HämochromatoseHämochromatose

Ursachen

Klinik

Bedeutung

Dr. G. Heymann

Hämochromatose als Erkrankung 1

• Hereditäre Hämochromatose:perinatale Form (immer letal, Ursache bisher unklar)adulte Form: HFE-assoziiert , (HLA-A3, B14, B7)

m:w = 10:1Manifestation 40.-60.LJInzidenz: 1/300 (carrier 1/10)

• sekundäre SiderosenErythropoetische Form, transfusionsassoziiert, Alkoholiker, chron. Virushepatitis

Hämochromatose als Erkrankung 2

• Leberzirrhose 75%

• Diabetes mellitus 70%

• Dunkle Hautpigmentierung 75%

• sec. Kardiomyopathie

• Endokrine Störungen

• Arthropathie 30%

Hämochromatose diagnostische Kriterien

• 2 x Transferrinsättigung > 50%

• Ferritin > 200 ng/ml

• erhöhtes Lebereisen in Biopsie

• mehr als 4 g Eisen mobilisiert ohne Zeichen der Defizienz (!?)

American College of Pathologists

Das HFE-Gen

• Ursprünglich als HLA-H bezeichnet und für ein Pseudogen gehalten

• auf Chromosom 6p21, umfaßt 8 Exone, Homologien zu HLA-Klasse 1 Genen

• mit ß2-Mikroglobulin assoziiert und auf der Zellmembran zum Transferrinrezeptor benachbart (stabiler Komplex), verringert Affinität des Tfr für Transferrin

• Nachweis der Komplexe in den duodenalen Krypten

Varianten des HFE-Gens

• bekanntermaßen relevante Varianten:

• C282YExon 4

• H63D Exon 2

• S65C Exon 2

• IVS3+1GT Intron 3

• Andere Varianten• V53M Exon 2

• V59M Exon 2

• Q127HExon 3

• R330M Exon 5

• IVS2+4TC Intron 2

• E277K Exon 4

• C282S Exon 4

• I105T Exon 3

• u.v.a.m.

Risiko bei:282Y Homozygotie282Y/63D compound

Heterozygotie

Theorie zur Entstehung

• C282Y Mutation entstand ca. 100 Generationen zuvor in der keltischen Bevölkerung. Die höchste Allelfrequenz zeigen Iren (10%), kaum in der nichteuropäischen Bevölkerung.

Jouanolle et al. Ann Genet 1998, 41, 195-198Merryweather-Clarke et al. J Med Genet 1997, 34, 275-278UK Hemochromatosis Consortium Gut 1997, 41, 841-844

Wirkung einzelner Varianten• 282Y: Nur Spuren des Komplexes mit Tfr

nachweisbar. Störung der Komplexierung mit ß2-MG und des Transportes an die

Zelloberfläche

• 63D: scheint funktionell den Effekt von282Y zu imitieren

• IVS3+1GT:führt zu einem obligaten Verlust

von Exon 3 beim Splicing

SplicingvariantenHFE-Gen6p21

HFE-RNA

Splicingvarianten

Var 1

Var 2

Var 3

Var 4

Var 5

Var 6

Var 7

Var 8

1 2 3 4 5 6 7

1 2 3 4 5 6 7

1

1

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2

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2

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Varianten in den Intronskönnen zu Splicingvariantenführen und somit auch heterozygoteHH-Varianten wirksam werden lassen.

Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 1

• H63D und C282Y können in 60-100% der Fälle mit HH gefunden werdenFeder et al. Nature Genet., 13, 399-408

und sind assoz. zur Porphyria cutanea tardaRoberts et al. Lancet 349, 321-323; Bonkovsky et al. Hepatology, 27, 1661-1669

• Verschiedene, nichtklassische Varianten assoziiert mit Steatosis hepatisMoirand et al. Lancet 1997, 349, 95-97

• Keine Assoziation von C282Y oder H63D zu Diabetes mellitus Typ IISampson et al. J Lab Clin Med 2000, 135, 170-173

• Keine Assoziation mit transfusionsbedingter Fe-ÜberladungParkkila et al. Transfusion 2001, 41, 828-831

Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 2

• H63D in Verbindung mit Fe-Überladung bei ß-ThalassämieMelis et al. Haematologica 2002, 87, 242-245

• C282Y assoziiert mit Ausbildung eines HCCCauza et al. Am J Gastroenterol 2003, 98, 442-447

• Hämochromatoserisikopatienten haben ebenfalls erhöhtes Risiko für nonhepatische Malignome (Colon, Rectum, Lunge, Prostata, Zunge und Harnblase)Fracanzani et al. Hepatology 2001, 33, 647-651

HFE-Gen und Blutspende 1

• C282Y- oder H63D-Heterozygotie schützt nicht vor Eisenmangel bei Blutspende. Reguläre Blutspende kann protektiven Effekt bei Risikopersonen haben. Häufung von HFE-Risikokonstellation bei weiblichen Langzeitspendern. Die Häufigkeit von Risikoallelen ist nicht höher als in Nichtspenderpopulation.Jackson et al. Br J Haemotol 2001, 114, 474-484Andrikovics et al. Blood Cells Mol Dis 2001, 27, 334-341

• 23-39% späterer „Hämochromatosepatienten“ waren früher Blutspender.McDonnell et al. Transfusion 1999, 39, 651-656Barton et al. Transfusion 1999, 39, 578-585

HFE-Gen und Blutspende 2

• Canada, Schweden und Australien akzeptieren HH-Personen als reguläre BlutspenderSacher Transfusion 1999, 39, 551-554

• Für die USA wird mit einem zusätzlichen Spendenaufkommen von200.000 bis zu 3 Mio Eks gerechnet.

• Höhere Inzidenz für Hepatitis C in französischer StudieConry-Cantilena et al. Hemochromatosis, Cambridge University Press

• Ein Problem bei der Zulassung wird z.B. in den USA und in GB in der „Freiwilligkeit der Spende“ gesehen.

HFE-Gen und Multiple Sklerose

• Massive Fe-Ansammlung in Plaques und vermehrte Expression von Tfr in der periplaquösen Region, Transferrin wird in CSF bei MS stark vermindert gefunden

• MS zeigt Markerregion auf 6p21 (v.a. HLA-Klasse II), aber auch mit HLA-A3/B7

• Inzidenz 1:1000 (1:500), Zunahme der Inz. bei weiterer Entfernung vom Äquator

• Eisen wird als oxidativer Streßfaktor Anteil an MS-Pathogenese beigemessen, IFN-ß blockiert Fe-Aufnahme in Astroglia annähernd komplett

• Tf und Tfr konnten als autokriner Weg der Lymphozytenaktivierung beschrieben werden