. Az intermedier adduktokból in

situ eliminálódik a hidrogén-bromid, az ecetsav, illetve a hidrogén-klorid, és így a reakcióelegyekből

az 5-brómuracil, az 5-nitrouracil, illetve az 5-nitrozouracil izolálható.

NH

NH

H

H

O

O

Br2

NH

NH

H

HO

O

Br

BrNH

NH

H

Br

O

O

- HBr

NH

NH

H

H

O

O

HNO3

NH

NH

H

HO

O

O2N

AcONH

NH

H

O2N

O

O

- AcOH

AcOH

NH

NH

H

H

O

O

NaNO2

NH

NH

H

HO

O

ON

ClNH

NH

H

ON

O

O

- HCl

HCl

110. ábra: Az uracil reakciója brómmal, salétromsav/ecetsav eleggyel, illetve nátrium-nitrit/sósav reagenssel.

xc

Azokat a heterociklusos ketonokat, amelyek esetén az karbonilcsoport valójában egy gyűrűbe zárt savamid, vagy észter

része, pszeudoketonoknak nevezzük.

48

o Pirimidin-2(1H),4(3H),6(5H)-trion szerkezete és reakciói

A pirimidin-2(1H),4(3H),6(5H)-trion, triviális néven barbitursav, fontos központi idegrendszerre ható

gyógyszercsalád alapváza. A vegyület más 1,3-dioxovegyületekhez hasonlóan oxo–enol tautomériára

képes. A két enol-alak egymástól megkülönböztethetetlen, ún. virtuális tautomer. A tautomer

egyensúlyban résztvevő hidrogénatom továbbá protonként könnyen lehasad (pKa=4,0). A saverősséget

növeli, hogy az anion kismértékben aromás ikerionos határszerkezettel is jellemezhető.

NH

NH

O

H

O

O NH

NH

O

H

O

O NH

NH

O

H

O

O

NH

NH

O

HO

O NH

NH

O

H

OH

O NH

NH

HO

H

O

O

H

virtuális tautomerek

111. ábra: Felül: a barbitursav oxo–enol tautomer egyensúlya. Alul: a barbitursav-anion jellemző határszerkezetei.

Szögletes zárójelben a kevésbé jellemző aromás ikerionos határszerkezet.

Központi idegrendszeri hatással a barbitursav szénatomon diszubsztituált származékai rendelkeznek.

o A diazinok kondenzált gyűrűrendszert tartalmazó származékai

A biomolekulák között számos több nitrogénatomot tartalmazó kondenzált gyűrűrendszer-vázú

vegyület található. E vázak közül hármat mutatunk be. A pirazin és pirimidin kondenzációjával

levezethető pteridinxci

a fólsav (B10-vitamin) egyik komponensének alapváza. A benzol és a pteridin

kondenzációjával levezethető benzo[g]pteridin váz a riboflavin (B2-vitamin) alapváza. A pirimidin és

az imidazol kondenzációjával levezethető purinxcii

pedig a nukleinsav-bázis adenin és guanin, illetve a

xantinszármazékok alapváza.

A fólsav (B10-vitamin) a szervezetben tetrahidrofólsavvá (H4F) redukálódik, ez a vitamin koenzim

formája.

N

N N

NH

NH2

O

H

NH

NH

O

HOOCH

OHN

HOOC H

HO

O

x

HN

NH

N

NH

NH2

O

H

H

H

H4F

112. ábra: A fólsav és a tetrahidrofólsav (H4F) szerkezete.

Feketén a pteridin rész; kékkel a p-aminobenzoesav rész; pirossal az oligo-glutaminsav rész ábrázolva.

A tetrahidrofólsav szerkezeti ábrán kék körrel a fólsav ábrán kék háttérben rajzolt részt jelölve.

xci

pirazino[2,3-d]pirimidin xcii

imidazo[4,5-d]pirimidin

49

A riboflavin (B2-vitamin: a 6,7-dimetilalloxazin és a ribit vegyülete) a szervezetben az

oxidoreduktázok FAD (flavin–adenin-dinukleotid) koenzimévé alakul.

+2 H

-2 H

N

N

N

N

NH2

O

OX

N

N

H

HHO

PO

O

O

P

O

O

O

OH

HOOH

O

Me

Me N

NH

O

O

N

N

Me

Me N

NH

O

OHN

N

Me

Me NH

NH

O

O

FAD FADH2

113. ábra: A FAD szerkezete.

Feketén a 6,7-dimetilizoalloxazin rész; kékkel a ribit rész; rózsaszínnel a nukleotid rész ábrázolva.

Riboflavin (B2-vitamin): kék keretben ábrázolt rész.

A FAD – FADH2 redox-rendszer (csak az alloxazin rész ábrázolva, a redoxreakcióban résztvevő molekularész pirossal

kiemelve; kék körrel a FAD szerkezeti ábrán kék háttérben ábrázolt részt jelölve).

A NAD+ – NADH redoxrendszertől a FAD – FADH2 redoxrendszer abban különbözik, hogy míg az

előbbi reakcióiban hidridion-transzfer, addig az utóbbi esetén hidrogénatom, vagy elektron-proton

transzfer játszódik le. A FAD – FADH2 redoxrendszer a különféle enzimekben háromféleképp

működhet:

hidrogénatom transzfer: FAD + 2H = FADH2

két elektron-proton transzfer: FAD + 2e– + 2H

+ = FADH2

egy elektron-proton majd hidrogénatom transzfer: FAD + e– + H

+ + H = FADH2

A purinvázas vegyületek közül a nukleinsavbázis adenint és guanint, a húgysavat, valamint a teofillin,

teobromin és koffein alkaloidokat mutatjuk be.

N

N NH

N

NH2

H

HHN

N NH

N

O

H2N

HHN

NH

NH

HN

O

O

O

N

N N

HN

O

O

H

H3C

CH3

HN

N N

N

O

O

H

CH3

CH3

N

N N

N

O

O

H

CH3

CH3H3C

1

2

3

4

567

8

9

114. ábra: Purinvázas vegyületek.

Felső sor: adenin, guanin, húgysav. Alsó sor: teofillin, teobromin, koffein.

A purinváz speciális számozását az adeninen mutatjuk be.

50

Az adenin valódi aromás vegyület, 10 elektron alkotja a két gyűrűre kiterjedő delokalizált π-

rendszert.xciii

A guanin a citozinhoz hasonlóan semleges és ikerionos aromás határszerkezettel

jellemezhető.xciv

Az adenin, guanin és teofillin két tautomer alakkal rendelkezik. Az előző ábrán az

adenin és a guanin esetén a 9H- míg a teofillin esetén a 7H-izomert ábrázoltuk. A teobromin és a

koffein pirimidindion-gyűrűje nem aromás, ellenben az imidazolgyűrűje hat elektronos aromás

rendszer. A húgysav az uracilhoz hasonlóan nem aromás vegyület. A húgysav kétértékű NH-savas

vegyület (pKa1 = 5,75; pKa2 = 10,3).

o A nukleinsavbázisok szintézise és hidrogénhidas szerkezete

A kiemelkedő fontosságukra tekintettel bemutatjuk az RNS-ben előforduló nukleinsavbázisok

szintézisét. A szintézisek során a pirimidingyűrűt karbamid és a megfelelő bifunkciós vegyület

reakciójával állítjuk elő. A megfelelő bifunkciós vegyület kiválasztásához a nitrogénatomokhoz

kapcsolódó szénatomok oxidációs állapotát vizsgáljuk.

NH

N

H

H

NH2

ONH

NH

H

H

O

O0

+3

-1

0

+3

-1

+4 +4

115. ábra: Az uracil és a citozin szénatomjainak oxidációs állapota.

A +4-es oxidációs állapot szénsavszármazékra jellemző (karbamid), a +3-as oxidációs állapot a

karbonsavszármazékokra, míg a 0-s oxidációs állapot pl. enolokra jellemző. Enol helyett a megfelelő

aldehidet választva, oxigént tartalmazó karbonsavszármazékként észter, míg nitrogént tartalmazó

karbonsavszármazékként nitrilt választva a bifunkciós prekurzor az uracil esetén a malonaldehidsav-

észter, míg a citozin esetén a malonaldehidnitril.

NH

N

H

H

NH2

O

NH

NH

H

H

O

OO

OEt

H

HO

HH2N

NH2

O+ + EtOH + H2O

OH

HH

H2N

NH2

O+ + H2O

N

116. ábra: Az uracil és a citozin előállítása.

A purinváz szintéziséhez először a 6-aminouracilt kell előállítani. Az előzőekben ismertetett módon

meghatározva most a malononitrilsav-észter a megfelelő bifunkciós prekurzor.

NH

NH

H2N

H

O

O

OEtH

O

HH2N

NH2

O+ + EtOH

N

117. ábra: A 6-aminouracil előállítása.

xciii

A delokalizált π-rendszerben résztvevő elektronok a lokalizált határszerkezet pirimidingyűrűje három π-kötéséhez,

illetve az imidazolgyűrű π-kötéséhez tartozó összesen nyolc elektron és az imidazol NH-csoporthoz tartozó magányos

elektronpár. xciv

Az ikerionos határszerkezet ugyancsak tíz elektronos aromás π-rendszert tartalmaz.

51

A 6-aminouracilt a már ismertetett addíciós-eliminációs reakcióval nitrozálva, majd a nitrozo-

vegyületet redukálva kapjuk az 5,6-diaminouracilt.

NH

NH

H2N

H

O

O

NaNO2

NH

NH

H2N

O

O

ON

NH

NH

H2N

H2N

O

OHCl

Na2S2O4

118. ábra: Az 5,6-diaminouracil előállítása.

A diaminovegyületet karbamiddal reagáltatva jutunk a húgysavhoz, amelyet foszfor-pentakloriddal

reagáltatva kapjuk az aromás 2,6,8-triklórpurint. A húgysavszintézis során a karbamid az elektrofil,

míg a diaminouracil a nukleofil reakciópartner.

NH

HN

NH2

NH2

O

O

O

H2N

H2N+

NH

HN

O

O NH

HN

O+ 2 NH3

NH

HN

O

O NH

HN

O3 PCl5

N

N

Cl

Cl NH

NCl

2

6

8

119. ábra: A húgysav és a triklórpurin előállítása.

A 2,6,8-triklórpurin klóratomjainak reakciókészsége aromás nukleofil szubsztitúciós reakcióban:

6-os helyzet > 2-es-helyzet >>> 8-as helyzet

A reaktivitási sorrend megfelel a pirimidineknél tárgyalt sorrendnek, illetve annak, hogy az

imidazolokra nem jellemző az aromás nukleofil szubsztitúció. Így a 2,6,8-triklórpurint ammóniával

reagáltatva, majd a maradék két klóratomot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítva jutunk az

adeninhez.

N

N

Cl

Cl NH

NCl

2

6

8N

N

NH2

Cl NH

NCl

N

N

NH2

H NH

NH

NH3 H2/Pd/C

120. ábra: Az adenin előállítása.

Ha a 2,6,8-triklórpurint először nátrium-etoxiddal, majd ammóniával reagáltatjuk, aztán hidrogén-

jodiddal távolítjuk el a klóratomot és egyben hasítjuk az aromás étert,xcv

a guaninhoz jutunk.

N

N

Cl

Cl NH

NCl

2

6

8N

N

OEt

H2N NH

NCl

N

HN

O

H2N NH

NH

NH3 HI

N

N

OEt

Cl NH

NCl

NaOEt

121. ábra: A guanin előállítása.

xcv

A hidrogén-jodid az aromás éter alkilcsoportjával reagál el, etil-jodid képződés mellett a fenol keletkezik, amely azonnal

a stabil savamid alakká tautomerizálódik. A hidrogén-jodid az aromás halogénvegyületből aromás jódvegyületet állít elő,

azután jódképződés mellett a jódatomot hidrogénatomra cseréli le.

52

A nukleinsavakban a cukorfoszfát-polimerek cukorkomponenseihez kapcsolódó bázisok között

hidrogénhidak jönnek létre. Az egyes bázisok hidrogénhíd-képző tulajdonságában rejlik a

nukleinsavak kódrendszere. Az uracil (illetve timin) az adeninnel két-, a citozin a guaninnal pedig

három hidrogénhidas szerkezetet tud létrehozni.

N

N

O

N

N

N H

N

N

N

H

N

N H

H

H

N

N

O

O

H

H

H

H

N

N

N

O

H

H

122. ábra: A nukleinsavbázisok között létrejövő hidrogénhidas szerkezetek.

A hidrogénhidakat pirossal jelöltük.

Kék vonallal a cukorfoszfát-polimerláncot jelképeztük.

h o o n o - och.bme.hu kémia ii/heterociklusok.pdf · elemi lépéseinek a sorrendje erőteljesen...

Documents