hava yolu yenİden yapilanmasi (remodelİng), gelİŞİmİ ve ÖnlenebİlİrlİĞİ

HAVA YOLU YENİDEN YAPILANMASI (REMODELİNG), GELİŞİMİ VE ÖNLENEBİLİRLİĞİ

Dr. Hakan ÇermikGATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi

İstanbul

Yeniden Yapılanma ile Giden Akciğer Hastalıkları

• Primer etkili– İdiopatik pulmoner fibrozis (UIP)– Adult Respiratory Distress Sendromu (ARDS-DAD)– Kollajen vasküler hastalık ile giden fibrozis– Kriptojenik organize pnömoni (COP)– Bronşiolitis obliterans (BO) - transplantasyona bağlı – Sarkoidozis– Histiositozis X (Eozinofilik granuloma)– Hermansky-Pudlak Sendromu

• Sekonder etkili– Asbestozis– Hipersensitivite pnömonisi– İlaca bağlı akciğer hastalığı (Drug-induced lung disease) – Astım, amfizem (KOAH) ve akciğer radyasyonuna bağlı

hava yolları etrafında gelişen fibrozis

Yeniden Yapılanma ile Giden Akciğer Hastalıkları

HasarHasar

Sellüler ve vasküler cevapSellüler ve vasküler cevap

Akut Akut inflamasyoninflamasyon

KronikKronik inflamasyoninflamasyon

Parankimal Parankimal çatı sağlamçatı sağlam

Parankimal Parankimal çatı bozulmuşçatı bozulmuş

RejenerasyonRejenerasyon(Normal yapıya

dönüş)

İyileşmeİyileşme(Skar) FibrozisFibrozis

Kronik inflamasyonKronik inflamasyon

Makrofaj ve lenfositlerin Makrofaj ve lenfositlerin aktivasyonuaktivasyonu

Growth FaktörlerGrowth FaktörlerPDGF, FGF,

TGFβSitokinlerSitokinlerTNF, IL-1, IL-4, IL-13

MMPMMP MMP 2-9

Artmış kollajen sentezi

Kollajenin ortadan kaldırılmasında

azalma

FİBROZİSFİBROZİS

Fibroblast, endotel hücreleri,

myofibroblastartışı

SteroidSteroid TIMPTIMP

İstenmeyen yeniden yapılanma

Akciğerde kronik infilamasyon ve yeniden yapılanmayı (remodeling) tanımlayan kriterler

• Makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu• Anjiogenezis• Fibroblast proliferasyonu (myofibroblast)• Konnektif dokuda artma (fibrozis)• İşlevsel parankim kaybı

Chest. 2003 123(3):417-22.

• İnflamasyon, mediatörler,

ekstrasellüler matriks regülatörleri

• TGF-Beta Sinyalizasyonu ve ekstrasellüler matriks homestazı

• Matriks Metalloproteinazlar

• Epitelyal ve endotelyal bariyerlerde yeniden yapılanma

• Myofibroblast

J. Clin. Invest. 113:148–157 2004

Sızdıran bariyer

Rezolüsyon

Fibrozis

Akciğer Fibrozisinde Profibrotik Mediatörler

• Kemokinler– IL-1b– CXC ligand epithelial neutrophil activating

protein-78– MCP-1A

• Sitokinler– TGF-a, TGF-bA– IGF-1– TNFa– Connective tissue growth factor– PDGF– Endothelin-1A– Thrombin A

• Lökotrienler– Leukotrienes C4, E4A

• Proteaz inhibitörleri– PAI-1A– APC inhibitor– Tissue inhibitor of

metalloprotease-1

J. Clin. Invest. 2004 113:148–157.

• BAL sıvılarında artmış fibrozise karşı– PGE2– IFN-γ düşük seviyede

• IPF de uygulanan IFN-γ ile tedavi yaklaşımı

Mediatör seviyeleri

Mediatör seviyeleri

• Her bir mediatör çok sayıda mediatörü etkilemekte her birinin seviyelerini değiştirmekte

• Tek bir özel mediatörün o hastalık için belirlenmesi hastalığın gidişini değiştirebilecek

• Hücre matriks ve hücre-hücre etkileşimleri

• Mediatör seviyelerinin ölçülmesi, hastalığın gidişini tahmin etme veya tedaviye cevabını yansıtmadı

Lipid mediatörler ve kemokinler• PGE2 için gerekli cyclooxygenase

eksikliğinde fibroziste artma

Am. J. Pathol. 2001 158:1411–1422.

• Lökotrien sentezinde gerekli 5-lipooksijenaz eksikliğinde

fibroziste azalma

– PGE2 fibrozisi baskılar– Lökotrienler (LTC4) fibrozisi arttırır

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002 165:229–235

Lipid mediatörler ve kemokinler• CC kemokin (β kemokin) olan monosit kemotaktik

protein-1 (MCP-1) eksikliğinde;– Fibroziste azalma– Akut veya kronik inflamasyonda bir değişiklik gözlenmedi.

J. Immunol. 2001.167:4368–4377.

• Trombosit aktive eden faktör (PAF) eksikliğinde; – Akut inflamasyonda azalma – Fibroziste değişiklik yok

• İntegrin β6 eksikliğinde;– İnflamasyonda artma– Fibrozis bloke olmuş

Cell. 1999 96:319–328.

İnflamasyon ve yeniden yapılanma

• İnflamatuar cevabın regülasyonu ile matriks yeniden yapılanması arasında düşük bir korelasyon bulunmuş

• İnflamasyon sinyal aktarım yolları ile matrikste birikime ve progresif fibrozise neden olan moleküler olaylar farklı

• Anti-inflamatuar ajanlar;– Göreceli olarak progresif fibrozisin engellenmesinde

yetersiz






• Myofibroblast

Ekstrasellüler matriksEkstrasellüler matriks

Bazal membran

İnterstisyel matriks

Epitel

Epitel-mezenkimal iletim

• Epitel-mezenkim iletişimde öne çıkan mediatörler– Wnt sinyal iletim sistemi/β catenin– Sonic hedgehog (SHH)– EGF– Fibroblast growth faktör 10– TGF-β1/bone morfojenik protein– Fibronektin

• SHH; akciğer hasarında, mezenkimal genişlemeden sorumlu

Curr. Biol.1998. 8:1083–1086

Epitel-mezenkimal iletim• Wnt/β-catenin, EGF,

TGF- β1 sinyali ile matriks sekrete eden myofibroblastlar

• Epitelyal hücrelerin geçici matriks içinde ilerlemeleri

• UIP (Usual İnterstisyel Pnömoni) – Fibroblastik odakta fibroblast benzeri hücrelerde ve

hiperplastik epitelyal hücrelerde wnt sinyalizasyonu sonucu nükleer β-catenin birikimi

Am. J. Pathol. 2003. 162:1495–1502– B-catenin sinyalinde başlıca hedef olan MMP-7 yüksek oranda Proc. Natl. Acad. Sci. 2002 99:6292–6297

Epitel-mezenkimal iletim

• Erken ve tekrarlayan epitel hücre stimulasyonu ve hasarı, – Yeniden yapılanmada inflamasyon ve mezenkimal

hücre etkileşimleri daha az etkili

• Terapotik olarak şüphenilen moleküller üzerindeki çalışmalar henüz yetersiz durumdadır.

• TGF-β– Fibroblast göçü, proliferasyonu– Kollajen ve fibronektin sentezi– MMP nin ESM üzerindeki etkisini azaltma– Monositler için kemotaktik

• TGF- β fazlalığında – Embriyonik evrede hipoplazi, alveolar epitelyal hücre

gelişmesini baskılar. – Yetişkin akciğerinde ise progresif fibrozis gelişir.

TGF- β sinyalizasyonu ve ekstrasellüler matriks homestazı

İnhibitör SMAD 7

SMAD• SMAD 2,3 sitoplazmadaki

TGF-β1 sinyalizasyonundaki ana protein mediatörüdür.

• İnhibitör SMAD 7; IFN-γ ve IL-7 tarafından stimule edilir.

• İleri dönemde;– Aktif TGF-β1 seviyelerini

ayarlayacak – TGF-β1 e cevap veren hücre

cevabını değiştiren sinyal yollarına etkili tedavi yolları önem kazanacaktır

İnhibitör SMAD 7

Plasmin ve Trombin

• Plasminojen aktivatör inhibitör (PAI-1) eksikliğinde fibrozis gelişmiyor.

Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002,283 :1023–1032

• Ürokinase/plasmin/PAI-1 sistemi önemli DAD, UIP, skleroderma, sarkoidozis prokoagülan ve antifibrolitik yollar aktifleşmekte

Crit. Care Med. 2003 31:213–220

• Trombin fibrinöz matriks yapımını sağlamakta

Fibrozisli hastalarda BAL sıvılarında artmış olarak izlenmektedir.

Plasmin ve Trombin

• Trombin, protease activated reseptör-1 (PAR-1) uyarması ile fibrotik sitokinler – IL-1β ve connective tissue

growth faktör (CTGF) uyarır.

Crit. Care Med. 2003.31:231–237

• Trombin aktivitesinin inhibisyonu– fibrozis gelişimini baskılar.

Am. J.Pathol. 2001.159:1383–1395

• PAR-1 UIP hastaların epitel hücrelerinde rastlandı Biochem. Soc. Trans. 2002, 30:211–216.

Plasmin ve Trombin:

• Trombinin ortamda uzun süre kalması – Dokuda mediatörlerin daha da

artması– UIP, sarkoidoz, CVD

hastalardaki • APC seviyelerinin düşmesi, • APC inhibitör seviyelerinin

artması Am. J. Respir. Crit. Care Med.

157:1850–1854.

• APC inhibitör ve PAR-1 yara iyileşmesinde rol oynar

• Akciğerlerde yoğun matriks birikimine yol açar.






• Myofibroblast

Matriks Metalloproteinazlar

Enzim MMP Etki alanıİnterstisyel kollajenaz

1,2,3 Fibriler kollajenTip I, II, III

Jelatinaz 2,9 Fibronektin

Stromelizin 3,10,11 Proteoglikan, laminin fibronektin, kollajen

MT-MMP; Membran bağlı enzim

TIMP ; Tissue inhibitors of MMP

Metalloproteinaz etkileşimi

StimülasyStimülasyononPDGF

EGF

IL-1/ TNF

İnhibisyoİnhibisyonnTGF-β

Steroid

KollajenazKollajenaz

MMP

TIMPTIMP

Ekstrasellüler Ekstrasellüler matriksmatriks

• IL-13 ; MMP -9 ve -12 indüklemesi ile aksiyon gösterir ve yeniden yapılanmaya neden olur

• MMP-2, -9, -13 ve -14; IL-13 ü MMP-12 den bağımsız olarak arttırmakta

• MMP-9 PML birikimini engellemekte• MMP-12 eozinofil ve makrofaj birikimine devam ettirmektedir

J. Clin. Invest. 2002 110:463–474

• KOAH; BAL sıvısında MMP-12 artışı saptanmıştırInflamm Res. 2005 Jan;54(1):31-6






• Myofibroblast

Epitelyal hücrelerin önemi

• Kemotaktik faktörler • Alveolar hücre ölümü

( apopitozis ) erken dönem bulgu

NORMAL ALVEOLNORMAL ALVEOL AKUT AKCİĞER AKUT AKCİĞER HASARI (DAD)HASARI (DAD)

Bronş epiteli

Tip I pnömosit

Alveolar makrofaj

Tip II pnömosit

Kapiller

Alveol

Dejenere bronş epiteli

Nekrotik Tip I pnömosit

Ödem sıvısı

Sellüler debris

Hyalin membran

PML birikimi

ve göçü

Fas sinyal iletimi• Epitelyal hücre apopitozu

– DAD ; çok belirgin– UIP, BO ; fokal

• Fas sinyal kaskatı sonundaki apopitoz ile proinflamatuar mediatörlerin salınması ve yoğun inflamasyonun ortaya çıkması

Am. J. Pathol. 2002 161:1783–1796Respirology. 2002 7:15–21






• Myofibroblast

İPF ve myofibroblastlar

• Myofibroblastlar programlı hücre ölümüne uğrar • İPF, myofibroblastlar ölmez • Myofibroblastlar bölgeye daha çok inflamatuar hücre

çekilmesini sağlar• Artmış kollajen birikimi • Myofibroblastlar kontraktil yapılar • Anormal ekstrasellular matriks formasyonu ile

normal akciğer parankimi ortadan kalkar

Strieter Chest. 2001;120:77-85.

Phan SH.. Chest. 2002;122:286-289

UIP de myofibroblastlar

İdiopatik Pulmoner Fibrozis

Astımda düz kaslar• Eozinofil sitolizi ile TGF-ß

üzerinden fibroblast uyarımı

• Myofibroblastik yönde yoğun bir değişim görülür

• Myofibroblast grupları düz kas hücreleri gibi kasılma göstermekte ve fatal sonuçlar oluşturmaktadır

Respiratory Reviews 2000 Vol 5 no 3

• Astım tedavisinde steroid tedavisinin – Goblet hücre hiperplazisi– Subepitelyal hücre hiperplazisi– Subepitelyal kollajen depositleri, artmış kapiller ağ ve düz kas

hipertrofisine etkisi az • Yeni yaklaşım myofibroblast ve düz kas hücreleri üzerinde

yoğunlaşmakta

Lung Remodeling in Asthma: A New Target of Anti-Asthma Therapy Drug Design Reviews 2005, ( 2) 129-136(8)

Astımda düz kaslar

• Fare modelinde bleomisin etkisi ile oluşturulan fibrozis– Epitelyal hücre hasarı– İnflamasyon ve alveolar eksüda– Fibroblast aktivasyonu, yeni kollajen depolanması – Alveolar duvarların kalınlaşması ile akciğer

kompliansının düşmesi

• Genetik yapıya bağlı farklı klinik tablo– Bazılarında progresif – Bazılarında zamanla gerileme görülmekte

Farede genetik yapı değişikliklerinden öğrendiklerimiz

İnsanda genetik mutasyonlara dayalı matriks yeniden yapılanmasındaki hastalıklardan

öğrendiklerimiz

UIP• Surfaktan protein C (SPC) gen mutasyonları (6. kromozom SPC gen bölgesi) • Otozomol dominant

• SPC eksikliğinde pnömoni ve şiddetli akciğer hasarı J. Biol. Chem. 2003 278:14291–14298

Hermansky-Pudlak Sendromu- Albinizm- Platelet disfonksiyonuna bağlı artmış kanama riski - Progresif lizozomal ceroid lipid birikimi

• Otozomal resesif• Puerto Riko, progresif pulmoner fibrozis, 30 lu yaşlarda ölüm

• Tip II alveolar hücrelerde lizozomal distorsiyon ve hücresel toksisite Virchows Arch. 2000. 437:304–313

ÖĞRENDİKLERİMİZÖĞRENDİKLERİMİZ

SONUÇSONUÇ• Klinik açıdan matriks yeniden yapılanması ile

giden hastalıklarda progresif seyredecek hastaların önceden belirlenmesi henüz sağlanamamıştır.

• İnterstisyel pnömonilerde– Radyolojik ve histopatolojik paternler önemli– NSIP prognozu UIP den iyi

• Steroid kullanımı– COP steroidlere cevap verir– UIP, DAD, BO efektif değil – Moleküler bir açıklaması yok

SONUÇSONUÇ

SONUÇSONUÇ• İnflamatuar sinyal iletici yollar

– Fibrozis ile benzer yolları kullandıkları halde farklı tetikleyici olaylar sürecin progresyon göstermesine neden olmaktadır.

• Mezenkimal sinyal iletici yollar– Epitelyal hasar, matriks yeniden yapılanması ve

mezenkimal sinyal iletici yolları arasındaki etkileşiminin incelenmesi yeni yaklaşımlar sağlayacaktır.

SONUÇSONUÇ• Genomik seviyede deneysel ve klinik

araştırmalar yakın zamanda yeni tedavi yaklaşımları doğuracaktır.

• Yeni tarama araçları bize riski belirleme ve progresyonu önceden tahmin etme şansını verecektir.

SONUÇSONUÇ• Tekrarlayan epitel ölümü;

– Matriks yeniden yapılanması ve hastalığın gidişinde temel faktörlerden biri;

• Enfeksiyonların kontrol altına alınması• Hava kirliliğinin engellemesi• Sigara içiminin azaltılması• Çalışma şartlarının iyileştirilmesi

• Akciğer transplantasyonu

hava yolu yenİden yapilanmasi (remodelİng), gelİŞİmİ ve ÖnlenebİlİrlİĞİ

Documents