haematologische problemen bij de bejaarde d.selleslag haematologie az sint-jan 18 december 2008
TRANSCRIPT
Haematologische problemen bij de bejaarde
D.SelleslagHaematologieAZ Sint-Jan
18 december 2008
• Anemie bij de bejaarde• Haematologische maligniteiten
– Myelodysplasie en AML– CLL en CML– NHL– Plasmacelaandoeningen– (Myeloproliferatieve ziekten)
Prevalentie van anemie bij ambulante bejaarde
Prevalentie van anemie vgls WHO criteria: Hgb < 13 g/dl (man) en Hgb < 12 g/dl (vrouw)
Bron: NHANES III = 3rd US National Health and Nutrition Examination SurveyPopulatie: 26.000 ambulante personen
Guralnik, J. M. et al. Blood 2004;104:2263-2268
Distribution of hemoglobin in persons > 65 years according to sex
Anemie bij bejaardeimpact op mortaliteit
Hgb < 13.7 (M)Hgb < 12.6 (V)
Bron: Cardiovascular Health Study , Arch Int Med 2005
Populatie: 5888 , > 65 jaarFU prospectief ged 11.2 jr
Andere effecten van anemie bij bejaarde
• Hogere mortaliteit bij hartfalen • Verminderde mobiliteit• Meer vallen• Meer cognitief verval • Meer depressie• Meer hospitalisatie • Meer delirium• Prospectieve interventionele studies ontbreken
…
Oorzaken van anemie bij personen > 65 jaar
Type anemie Percentage
Bloedverlies +/- Nutritionele deficientie
34 %
Ijzer B12 en/of foliumzuur
20 %14 %
Chronische ziekte 32 %
Chronische nierziekteACDCombinatie
8 %20 %4 %
Onuitgelegde anemie Hoog MCV (MDS ?)
34 %5 %
Bron: NHANES III, 2096 personen > 65 jr
Anemia of “aging” ? Mogelijke mechanismen
1. Ontregeling van inflammatoire responsLangdurige verhoging van inflammatoire cytokines
2. Afgezwakte hypoxie – EPO sensor in nierenRelatieve EPO deficientie
3. Sarcopenie
4. StamceluitputtingBeenmergcellulariteit daalt met leeftijd
5. Verminderde produktie van geslachtshormonen
6. Polyfarmacie Vele medicaties onderdukken bloedaanmaak
anemie: indeling
morfologie kinetiek- uitstrijkje reticulocytose- RBC indices: MCV
macrocytair microcytair normocytair < 0.5 % > 1.5 %> 100 fl < 80 fl 80-100 fl < 25.000 > 75.000
/mm3
Absolute reticulocytose : aantal RBC x % reticulocytenGecorrigeerde reticulocytose: aantal reticulocyten x Hct / 45
Anemie
Lage reticulocytose Hoge reticulocytose
Bloeding
Hemolyse
Microcytair
Normocytair
Macrocytair
Microcytaire anemie
saturatie laag saturatie normaal/hoog
ferritine laag ferritine normaal/hoog
ijzergebreks anemie van thalassemie sideroblastische
anemie chronische ziekte hemoglobino- anemie
(ACD) pathie
fout in ijzer- fout in globine- fout in haem-
inbouw synthese synthese
Normaal ijzer ijzerdeficiente ferriprieve
depletie erythropoiese anemie
ijzerdepots
ijzer in RBC
Serum ferritine 100 +/-60
(ng/ml)
Serumijzer 115 +/- 50 nl
(g/ 100 ml)
Saturatie (%) 35 +/- 15 nl
RBC nl nl nl MCV, MCH
Hb (g%) 11-17 nl nl
MCV, MCH
Ferriprieve anemiebij bejaarde : oorzaken
– Verlies: gastrointestinaal• maag-of colonca • hernia diafragmatica• angiodysplasie
- CT enteroclysma - dubbel ballon enteroscopie
– Malabsorptie: • Glutenenteropathie: antiweefsel transglutaminase • Achlorhydrie : gastrine
– Atrofische gastritis– Helicobacter pylori
Ijzersubstitutie buiten maaltijd (1/2 uur voor) indien mogelijk geen antacida, geen thee geen slow release preparaat Fe2+ , met vitamine C dosis: in begin150-200 mg ijzer in 2-3 x
nadien 50-100 mg in 1x respons: reticulocytose na 3-5 dagen
max na 8-10 dagen
Hb + 2 g/dl na 3 weken duur: na correctie Hb nog 3-6 maand, + 1 g ijzer
tot ferritine 50g/l zo geen respons: Venofer IV (ijzersaccharaat/sucrose)
Ijzerpreparaten
Naam Samenstelling Resorptie Elementair ijzer / tabl
Losferron ijzergluconaat, vit C > 10% 80 mg
Ferograd 500 ijzersulfaat,vit C > 10% 105 mg
Ferogradumet ijzersulfaat 10 % 105 mg
Fer-in-sol ijzersulfaat 10 % 25 mg/ml
Ferumat ijzerfumaraat < 10% 6.5 mg/ml
Ferricure ijzerpolysaccharaat < 1% 150 mg
Fe3+
Microcytaire anemie
saturatie laag saturatie normaal/hoog
ferritine laag ferritine normaal/hoog
ijzergebreks anemie van thalassemie sideroblastische
anemie chronische ziekte hemoglobino- anemie
(ACD) pathie
fout in ijzer- fout in globine- fout in haem-
inbouw synthese synthese
Anemia of chronic disease
Chronische inflammatieTumoren
Cytokine vrijzetting (IL1, TNF)
EPO productie daaltMinder vrijzetting van ijzer uit RESMinder absorptie van ijzer in darm
Anemie
Hepcidine
Normocytaire anemie
saturatie
laag normaal
begin ijzertekort endocrien: bijnier
sec anemie (ACD) schildklier
nier
lever
beenmerg: invasie
fibrose
aplasie
Meestal beenmerg/botbiopt nodig
Macrocytaire anemie
Megaloblastaire Niet-megaloblastaire
vit B12 myelodysplasie lever foliumzuur alkohol medicatie hypothyroidie
COPD dosage B12, FZ bloedbeeld bloedbeeld beenmerg soms enkel beenmerg chromosomen hoog MCV LDH
valse macrocytose: koude agglutinatie,hyperglycemiereticulocytose
Megaloblastaire anemie
Megaloblastaire anemie
Vitamine B12 tekort Foliumzuur tekort
nood: 5g/d nood: 400 g/d
voorraad: 3-5 jaar voorraad: 3 maand
achterstrengsyndroom geen neurologische stoornissen
- (dieet: vegetariers) - dieet, alkoholisme- malabsorptie: - malabsorptie:
(HP) gastritisperniciosa gluten-enteropathie
gastrectomie dundarmziektenCrohn, blind loop anticonvulsivapancreasinsufficientie (fenytoine)
- antagonist: N2O - verhoogde nood (zwangerschap, DD: anti - IF 60% + hemolyse, tumoren, psoriasis)Schillingtest - antagonisten: MTX, trimethoprim
Oorzaak van vit B12 deficientie ? Schilling test
Correctie met IF
Geen correctie met IF
• Niet iedere verlaging van B12 is klinisch belangrijk– Vaak valse verlaging B12 zonder anemie – Belang van MCV en hypersegmentatie
– Weefselspiegel B12 ~ Meting van homocysteine ?
• Behandeling: – Begin: onafhankelijk vd oorzaak
• Vit B12 1 mg IM 1 x per week (8 X) , dan 1 X per maand• Vit B12 oraal 1 mg alle dagen
– Onderhoud: afhankelijk vd oorzaak
Macrocytaire anemie
Megaloblastaire Niet-megaloblastaire
vit B12 myelodysplasie lever foliumzuur alkohol medicatie hypothyroidie
COPD dosage B12, FZ bloedbeeld bloedbeeld beenmerg soms enkel beenmerg chromosomen hoog MCV LDH
valse macrocytose: koude agglutinatie,hyperglycemiereticulocytose
Myelodysplasie (MDS)
• ziekte van de pluripotente stamcel• beenmerg: uitrijpingsstoornis (dysplasie)
blastenexces• perifeer bloed: (pan)cytopenie
hoog MCV, soms geisoleerd• evolutie naar acute myeloiede leukemie• chromosoomafwijkingen• prognose: zeer variabel: laag >< hoog risico• behandeling: supportief >< stamceltransplant
Incidence of MDS Increases with Age
Adapted from Williamson PJ, Adapted from Williamson PJ, et alet al. . Br J HaematolBr J Haematol. 1994. 87:743–5.. 1994. 87:743–5.
Age (years)Age (years)
Age-specific incidence rates (per 100,000)
Less than 50
0.5
50-59
5.3
60-69
15
70-79
49
80 and over
89
2 1 2 2 49
16
26
5259 61
0
10
20
30
40
50
60
70
30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80-
80
90
80+
89
MDS: natural historyMDS: natural history% blastsMDS clone
time
0 20 40 60 80 100 120 140
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
WHO Classification
SurvivalRA/RARS
RCMD/RCMD-RS
RAEB-1
RAEB-2
AML
Cum
ulat
ive
prop
ortio
n su
rviv
ing
Survival time (months)
From Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005. 23:7594–603.
Survival and AML Progression IPSS MDS Risk Classification
Low 267 pts
Int-1 314 pts
Int-2 179 pts
High 56 pts
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
A
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718
years
pe
rce
nt
Survival
Low 235 pts
Int-1 295 pts
Int-2 171 pts
High 58 pts
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718
years
pe
rce
nt
AML EvolutionB
From Greenberg P, et al. Blood. 1997. 89:2079–88. Copyright American Society of Hematology, used with permission.
Score : % blasten, cytopenie, karyotype
Verbetering van QOLen van cytopenia
Vertraging evolutie naar AML
Verbeteringoverleving
Treatment intensitySupportive care
ATG, CsA
ThalidomideLenalidomide
HypomethylerendeAgentia
Intensivechemotherapy
AlloSCT
Oral iron chelators
Low / int 1 risk MDSLow / int 1 risk MDS Int 2 / high risk MDSInt 2 / high risk MDS
TPO receptor agonists
Epo / GCSF
Park S et al, Blood, Oct 2007 (E-pub)
IPSS/IMRAW
French EPO cohort
P < 0.0007
Transfusion
Survival disadvantage for transfusion-dependent MDS patients
Deferasirox: Exjade
• Tridentate* iron chelator
• Oral, dispersible tablet
• Oral biovalailability 70 %
• Administered once daily
• Half life 8-16 hrs
• Chelated iron excreted mainly in feces (<10% in urine)
• Starting dose 20 mg/kg on empty stomach
• Well tolerated
*3 polar interaction sites in the binding pocket
O
OH
HOOH
N N
N
Fe
*
* *
Iron Chelation Therapy and Survival in MDS
Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
• 170 transfusion dependent MDS patients included during a 1 month period in 2005, prospectively followed and reanalyzed 2 yrs later
Median survival: 63 months (whole group)115 vs 51 months (P < .0001)
Chelation
No chelation
Diagnosis to Death Time (Mos)
0 50 100
150
200 2500.0
0
0.25
0.50
0.75
1.00
Su
rviv
al D
istr
ibu
tion
Fu
ncti
on
Verbetering van QOLen van cytopenia
Vertraging evolutie naar AML
Verbeteringoverleving
Treatment intensitySupportive care
ATG, CsA
ThalidomideLenalidomide
HypomethylerendeAgentia
Intensivechemotherapy
AlloSCT
Oral iron chelators
Low / int 1 risk MDSLow / int 1 risk MDS Int 2 / high risk MDSInt 2 / high risk MDS
TPO receptor agonists
Epo / GCSF
MM MMMM
MMMMMMMMMMMMMMMMMM
ExpressedExpressed
Silencing of regulatory genesSilencing of regulatory genes(e.g. tumor suppressor genes)(e.g. tumor suppressor genes)
Hypermethylation and SilencingHypermethylation and Silencing
Courtesy of Issa, JP
DNA methyl transferaseDNA methyl transferase
Methyltransferase inhibitorsMethyltransferase inhibitors
NormalNormal
CancerCancer
Hypomethylating Cytosine Hypomethylating Cytosine AnalogsAnalogs
N O
NH2
N
N O
NH2
NCH3
N O
NH2
NN
Ribose
N O
NH2
NN
Deoxyribose
5-aza-cytidine 5-aza-2’-deoxycytidine5-methyl-cytosineCytosine
(azacitidine) (decitabine)
Vidaza Dacogen(Celgene) (J&J)
Vidaza Dacogen(Celgene) (J&J) FDA approved
9.4 months
Vidaza (5 azacitidine) is enige medicatie die overleving van hoog risico MDS verlengt
(years)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
AML-11* (1990-94)
AML-7(1983-85)
AML-9 (1986-90)
AML-13** (1995-01)
EORTC-LG (and HOVON* or GIMEMA**)Survival in AML trials (age > 60)
Betere supportieve therapie
Intensieve inductie versus palliatieve therapie bij oudere AML
Intensieve chemotherapie
Palliatieve therapie
Complete remissie 58 % 0 %
Vroege dood 3/31 18/29
Mediane overleving 21 weken 11 weken
Overleving na 2,5 jaar 17 % 0 %
Dagen in ziekenhuis 55 % 50 %
Lowenberg et al, JCO, 1989 ; 7, 1268
Rol van Minitransplantatie bij AMLin CR1 :
Donor vs geen donor
Transplantvs Geen transplant
Mohty et al, Leukemia, 2005, 19, 916
Chronische myeloiede leukemie Chronische lymfatische leukemie
Philadelphia chromosoom CD5 + monoclonale B celpopulatie
The Ph Chromosome and the bcr-abl Gene
bcr-abl
ablFUSION
PROTEINWITH
TYROSINEKINASE
ACTIVITY
22
bcr
Ph (or 22q-)
99 q+
t(9;22) translocation
Imatinib
BehandelingCML
• Tyrosine kinase inhibitor– Imatinib (glivec)– Dasatininb (sprycel)– Nilotinib (Tasigna)
• Allogene stamceltransplantatie
• Wanneer behandelen ?– Altijd – Therapie vertraagt evolutie
naar blastencrisis
CLL
IBMTR-German CML Study Group Comparative studyGale et al, Blood, 1998, 91, 1810
hydroxyurea of IFN
transplant
Behandeling van CML
imatinib
BehandelingCML
• Tyrosine kinase inhibitor– Imatinib (glivec)– Dasatininb (sprycel)– Nilotinib (Tasigna)
• Allogene stamceltransplantatie
• Wanneer behandelen ?– Altijd – Therapie vertraagt
evolutie naar blastencrisis
CLL• Afwachten• Chlorambucil = Leukeran• Fludarabine
• Wanneer behandelen ?– Verdubbeling WBC < 6 md– Anemie, trombopenie– Adenopathieen– Splenomegalie– Constitutionele klachten
• Therapie in beginstadium verbetert NIET prognose
Dighiero, G. et al. N Engl J Med 1998;338:1506-1514
Overall Survival in the First Trial
Rai K et al. N Engl J Med 2000;343:1750-1757
Overall Survival According to Treatment Group
Non-Hodgkin lymfomaLaaggradig of indolent
– Niet curabel
– Frequente recidieven
– Therapie• Wait and see
• Radiotherapie
• Leukeran
• Rituximab + chemotherapie
• Stamceltransplantatie
autoloog of allogeen
Hooggradig of aggressief
– Curabel – Genezingskans > 50 %– Standaardtherapie:
• Ritiximab + CHOP • om 14 of 21 dagen • 6-8 cycli
Specific binding to CD20: Mode of action
CD20binding region
MalignantB cell
CD20binding region
MabThera
MabThera
Killercell
Complement
Adapted from: Male et al. Adv Immunol 1996
Depletion of B-cells
NHL: 85% pre-B and B-cells
MabThera does not affect other cell types
CHOP vs R-CHOP in DLBCL 60-80 yearsEvent-free survival: 4-year update
Pro
bab
ilit
y o
f ev
ent-
free
su
rviv
al
Years0 1 2 3 4 5
p=0.00001
51% MabThera + CHOP
29% CHOP
1.0
0.8
0.4
0.6
0.2
Coiffier et al 2004.
CHOP vs R-CHOP in DLBCL 60-80 yearsOverall survival: 4-year update
Years
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 1 2 3 4 5
59% MabThera + CHOP
47% CHOP
Pro
bab
ilit
y o
f o
vera
ll s
urv
ival
Coiffier et al.2004
P=0.01
MGUS
SLUIMEREND MYELOOM
MULTIPEL MYELOOM
PLASMACEL
LEUKEMIE
Plasmacel aandoeningen
Myeloma: definities (WHO)MGUS Smouldering
MyelomaMultipelmyeloma
PlasmacellenIn beenmerg
< 10 %Geen aggregaten
10-30 % > 10 %
M component IgG < 3.5 g/dlIgA < 2.0 g/dlLC urine < 1 g
IgG > 3.5 g/dlIgA > 2 g/dlLC > 1 g
IgG > 3.5 g/dlIgA > 2 g/dlLC > 1 g
Myeloma-relatedorgaan dysfunctie
afwezig afwezig 1 of meer CalciumRenalAnemiaBone lesions
Therapie geen geen ja
MGUS
• Voorkomen: < 50 jaar: 0.2 %
> 50 jaar: 1 %
> 70 jaar: 4 %
> 90 jaar: 19 %
• IgG of IgA > myeloma• IgM > laaggradig B-cel lymfoma
ziekte van Waldenstrom
Initiele onderzoeken bij monoclonale gammopathie
• complet, nierfunctie, calcium• IgA - IgG – IgM• serum: vrije lichte ketens• urine 24 uur: eiwit, lichte ketens • IgG of IgA:
– RX axiaal skelet en lange beenderen– indien RX negatief: MRI wervelzuil– niet : botscintigrafie of botdensitometrie
• IgM: – echo abdomen
• Beenmergpunctie en botbiopsie
Evolutie van MGUS
Kyle R et al, N Engl J Med 2002, 346, 564
1 % per jaar
Gregersen et al, Br J Haematol, 2001, 112, 353
n = 1324
Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817
Risico van progressie van MGUS naar myeloom of verwante aandoening
Risicofactoren1.M piek > 1.5 g/dl2.IgA of IgM 3.FLC ratio < 0.26 of > 1. 65
MGUS: follow-up
• Eerste jaar: IgA,G,M om de 3 maanden
• Daarna : om de 6 maanden
• Beenmergpunctie om de 1 tot 2 jaar
• RX skelet bij progressie
Osteoporose of indeukingsfracuren Op eender welke leeftijd
• Electroforese en lichte ketens op serum• Bence Jones of lichte ketens op urine
Myeloom en vooral Lichte ketenziekte is vaak gemiste diagnose
Period estimates of 10-year survival of patients with MM by major age groups in defined calendar periods from 1984–1986 to 2002–2004
Brenner et al. Blood 2008;111:2521–26
10-y
ear
rela
tive
surv
ival
(%
)
1984–1986
1987–1989
1990–1992
1993–1995
1996–1998
1999–2001 2002–
2004
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Calendar period
<50
50–59
60–69
70–79
80+
Nieuwe medicatie voor myeloma
Thalidomide Bortezomib Lenalidomide
Handelsnaam
Velcade Revlimid
Groep Imid Proteasoominhibitor Imid
Werking Plasmacellen en beenmerg microenvironment
Nevenwerkingen
DVTPNPConstipatieSedatie
PNPDiarrheeTrombopenie
DVT
Myelosuppressie
Terugbetaling
Eerste lijn Tweede lijn Derde lijn
Palumbo, A. et al. Blood 2008;112:3107-3114
Melphalan-Prednisone +/- Thalidomide eerste lijn bij MM 65-80 jaar
Melphalan-prednisone +/- Velcade in eerste lijn :VISTA trial
San Miguel, NEJM 2008; 359:906
Supportieve therapie
• IV immuunglobulines
• ESA
• Bisfosfonaten om de 4 weken – Zometa = zoledronaat
– Bewezen reductie van “skeletal events”
– Osteonecrose mandibula (ONJ)
• Kyphoplastie
ONJ : kaakbeen necrose
(www.productsthathurt.com)
ONJ : kaakbeen necrose
Ballonkyphoplastie
Myeloproliferatieve ziekten
• Polycythemia vera
(ziekte van Vaquez)
• Primaire trombocytose
• Primaire myelofibrose
Erythrocytose of polyglobulie
Hct > 0.48 (V) Hct > 0.52 (M)
ABSOLUTE POLYCYTHEMIE
RBC massa verhoogd
RELATIEVE OF VALSE POLYCYTHEMIE
RBC massa normaal
PRIMAIRE POLYCYTHEMIEziekte van VaquezLage EPO spiegel
SECUNDAIRE POLYCYTHEMIEHoge EPO spiegel
RokersSlaap apneeHartaandLongaandNieraandTumoren
Syndroom van GaisbockHypertensie, obesitas,
roken, ethyl
Leucocytose, trombocytose SplenomegalieTromboseErythromelalgieJeuk
RBC massa meting
Hct > 0.56 (V)Hct > 0.60 (M)
JAK2 mutatieIn 90 %
JAK2 mutatieafwezig
TrombocytoseBloedplaatjes > 450.000
PRIMAIRE TROMBOCYTOSE
SECUNDAIRE TROMBOCYTOSE
BloedverliesIjzergebrekInfectieInflammatieTumorTraumaChirurgieSplenectomie
Trombose, arterieel of veneusBloedingVasomotorische symptomen:- Hoofdpijn- Erytromelalgie- Angor- Amaurosis fugax
FerritineCRP
JAK2 mutatie aanwezig bij 50 %
JAK2 mutatie afwezig
Kliniek: PV en ET
Digitale ischemie
Erythromelalgie
* JAK2 V617F mutatieWild type JAK2
* *
JAK2 mutatie: implicaties voor diagnose en therapie
• JAK2 mutatie bekend sinds 2005• Aanwezigheid van JAK2 mutatie is diagnostisch
voor myeloproliferatieve ziekte en maakt bijkomende investigatie overbodig
• JAK2 positieve trombocytose en polycythemie worden beschouwd als één myeloproliferatieve aandoening
• JAK2 mutatie: target voor specifieke therapie ?
Polycythemia veraPrimaire trombocytose
Behandeling
• Waarom: wegens verhoogde tromboseneiging• Volgens CV risico, leeftijd, tromboseneiging
• Flebotomie Hct < 0.45 (M) < 0.40 (V)• Hydroxyurea BP < 600 x 109/l• Anagrelide• Aspirine lage dosis
Cortelazzo et al, N Eng J Med, 1995