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Häufigkeitsverteilung der Leukämien
Inzidenz
Akute Leukämien: 5 / 100.000 Einwohner pro Jahr3 % der bösartigen Erkrankungen
CML:1 – 2 / 100.000 Einwohner pro Jahr
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Myeloisch Lymphatisch
Akut AML ALL
Chronisch CML CLL
Leukämien ® Einteilung
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Hämatologische Neoplasien
Lymphatische Erkrankungen
Myeloische Erkrankungen
M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -
aggressiv
Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen
Myelodysplast. Syndrome
CML
Essent. Thrombozythämie
Polycythämia vera
Osteomyelofibrose
Periphere Lymphome
Vorläufer lymphoblastische
Lymphome:Akute lymphatische
Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Chronisch-Myeloische
Erkrankungen
Non-Hodgkin-Lymphome -
indolent
Plasmozytom
CLL
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Chronische lymphatischeB-Zell-Leukämie
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Hämatologische Neoplasien
Lymphatische Erkrankungen
Myeloische Erkrankungen
M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -
aggressiv
Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen
Myelodysplast. Syndrome
CML
Essent. Thrombozythämie
Polycythämia vera
Osteomyelofibrose
Periphere Lymphome Vorläufer lymphoblastische
Lymphome:Akute lymphatische
Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Chronisch-Myeloische
Erkrankungen
Non-Hodgkin-Lymphome -
indolent
Plasmozytom
CLL
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Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
• CLListdiehäufigsteLeukämieinwestlichenLändern
• InzidenzratederCLLsteigtmitdemAlter
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Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
„Selbsterneuerung“
CLL ist eine maligne Erkrankung der reifen B-Zelle
Definition: • > 5.000/µL klonale B-Zellen im peripheren Blut• Immunphänotyp: CD19+/CD5+/CD23+• < 55% ProlymphozytenKlinik:häufig Jahre lang indolenter Verlauf, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Splenomegalie, Leukozytose mit Leistungsschwäche und erhöhter Infektneigung, B-Symptomatik
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Klinik der chronisch lymphatischen Leukämie (1)
• 40-60% asymptomatischerZufallsbefund
• Leitsymptom: schmerzlose Lymphadenophathie,zervikal, supraklavikulär
• Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungs-
minderung
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Klinik der chronisch lymphatischen Leukämie (2)
• B-Symptome (Fieber, Nacht-
schweiß, Gewichtsverlust)• Splenomegalie
• Knochenmarkinfiltration:
Anämie,Thrombopenie, Neutropenie
• Hautveränderungen, • Infektneigung (Pneumonien)
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Gumprechtsche Kernschatten
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Knochenmark: Chronisch lymphatische Leukämie
Diffuse Infiltration des Knochenmarks durch kleineLymphozyten
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CLLStadieneinteilung nach Binet
MedianeDefinition Überlebenszeit
A Hb > 10g/dl, Thrombozyten normal > 10 Jahre< 3 LK-Regionen
B Hb > 10g/dl, Thrombozyten normal 5 - 7 Jahre≥ 3 LK-Regionen
C Hb <10g/dl und /oder Thrombo- < 2 Jahre
zyten < 100.000/µl
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B-CLL Prognosefaktoren
• Mutierter IgVH-Status• Post Keimzentrum (AG-Kontakt)• Langsame Progredienz, med. ÜL
Binet A 25 J.• Karyotyp normal o. 13q Abnormalität• Häufig CD38 neg.• Zap70 neg.
• Unmutierter IgVH-Status• Prä Keimzentrum (kein AG-Kontakt)• Rasche Progression, med. ÜL Binet A
8 J.• Ungünstiger Karyotyp (11q, +12,
17p- Abnormalität)• Häufig CD38 pos.• Zap 70 pos.• Remmissionsdauer < 3 Jahre
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Komplikationen bei B-CLL
• Autoimmunhämolyse• Autoimmunthrombopenie• Sekundäres Antikörpermangelsyndrom• Übergang in Prolymphozytenleukämie• Richter Syndrom: Übergang in aggressives
B-NHL
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Therapie: Chronisch lymhatische Leukämie (1)
• Konventionelle Therapie der CLL nicht kurativ; so spät wie möglich und
so schonend wie möglich
• Therapieindikation
fortgeschrittenen Stadium (Binet C),
symptomatische Splenomegalie, Lymphadenopathie
B-Symptomatik, Abgeschlagenheit
rezidivierende Infekte
rasche Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten
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Therapie: Chronisch lymhatische Leukämie (2)
• Chemotherapie:
Fludarabin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Bendamustin
• Antikörpertherapie mit anti-CD20 und anti-CD52 Antikörpern
Hochrisiko CLL (17p del, p53 Mutation, kurze Remmisonsdauer):
allogene SCT bis 65 Jahre und guter AZ
-> neue Therapie-Alternativen
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Progression free survival: FCR versus FC
Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR
Median observation time 25.5 months
p=0.000007
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CLL: Pathogenese
Konstitutive Aktivierung des B-Zell-Rezeptorkomplexes mit aberranter Signalwegsaktivierung
Niemann et al., Seminars in Cancer Biology 2013
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Apoptose-InhibitionWachstumMigration
Zelladhäsion
CLL: Molekulare Therapie
Die PI3-Kinase und die Bruton-Kinase als molekulare Zielstruktur
Venetoclax
Ibrutinib
CD
19
BCl-2
CD
20
Rituximab,
Obinutuzumab
Ofatumumab
Idelalisib
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Chronic Myelogenous Leukemia
Clinic:Splenomegaly – enlarged spleenLeucozytosis (high number of white
blood cells)3 phases
- chronic phase - asymptomatic- acceleration
- blast crisis
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Chronic Myelogenous Leukemia
Prognosis:conventional chemotherapymedian Survival 3 – 4 years
Stem cell transplantation for youngerpatients
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bcr
abl
9
bcr-abl
Ph(22q-)
9q+
22
The Philadelphia Chromosome
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Das BCR-ABL Fusionsgen
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PPP
Bcr-Abl
P
ATP
Bcr-Abl
Imatinib
Signaling Pathways
Malignant Phenotype
Cell Cycle Apoptosis Cell Adhesion
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STI 571
Leuk
ocyt
es /µ
lLeukocyte counts upon treatment with imatinib (Glivec)
0
40.000
80.000
120.000
160.000
200.000
CCR
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German CML Study Group
IFN-a oder SZT, 1997-2003(CML IIIA) Überleben nach 5 Jahren: 71%
Imatinib, 2002-2009 (CML IV)Survival after 5 years 92%
IFN-a oder SZT, 1995-2001 (CML III)Überleben nach 5 Jahren: 63%
IFN-a, 1986-1994Überleben nach 5 Jahren: 53%
Survival of CML-Patients 1983-2009
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History of CML
1845 Introduction of the term “white blood” (Virchow)
1960 Discovery of the Philadelphia-Chromosome
1973 Discovery of the translocation, t(9;22)
1985 Identification of molecular structure
1990 BCR-ABL induces leukemia in transgenic mice
2000 Start of imatinib therapy
BCR ABL
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Akute Leukämien
Vorlesung Innere Medizin
Prof. Dr. med. Ralf C. Bargou
Comprehensive Cancer Center Mainfranken
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Hematopoiesis
Thy
mus
„Self Renewal“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
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Hämatopoese
Thym
us
„Selbsterneuerung“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
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De novo AML ohne eruierbare Ursache (>> 80%)
1. Radioaktive und Röntgenstrahlung (Dosisabhängigkeit)
2. Chemische Stoffe (Insektizide, Herbizide, Benzol, Lösungsmittel)
3. Zytostatika
4. Myelodysplastisches Syndrom
5. Assoziation mit Erbkrankheiten (z. B. Down-Syndrom)
AML ® Entstehung
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Akute Leukämien ® SymptomatikAllgemeinsymptome:Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen,
Verdrängung der Blutbildung:Anämie: Müdigkeit, Blässe, Schwäche, Dyspnoe, Tachykardie
Leukopenie: Fieber, häufige o. schwere Infekte, atypische Infektionen
Thrombopenie: Petechien, Hämatome, Nasenbluten, cerebrale Blutungen
Organbeteiligung:Hepatosplenomegalie, Lymphknotenschwellungen (v. a. AML M5, ALL)
Haut/MSH: (Chlorome, Gingivahyperplasie (v.a. bei AML M5)); Sweet-Syndrom
Meningeosis leucaemicaStörung der plasmatischen Gerinnung (M3, Promyelozytenleukämie)
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Petechien
GingivahyperplasieChlorome der Haut
Akute Leukämien ® Symptomatik
Haut- und Schleimhautbeteiligung
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AML ® Diagnose
Laborwerte bei Diagnosestellung
Hiatusleucaemicus !
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Knochenmark
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Durchführung:
• Lokalanästhesie, Punktion der Spina iliaca posterior superior – in der Regel in
Seitenlage – mit der Jamshidi-Nadel
• Entnahme von Knochenmarkblut und Knochenstanze
Untersuchungen:
• Zytologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik, Molekulargenetik
Knochenmarkpunktion
AML ® Diagnose
LiquorpunktionIndikation:
Immer bei Monoblastenleukämie (AML M5) und ALL, sonst bei Verdacht
Untersuchungen:
Zytologie, Immunphänotypisierung
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Akute LeukämienDiagnostik
• Morphologie(FAB M1- M7 bzw. L1-L3)
• Zytochemie(POX und Esterase-Reaktion)
• Zytogenetik
• Molekulargenetik (Hochdurchsatz-Analysen)
• Zelloberflächenantigene(Immunphänotypisierung mittels Durchflußzytometrie)
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Akute Leukämie ® Diagnostik
AML ALL
• Zytomorphologie + +• Zytochemie + +• Immunphänotypisierung + +• Genetik + +• FISH/PCR + +
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AML ® Diagnose
Auerstäbchen
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Akute Leukämie ® DiagnostikDurchflusszytomeztie
CD13+ CD33+ CD34+ CD117 (= c-kit)+
partiell CD14 ® vereinbar mit AML M4
CD10+ CD19+ CD34+ TdT+
® vereinbar mit c-ALL
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M1 ~20% AML ohne Ausreifung t(9;22) ~8% + -
M2 ~30% AML mit Ausreifung t(8;21) ~40% + -
M3 ~10% Promyelozytenleukämie * t(15;17) 98% + -
M4 ~20% Myelo-Monozytäre Leukämie # 11q23 20% + +
M4eo + abnorme Eosinophile inv(16) 80%
M5 ~10% Monozytäre Leukämie # 11q23 20% - +
M6 ~5% Erythroleukämie
M7 <5% Megakaryozytäre Leukämie **
Akute Myeloische Leukämie
*cave: DIC# häufig extramedulläre Manifestationen
typ. Karyotyp-Anomalität Peroxidase Esterase
** KM-Fibrose
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AML ® Therapie
Risikogruppen ® Prognose + Therapieintensität
AML-2003-Studie
FLT3-LM+
Normaler Karyotyp
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Studienergebnisse
AML ® Therapie
Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit de novo AML
AML-Studie 96 SHG
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Nocleophosmin (NPM1) Gen Mutationen sind ein prognostischer Marker bei AML mit normalem
Karyotyp
Schnittger et al., Blood, 2005
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AML ® Therapie
Risikogruppen ® Prognose + Therapieintensität
AML-2003-Studie
NPM1+/FLT3-LM-
FLT3-LM+
Normaler Karyotyp
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AML ® TherapieStudienergebnisse
Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit sekundärer AML
AML-Studie 96 SHG
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AMLUngünstige Prognosefaktoren
• Pat. >60 Jahre
• Blastenperisitenz nach 1. Induktion
• vorausgegangenes MDS
• therapie-induzierte AML (t-AML)
• Zytogenetik: - Anomalien von > 2 Chromosomen- Monosomie 5 oder 7- del 5q- abn. Chromosom 3- FLT3-LM+
„günstige“ Zytogenetik: - t(15;17)- t(8;21)- inv(16)- NPM1+/FLT3-LM-
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AML ® Therapie
Induktion: Anthrazyklin + Cytarabin (2 x DA)
Postremissionstherapie (Konsolidierung)3 x Hochdosis-Cytarabin
“Standard-Therapie“„Intergroup-Studienarm“ / Behandlung außerhalb von Studien, Patienten < 60 Jahre
![Page 50: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/50.jpg)
Studienergebnisse
AML ® Therapie
Overall Survival von Patienten < 60 Jahre mit de novo AML
AML-Studie 96 SHG
![Page 51: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/51.jpg)
Akute Leukämien ® Immuntherapie
Donorlymphozyteninfusion (DLI)Zelluläre Immuntherapie mit Spenderlymphozyten
Allogene Stammzelltranstransplantation = ImmuntherapieOhne GvHD weniger GvL-Effekt ® Rezidivrate
DLI als Monotherapie bei Rezidiv:CR bei CML bis zu 80%, bei AML 25%
![Page 52: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/52.jpg)
Graft-versus-Host Erkrankung
![Page 53: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/53.jpg)
Bedeutung der allogenen Stammzell-transplantation
5 Jahresüberleben
15%35%39%Chemotherapie
13%71%42%Autologe
44%63%52%Allogene
ungünstigGünstigAlle Patienten
Indikation für allo-SZT: Jeder Rückfall bei Pat. mit akuter Leukämie!
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AML ® Therapie
Induktion: Anthrazyklin + Cytarabin (2 x DA)
3 x Hochdosis-Cytarabinkeine Allo/Auto Tx
Niedrigrisiko
3 x HD-Cytarabinoder
1 x HD-Cytarabin + Auto PBSCT (< 60 J.)
Standardrisiko Hochrisiko
Allo Tx (< 55 J.)falls HLA identischer
Familienspender
Allo Tx (< 65 J.)falls HLA identischer
Familienspender
Therapie im Rahmen von StudienAML-Studie 2003, Patienten < 60 Jahre
Allo Tx (< 65 J.)falls HLA identischer
Fremdspender
3 x HD-Cytarabinoder
1 x HD-Cytarabin + Auto PBSCT (< 60 J.)
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Promyelozytenleukämie (AML FAB M3)
• Häufig keine Leukozytose bei Primärdiagnose
• Typisches zytologisches Bild (Promyelozyten mit gelappten / gebuchteten Kernen, starke Granulation, zahlreiche Auer-Stäbchen, Faggot-Zellen
• Häufig plasmatische Gerinnungsstörung bei Primärdiagnose (Gefahr der letalen Blutungskomplikation!)
• Klassischer zytogenetischer Befund einer Translokation t[15;17], Fusionstranskript PML-RARA = defizienter Retinolsäurerezeptor
• Daraus resultierend Ansprechen auf Therapie mit All-trans-Retinolsäure (ATRA), die allein eine CR induzieren kann
• Sehr gute Prognose, keine Transplantation erforderlich (75% Heilungen)
![Page 56: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/56.jpg)
AML M3 ® Diagnose
Plasmatische Gerinnungsstörung bei Diagnosestellung
![Page 57: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/57.jpg)
AML M3 ® Diagnose
Zytologie (Pappenheim-Färbung)
Faggot-Zellen mit Auerbüscheln
![Page 58: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/58.jpg)
AML M3 ® Therapie
Induktion: Idarubicin (Anthrazyklin) + Cytarabin+
ATRA (all-trans-Retinolsäure), Vesanoid®
Postremissionstherapie (Konsolidierung)+
Erhaltungstherapie über 2 Jahre!
![Page 59: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/59.jpg)
AplasiezeitLeukopenie < 1.000 / µl bzw. Neutropenie < 500 / µl
AML ® Komplikationen der Therapie
15.9. Normwerte15.10.26.9.
Aplasieende (29% Segmentkernige)
Aplasiebeginn
AML M4 !
Hiatus leucaemicus !
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AML ® Komplikationen der Therapie
Infektionskomplikationen
Aspergillus, Candida, MucorCMV u. a.
PCP
Bakterielle PneumonieMucositis
HSVClostridium difficile
Katheterinfektionen (z.B. Staph.)
Atypische Erreger Klassische Erreger
![Page 61: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/61.jpg)
Aspergillus-Pneumonie
AML ® Komplikationen der Therapie
![Page 62: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/62.jpg)
Hämatopoese
Thym
us
„Selbsterneuerung“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
![Page 63: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/63.jpg)
Hämatopoese
Thym
us
„Selbsterneuerung“
HSC = Hematopoietic stem cell MPP = Multipotent progenitorLT-HSC = long-term HSC MEP = Megakaryocytic-erythroid progenitorST-HSC = short-term HSC GMP = Myelomonocytic progenitorCMP = Common myeloid progenitor CLP = Common lymphoid progenitor
modifiziert nachI. Weissmann, PNAS 2003
![Page 64: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/64.jpg)
Hämatologische Neoplasien
Lymphatische Erkrankungen
Myeloische Erkrankungen
M. HodgkinNon-Hodgkin-Lymphome -
aggressiv
Chronisch-myeloproliferat. Erkrankungen
Myelodysplast. Syndrome
CML
Essent. Thrombozythämie
Polycythämia vera
Osteomyelofibrose
Periphere Lymphome
Vorläufer lymphoblastische
Lymphome:Akute lymphatische
Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Chronisch-Myeloische
Erkrankungen
Non-Hodgkin-Lymphome -
indolent
Plasmozytom
CLL
![Page 65: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/65.jpg)
23 jähriger Patient
• Hochfieberhafter Infekt, ausgeprägte Blutungszeichen, schwere Anämie
![Page 66: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/66.jpg)
'B-precursor' ALLAntigen pro -B common prä-B B TcyCD22 + + + + -CD19 + + + + -CD24 +/- + + + -CD20 -/(+) +/- +/- + -sIg - - - + -cyIg - - + + -cyCD3 - - - - +CD7 - - - - +CD5 - - - - +/-CD2 - - - - +/-CD1a - - - - +/-CD4 - - - - +/-CD8 - - - - +/-CD10 - + + + -/+HLA-DR + + + + -TdT + + + -/(+) +CD34 + + + -/(+)
Einteilung der ALLDurchflußzytometrie
![Page 67: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/67.jpg)
Standardrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR an Tag 26 (nach Induktion I) und- WBC < 30.000/µl und- keine pro B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos. ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Thymische T-ALL
Hochrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder- WBC > 30.000/µl oder- pro B- bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos.ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Early T oder Mature T-ALL
Höchstrisiko:t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Risikostratifizierung der ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
![Page 68: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/68.jpg)
Überlebensdaten bei ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
![Page 69: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/69.jpg)
Therapie-Algorithmus ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
![Page 70: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/70.jpg)
Standardrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR an Tag 26 (nach Induktion I) und- WBC < 30.000/µl und- keine pro B-ALL bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos. ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Thymische T-ALL
Hochrisiko:B-Vorläufer ALL:
- CR erst an Tag 46 (nach Induktion II) oder- WBC > 30.000/µl oder- pro B- bzw. t(4;11)/ALL1-AF4 pos.ALL- keine t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL
Early T oder Mature T-ALLNachweis von minimaler Resterkrankung (MRD)Höchstrisiko:t(9;22)/BCR-ABL pos. ALL -> Philadelphia Chromosom
Risikostratifizierung der ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
![Page 71: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/71.jpg)
Wirkungmechanismus von Imatinib (Glivec®)
![Page 72: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/72.jpg)
Therapie-Algorithmus ALL
GMALL 2003-Studie Frankfurt
+ Imatinib
![Page 73: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/73.jpg)
Impact of minimal residual disease (MRD) on prognosis in adult ALL
Raff et al., Blood, 2007
Results of the Germann Study Group ALL - GMALL
Allo Tx or targeted therapy
in patients with MRD-positive B-precursor ALL
![Page 74: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/74.jpg)
a-CD19 Antibody
a-CD3Antibody
VH
VL
VH
VL
BiTE®
TumorCell
Target AntigenCD19
T CellCD3
MT103
Redirected Lysis
Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging Single-chain BiTE® Antibody
Bargou et al., Science, 2008Löffler et al., Blood, 2000Mack et al., PNAS, 1995
![Page 75: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/75.jpg)
10 -1
10 -2
10 -3
10 -4
MRD pos.
MRD neg.
07-07 09-07 11-07 01-08 03-08 05-08 07-08 09-08 11-08
Cons. 1 Cons. 2 Cons. 3 Cons. 4Induction
MRD Load
Chemotherapy GMALL (Elderly) Protocol
Blinatumomab (MT103)
12-08
Blinatumomab is effective in patients with chemo-resistant acute lymphoblastic leukemia
Response Rate (molecular CR): 80% (16/20)
“Best of ASH (2009)“
Topp et al., J Clin Oncol 2011
![Page 76: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/76.jpg)
Relapse-free Survival by MRD ResponseLandmark Analysis: Key Secondary Endpoint Per-protocol Set (N = 96)
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|| |
15 11 7 7 5 4 3 3 3 3 1 1 0 0 0 0 0 0 085 77 68 63 60 57 34 33 24 23 15 15 8 7 3 3 3 1 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
Study Month
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
2:1:
Number of Subjects at Risk:
2: MRD non-responder at cycle 1 (N = 15) Median 95% CI 5.7 ( 1.6, 13.6)1: MRD responder at cycle 1 (N = 85) Median 95% CI 23.6 ( 17.4, - )
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|| |
3
Surv
ival
Pro
babi
lity
Gökbuget et al ASH 2015
![Page 77: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/77.jpg)
Phase III Trial: Superior OS of blin compared with chemo -TOWER TRIAL -
Kantarjian et al NEJM 2017
![Page 78: Häufigkeitsverteilung der Leukämien fileAkut AML ALL Chronisch CML CLL Leukämien ® Einteilung. Hämatologische Neoplasien Lymphatische Erkrankungen Myeloische Erkrankungen Non-Hodgkin-](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040701/5d610b2888c993d40e8bc3f8/html5/thumbnails/78.jpg)
Therapie-Prinzipien ALL
Systemische Chemotherapie + ZNS-Rezidivprophylaxe (intrathekale Chemo, Radiatio)
Allogene Stammzelltransplantation für Hochrisikopatienten
MRD gesteuerte Therapie -> Allo TX, experimentelle Therapie
Imatinib: Molekulare Therapie -> Ph+ ALL
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