h06
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CAP 06. HETEROCICLOS PICAP 06. HETEROCICLOS PI--EXCEDENTESEXCEDENTESPIRROL, TIOFENO, FURANOPIRROL, TIOFENO, FURANO
INTRODUCCIONREACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILAR. CON OXIDANTES
DERIVADOS: REACTIVIDADSINTESISSINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
2
Pirrol
Aislado en 1857 (rojo)
Forma parte del grupo HEMO de la hemoglobinaForma parte de la clorofila
Porfobilinógeno
Ketorolac (analgésico)
Porfirina Núcleo dehemoglobina
1
2
34
5
Fe++
R'
R'
R'
R'
NH
R
R
R
R R
R
N
N
N
N
R
R
R
N
R
NH
R
N
R
NH
O
OHN
O
OH
OH
O
NH2
NH
SISTEMAS, PROD. NATURALES Y FARMACOS
3
Aislado en 1882. Viktor Meyer
Indofenina
Isatina
H2SO4c
Tiofeno
1
2
34
5
1
2
34
5Furano
FurfuralTHF Ac. ascórbico
Ranitidina (antiulceroso)
Duloxetina (antidepresivo)Ranelato de estroncio(agente antiosteoporosis)
SISTEMAS, PROD. NATURALES Y FARMACOS
4
Pirrol Tiofeno Furano
1- Son p-excedentes (6 e- p para 5 átomos): Sus reacciones más importantes SE
Posición 2 E+3 Formas canónicas: Es preferente
Posición 3E+
Sólo 2 formas canónicas
a) La SE está favorecida en 2b) pirrol>>tiofeno, furano
Tiofeno especial por orbitales d. Es el más aromático. Furano el menos
HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS. REACTIVIDAD GENERAL
5
HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS. REACTIVIDAD GENERAL
2- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con E+ por el heteroátomo
H+
3- El efecto de los sustituyentes es el mismo que en benceno, pesando mucho la activación del anillo
4- Furano , el menos aromatico, da reacciones de adición y apertura, y cicloadiciones de Diels-Alder
X+
Y-
5- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con Nu-, salvo excepciones, sobre todo en tiofeno y furano
6
NH
N
HH
NH
+ HH
NH
+
HH
S S+ H
H
O O+ H
HO
+
HH
O O
NH
NH
NH
HO-N N-OH
NH
+
HH
NH
NH
NH
NH
NH
NH N-OHNH
+
HH
NH
HH
NOH
H
Pirrol
cation 2H-pirrolio cation 3H-pirrolio
Muy reactivo
H+
H+
Mucho más estable
Tiofeno Furano
Oxonio no conjugado
Muy reactivo
H+
Oxonio conjugado
H2O
Sintesis de 1,4-dicarbonilos
Sin otro Nu
H+Polímero
Con otro Nu
H+
HO-NH2
H+
51%
pKa = -3,8pKa = approx -10
+
SUSTITUCION ELECTROFILA
7
OS S NO2
S
NO2
O NO2
HH
AcO
AcO-
O NO2
O
O NO2
NH
NH
NO2
NH
NO2
O+ NO2
H
O+ NO2
H
AcO-NO2
AcOH, 0ºC
AcO-NO2
AcOH, 0ºC
+
6:1 70% 60%
Pyr
BF4-NO2+
BF4-
+BF3 HF
AcO-NO2
AcOH, -10ºC
+
4:1 64%
2. Nitración
8
NH S ON
HSO3- S SO3- O SO3-
O SO3--O3S
NH
S O
Br Br
NH
Br
Br Br
Br
NH
NH
Cl
Br Br
S Br
Br Br
S BrBr
Br
Br Br
O HBr
HBr
O+ H
Br
Br-
O Br
O HOR
HRO
N
SO O
O
N
SO O
O
N
SO O
O
3- Sulfonación
90%10%
60%
4- Halogenación
Dificiles de controlar: Pirrol muy reactivo y halogeno no muy desactivante
EtOH, 0ºC
Cl2SO2
OºC, Et2O
AcOH
CCl4
Menos reactivo: Más selectivo -HBr
En disolventes alcohólicos
Mayoritario
+ + +
100ºC
75%
80%
9
NH S O
NH CH3
O
NH
CH3
O
NH
CH3
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
SCH3
O
S
COOHa)SOCl2
b)SnCl4 S O
OR
O
O OCX3
O
NH
NH Cl3
O
NH OH
O
NH OMe
O
Ac2O
200ºC+
Ac2O
AcOH, refl
SnCl4
MeCOCl
Ph-H, 0ºC
80%
BF3.Et2O
Acido o anhidrido
(CX3CO)2O
Sin catalizador
(Cl3CO)2ONaOH/H2O
NaOMe/MeOHta
Et2O, ta
89%
70%
70%
75%
79%
5. Acilación
10
NH
NH H
N+
CH3
CH3
NH H
O
NH
O NH
NH
N
S SH
O
N+ CH3
CH3
OP
O
ClCl
O OH
O
Formilacion de Vilsmeier Es tambien una acilación (formilación) pero aplicable a otras amidas
DMF, POCl3
ta
H2O, K2CO3
a)POCl3b) Et3N 47%
1) DMF, POCl3
0ºC
2) H2O, K2CO3
Especie reactivaform. Vilsmeier
1) DMF, POCl3
0ºC2) H2O, K2CO3
76%78%
83%
5. Acilación
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H2CO
alquilidenpirrolio
K2CO3 aq5ºC
Con aldehidos
pirrolHCl
5ºC84%
61%
CloraniloCl3CH
rfl
31%-H2 -H-
-H2
-H+
porfirinógeno
porfirina
HCl
6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
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NH
CH3 CH3
O
NH
CH3
CH3
NCH3
CH3
O
H
NCH3
CH3
NH
+
CH3
CH3
NH CH3
HCH3 N
HCH3
COOEtEtOOC
NH
CH3
EtOOC N+
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
N
N
N
NH
CH3
CH3
HH
H
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
NH
+
CH3
CH3
NH CH3
NH
CH3
Pirroles con pos. 5 ocupada
Con cetonas
H+reflujo
HCl, EtOHreflujo
Test de Ehrlich
HCl, EtOH, ta
violeta brillante
Dimero
MeCHO
88%
83 %
90%
6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
13
SOS
+
CH3
CH3
S S
CH3CH3
O+ CH2
O
n
O+
CH3
CH3
O
O
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Me2CO
H+
Tiofeno y furano
Menos reactivo que pirrolSe detiene en el dimero
Con cetonas: Tetramero
H2CO
H+
88%
6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
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NH
CH3
NH
CH3
NH
N CH3
CH3
SN CH3
CH3
ON CH3
CH3
NH
NH
O
NH
OH
H
H
N+
CH3
CH3
OH
H
NH
O
NH
+H
OH
Reaccion de Mannich
H+, ta
Base de Mannich
62% calor, 50% AcOH, 100ºC, 73%
8. Oxidaciones
Muy reactivos a la oxidación, el pirrol y furano se degradan con facilidad, tiofeno es resistente.
H2O2
Mas estable
HO-OH
7. Condensación con iminios e iminas.
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NH
N
N
R O
O
S Br S OMe
Br
S
I
S
OMeI
S OMe
S
OMe
10. Reacciones de reducción
No reaccionan con hidruros metalicos ni se reducen salvo en condiciones drasticas. Generalmentepuede reducirse las cadenas laterales sin problemas
Los pirroles sencillos NO reaccionan con Nu blandos. Con Nu duros actuan como ácidos
BuLi
Li+
Pirroles N-metalados
RCOCl
No reaccionan por SN
MeONaMeOH
BrCu100ºC
MeONaMeOH
BrCu100ºC
Gracias a los orbitales d del S
_83%
_ 88%
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA
16
Reaccion de Diels-Alder Los pirroles sencillos no reaccionan por Diels-Alder
10-20%
15 Kbar
Tº elevadas y bajos rtos
mCPB
Bajas tº y rtos altos
Furano: Con mucha facilidad incluso a trº ambiente
Et2O, RT
80%
<70%
CICLOADICIONES
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SÍNTESIS DE PIRROLES
1. Sintesis de Paal- Knorr
NH3
benceno
reflujo
NH3
90%
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NH
CH3
O
NH2
O
NH2
OR
O
CH3
O
O
O CH3
OMe
N
O
CH3
CH3
OR
NH
O
CH3
CH3
OR
NH
R
O
CH3
OMe
N
O
CH3
NH
CH3
CH3
O O
CH3
CH3
CH3
O
NH2 CH3
OEt
CH3 O
X
NH
CH3
O
CH3
OEtO
O CH3
OEt
O
CH3
O CH3
CH3 O
X
O
NH2
CH3
CH3 O
OEt
2-Sintesis de Knorr
KOH ac o hidroalcoholica
_
_=
R = CH3 60%
3-Sintesis de Hantzsch
N
NH3 ac.t.a. > 80ºC
41%
NH3
__
_
=
+
+
+
+
+
19
S
P2S5 o reactivo de Lawesson
Convierte carbonilos en tiocarbonilos
LR
1.- 1,4-dicarbonilos + fuente de S
__=
80%
Toluenoreflujo
SÍNTESIS DE TIOFENOS
20
2. 1,3-dicarbonilos + mercaptoacetatos
G= grupo electronatrayente
EtO-/EtOH
Na2S
_=
R = CH3 45%
_
21
S GGO O
S GG
S COOEtEtOOCS COOEt
EtOOC
OHOHPh Ph
S COOEtEtOOC
Ph Ph
S GG
SEtOOC
Ph Ph
COOH
SEtOOC
Ph Ph
O O
PhPh
Sintesis de Hinsberg 1,2-dicarbonilos + tiodiacetato s
tBuOK tBuOH
_ _
++=
60ºC70%
Cu300ºC
47%
22
O
O O
O
O OH
O O O
O OtBuBut
OBut tBuOOHO OH
O
O
Cl
O
HO
Cl
O
O CH3
OEt
O
O CH3
OEt
OH
ClH
O CH3
OOH OEt
O CH3
O
OEt
2. Sintesis de Feist-Benary
1. Sintesis de Paal- Knorr
en medio ácido
TsOHbenceno
reflujo80%
α−halocarbonilo 1,3-dicarbonilo
+
+ _
_
=
NaOH
aislable
t.a.
70%
SÍNTESIS DE FURANOS
23DE 2 102 746 (McNeil; appl. 21.1.1971; USA-prior. 26.1.1970).
ZOMEPIRAC (ANALGESICO, ANTIINFLAMATORIO)(McNeill)
24ZA 6 707 267 (Lipha; appl. 7.8.1968; F-prior. 13.11.1967; 13.12.1966).
TIOCLOMAROL (ANTICOAGULANTE)(LIPHA)
25US 4 128 658 (Glaxo; 5.12.1978; GB-prior. 4.8.1976, 6.12.1976, 13.5.1977).
RANITIDINA (ANTIULCEROSO)(GLAXO)