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Estudio Estudio AdvanceAdvance

*No conflicto de interesesEl Dr P Conthe ha sido consultado y participado como ponente en actividades patrocinadas por BMS, Servier, Astra Zeneca, Menarini, MSD, GSK, Novartis, Lilly, Pfizer, Almirall, Esteve.

DrDr Pedro Pedro ContheConthe**Jefe SecciJefe Seccióón Medicina Interna n Medicina Interna HGUGM MadridHGUGM Madrid

Ojos(retinopatía, glaucoma,

cataratas)

Circulación del cerebro y cerebral(AVC, AIT)

Circulación del corazón y coronaria(angina, IM, ICC)Riñones

(nefropatía, ERT)

Sistema nervioso periférico

(neuropatía periférica) Árbol vascular periférico(enfermedad vascular periférica, gangrena, amputación)

La DM2 enfermedad sistémica

ICC=insuficiencia cardíaca congestiva; ERT=enfermedad renal terminal; IM=infarto de miocardio; AIT=ataques isquémicos transitorios; DMT2=diabetes mellitus tipo 2Adaptado de International Diabetes Federation. Complications. Disponible en: http://www.eatlas.idf.org/complications. Acceso 14 abril de 2006.

SigloXXISigloXXI: Diabetes: Diabetes

Enfermedad vascularEnfermedad vascular

Seguridad vascularSeguridad vascular

ProtecciProteccióón vascularn vascularNo currently marketed therapy for type 2 diabetes has established conclusive evidence of macrovascular benefit Jul 08

% m

uerte

s

CI IC micro Can Ictus Infecc Otras

IntervenciIntervencióónn MultifactorialMultifactorial yyEventosEventos CV en DM2: STENOCV en DM2: STENO--22

Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

60

50

40

30

20

10

00 12 24 36 48 60 72 84 96

Meses

Terapia Convencional

P=0.007

Terapia Intensiva

Obj

etiv

opr

imar

ioco

mpu

esto

(%)

EjercicioEjercicioDietaDietaHbA1cHbA1cP ArterialP ArterialLDLLDL--ColColIECA/ARAIECA/ARA--IIIIAAS.AAS.

Diseño Factorial

SBP

Reducción de la PA en el contexto de UKPDS:UK Prospective Diabetes Study

UKPDSADV

Lancet sept 07

Advance: mayor Advance: mayor reduccireduccióónn de de presipresióónn arterialarterial

∆ 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p<0.001

∆ 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p<0.001

Diastolica

Sistolica

PlaceboIECA + Diu

PA m

edia

(mm

Hg)

65

75

85

95

105

115

125

135

145

155

165

Seguimiento (Meses)R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

140.3 mmHg134.7 mmHg

Promedio PA durante el

seguimiento

77.0 mmHg74.8 mmHg

Seguimiento (meses)6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

5%

Inci

denc

iaac

u mul

ada

(%)

Mortalidad Cv

p=0.027

Lancet sept 07

R.RR.R

1Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

ReducciReduccióónn 1%1%HbAHbA1c1c

REDUCCION REDUCCION RIESGO(RIESGO(PP<0.0001)<0.0001)

1%1%

MuerteMuerte R con R con DiabetesDiabetes

IAMIAM

ComplicacionesComplicacionesMicrovascularesMicrovasculares

AmputacionesAmputaciones

21%21%

14%14%

37%37%

43%43%

N=3642N=3642

Estudios Previos:DCCT (1993) y UKPDS (1998) demostraron que un control estricto de

HbA1c ayuda a prevenir las complicaciones diabéticas

y el control glucémico?

AdvanceAccord

VADT

¿ HbA1c ?

Mortalidad(%)

Time (years)

25

0

20

15

10

5

01 2 3 4 5 6

Standard therapy

Intensive therapyHR 1.22 (1.01-1.46)P = 0.04

7 %

Año 2008

Reducción progresiva ysignificativa de HbA1c

Media HbAMedia HbA1c1cvisita finalvisita final

7.3 %7.3 %6.5%6.5%

Media

HbA

1c (%

)

5.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5

10.0

Seguimiento (Meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

∆ 0.67% (95% CI 0.64 – 0.70); p<0.0001

EstándarIntensivo

The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Perfil de los pacientes en ADVANCECaracterísticas Basales:

Edad 66 años

HbA1c 7.5%

IMC 28 kg/m2

PAS 145 mm Hg

Duración de la diabetes: 8 años

Historia de enfermedad macrovascular 32%enfermedad microvascular 10%


Estrategia para elControl Glucémico Intensivo

Titulación de la Dosis a criterio facultativo con el objetivo de HbA1c ≤6.5%:

Glicazida en todos los pacientes (primera línea, cambiode otra SU, adición a metformina)

Incremento de la dosis de Glicazida hasta 4 comprimidos/día (120 mg)

Adición de otros antidiabéticos orales

Adición de insulina


120 mg 120 mg glicazidaglicazida en el 70% de en el 70% de loslos pacientespacientes

ADVANCE: Fármacos hipoglucemiantesal final del seguimiento

--

57%57%

67%67%

24%24%

EstEstáándarndar(n=4741)(n=4741)

11%11%

3%3%

13%13%

91%91%--

74%74%

40%40%

IntensivoIntensivo(n=4828)(n=4828)

17%17%

1%1%

19%19%

glicazidaglicazidaOtraOtra SulfonilureaSulfonilurea

MetforminaMetformina

InsulinaInsulina

GlitazonasGlitazonas

GlinidasGlinidas

AcarbosaAcarbosa

TratamientoTratamiento AleatorioAleatorio


Objetivo Combinado PrimarioComplicaciones micro y macrovasculares

Seguimiento (meses)

Inci

den c

i aac

umu l

ada

(%)

25

20

15

10

5

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

EstándarIntensivo

Reducción riesgo relativo10%: 95% CI: 2 to 18%

p=0.013

Complicaciones Macrovasculares

Seguimiento (meses)

Inci

den c

i aac

umu l

ada

(%)

25

20

15

10

5

0

EstándarIntensivo

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Reducción riesgo relativo6%: 95% CI: -6 to 16%

p=0.32

Complicaciones Microvasculares

Seguimiento (meses)

Inci

den c

i aac

umu l

ada

(%)

25

20

15

10

5

0

EstándarIntensivo

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Reducción riesgo relativo14%: 95% CI: 3 to 23%

p=0.015

Complicaciones Microvasculares

Microvascular 526 605 14% (3 to 23)

Nefropatía nueva o empeoramiento 230 292 21% (7 to 34)

Retinopatía nueva o empeoramiento 332 349 5% (-10 to 18)

Número de eventosIntensivo Standard(n=5,571) (n=5,569)

Reducción RiesgoRelativo (95% CI)

A favorIntensivo

A favorEstándar

Hazard ratio0.5 1.0 2.0 †P=0.01

‡P=0.006

†

‡

+ hospitalizaciones ( 44,9 vs 42,8)

+ visitas (x2)

Neutralidad en el Peso


∆ 0.75 Kg (95% CI 0.56, 0.94)Pe

so (K

g)

75

76

77

78

79

80

Seguimiento (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

P<0.0001

EstándarIntensivo

Accord (media 3,5 kg)% pacientes > 10 Kg 27 %

0,7 kg

Tasa Comparativa de HipoglucemiasGraves entre UKPDS y ADVANCE

Prop

orció

nde p

acien

tesco

n, al

meno

s,un

even

toal

año(

%)

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

UKPDS ADVANCE

Control IntensivoControl estándar


Hemoglobina A1c

7.3 %

HbA1c Media Visita Final

6.5%∆ 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p<0.001

HbA

1cM

edia

(%)

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

Seguimiento (Meses)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

EstándarIntensivo

A1C (%)

Time (years)

Tto Estandard Accord

Tto Intensivo Accord

6

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.00

0 1 2 3 4 5

ACCORD

87 %87 %95 %95 %92 %92 %77%77%

92 %92 %74 %74 %17 %17 %40%40%

% de % de ffáármacosrmacos utilizadosutilizadossecretagogossecretagogosmetforminametforminaglitazonasglitazonasinsulinainsulina

16.2 %16.2 %2.5 %2.5 %HipoglucemiasHipoglucemias gravesgraves

6.4 %6.4 %6.4 %6.4 %Media HbAMedia HbA1c1c

ACCORDACCORDADVANCEADVANCE

Farmacos, Hipoglucemia y mortalidad

MUERTE CUALQUIER CAUSA % 8.9 vs. 9.6 5.0 vs. 4.0

HbA1c basal 9,4 % HbA1c final 6,9%

Evento previo 3.003Edad 1.333Duración DM 2 1.019HDL 0.823Hba1c alcanzada 1.095Hipoglucemia 2.062

Predictores de Primer evento

Stephano del Prato EASD 2008

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.81.01.0

33

Hazard RatioHazard Ratio

1.065 1.065

00 11 22 55 66

TtoTto StandardStandard

TtoTto IntensivoIntensivo

44

VADT: perfil y pronóstico1791 pacientes, 97% varones


VADT: perfil y pronóstico

Años desde el Diagnóstico

Memoria metabólica

DCCT / EDICDCCT / EDICDCCT InterventionDCCT Intervention

DCCT DCCT 1 2 3 4 5 6 7 8 9

EDIC ObservationEDIC Observation

EDIC EDIC

ConventionalConventionalEDIC mean 8.2%EDIC mean 8.2%

IntensiveIntensiveEDIC mean 8.0%EDIC mean 8.0%

UKPDSUKPDS10 a10 añños os despudespuééss……

N Engl J Med 2008;359.

ADVANCE: Efecto sobre los principalesCriterios de Eficacia

Control Glucémico Intensivo y Progresivo

10% Reducción Criterio Primario Combinado

14% Reducción Complicaciones Microvasculares*

21% Reducción Nefropatía*

Reducción no significativa Mortalidad Total (-7%) o Cardiovascular (-12%)

P para la interacción=0.90

2.01

1.94

1.75

1.65

Perind / indap

Estándar

Glicazida

Placebo

1.5

1.7

1.9

2.1

2.3

GlucemiaGlucemia TensiTensióónn ArterialArterial

Mortalidad TotalTasa de Eventos Anuales %

RRR 18%, P=0.04RRR 18%, P=0.04

The ADVANCE collaborative group. EASD 2008

Beneficios conjuntosReducción sistemática de Presión Arterial y Control Intensivo de la

Glucemia

7

6

9

8

10

HbA

1c, %

Duracion of Diabetes

OAD monoterapia

Dietaejercicio

OAD combinación

OAD titulación

OAD y dosis multiplesinsulina

OAD e insulina basal

TratamientoTratamiento combinadocombinado precozprecozcon con antidiabantidiabééticosticos oralesorales

18Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355.


Por qué esperar ?

ConclusionesConclusiones1.1.--Preciso utilizar estrategias seguras en Preciso utilizar estrategias seguras en

descenso y consecucidescenso y consecucióón de objetivos de n de objetivos de control metabcontrol metabóólico lico dentrodentro de de ttotto integradorintegrador

2.2.--Especial atenciEspecial atencióón a la Hipoglucemian a la Hipoglucemia

3.3.--Objetivo General de control Objetivo General de control glucglucéémicomico en en DM 2 (DM 2 (¡¡PRECOZMENTE!) PRECOZMENTE!) HbHb a1c < 7 %a1c < 7 %

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