62

HEART FAILURE 2014 ATEN 17.-20. MAI

Rune Mo, Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs Hospital, Trondheim.

Årets europeiske hjertesviktkongress ble avholdt i Aten. Kongressen samlet 4050 deltakere, hvorav 17 kom fra Norge. Programmet omfattet mellom annet 45 enkeltsymposier, 3 sesjoner om late breaking trials, 5 spesialsesjoner i samarbeid mellom forskjellige faglige foreninger, 17 satelittsymposier, 2 debattsesjoner, 3 award-sesjoner, 4 interaktive sesjoner, 12 hands-on-sesjoner samt 3 workshops og highlight-sesjoner. Totalt ble det presentert 1362 postere i ordinære og modererte sesjoner samt i såkalte rapid fire-sesjoner. Det rikholdige programmet ivaretok på denne måten så vel utdanningsaspekter som presentasjon av ny forskning. Kongressen fremsto gjennomgående godt organisert og med god faglig og pedagogisk kvalitet. Det synes likevel rimelig å kommen-tere to forhold: For det første ble samme faginnhold, med små nyanser, repetert i flere sesjoner og gjerne med samme foredragsholdere. Dette vil m.a.o. kunne forlenge kongressen unødvendig. På den annen side vil en på denne måten kunne nå flere av deltakerne. For det andre er det åpenbart stor variasjon i språklige ferdigheter ved de orale presenta-sjonene. Med fare for å sitte i norsk glasshus synes det å foreligge et potensiale for økt kvalitet på fag- og forskningsformidling gjennom godt språk.

I god tradisjon referer Hjerteforum nedenfor abstraktene fra norske grupper eller med norsk medvirkning. Honnør går også til nor-ske kolleger som bidro med møteledelse eller som debattanter. Vi har også valgt ut noen emner fra kongressen som kan være av interesse for Hjerteforums lesere.

hjerteforum N° 3 / 2014/ vol 2763

Late Breaking TrialsI tre sesjoner ble funn fra nyere studier pre-sentert med innleder og diskusjon. Fra den første sesjonen nevnes et arbeid fra RELAX-AHF-studien som viste at dårlig respons på diuretika ved akutt hjertesvikt er assosi-ert med dårligere prognose ved, og etter, innleggelse. Studien ble presentert av Voors (Groningen, Nederland). RELAX-AHF er en dobbelblindet, placebo-kontrollert studie av 1161 pasienter innlagt på sykehus med akutt hjertesvikt. Pasientene ble randomi-sert til 48 timers infusjoner av placebo eller serelaxin (humant rekombinant relaxin-2). Serelaxin gir mindre fibrose, reduserer inflammasjon, fremmer vasodilatasjon og har gunstige effekter på nyrer og angioneo-genese. I RELAX-AHF reduserte serelaxin dyspné og ga lavere 180 dagers mortalitet (Lancet 2013;381:29 –39).

Akutt hjertesvikt preges av væskeretensjon med ødemer, dyspne og redusert yteevne. Respons på diuretika er vesent-lig. Den fremlagte substudien fra RELAX-AHF så på konsekven-ser av dårlig diuretikarespons og om effekten av serelaxin i hovedanalysen var knyttet til diuretikarespons. Diuretikare-spons ble definert som kilogram vekttap per 40 mg (i.v.) eller 80 mg (p.o.) tilført furosemid. Pasienter med dårlig respons hadde signifikant mindre bedring av dyspné samt høyere risiko for kardiovaskulær død eller ny innleggelse for hjertesvikt eller nyresvikt etter 60 dager. Utilfredsstillende diuretikarespons var på den annen side ikke assosiert med økt 180 dagers kardiovaskulær dødelighet. Serelaxin hadde ingen effekt på diuretikareponsen. Pasienter i serelaxin-gruppen forbedret kliniske parametere og fikk mindre diuretika, men de gikk også mindre ned i vekt enn placebogruppen.

Selv om resultatene ennå ikke fore-ligger eksplisitt, må rapporten fra PARA-DIGM-HF-studien nevnes fra den andre sesjonen av late breaking trials. McMurray (Glasgow, UK) presenterte studien som har inkludert pasienter i NYHA-klasse II-IV med EF < 35 % på optimal konvensjonell

behandling (Eur J Heart Fail 2013;15,1062-1073). Pasientene ble randomisert til enal-april tabletter 10 mg x 2 eller LCZ696 200 mg x 2. LCZ696 er en kombinasjon av vals-artan og en neprolysin-inhibitor som hindrer nedbrytingen av BNP. Totalt 8442 pasienter fra 985 senter i 47 land ble inkludert i dette imponerende arbeidet. Studien er den største som er gjort på kronisk hjertesvikt og redusert EF. Gjennomsnittsalderen på pasientene var 69 år, EF var i snitt 29 % og behandlingen ved inklusjon omfattet ACE-hemmer/AII-blokker (99 %), beta-blokker (93 %) og aldosteronantagonist (60 %). Primært kombinert endepunkt var kardiovaskulær død og hospitalisering for hjertesvikt. Studien ble tidligere i år stoppet prematurt på grunn av positive resultater og vil bli presentert in toto på ESC i Barcelona

senere i år. McMurray økte bevisst inter-essen for studien med utsagn som

«may fundamentally change clinical practise»!

Fra den siste late breaking trial-sesjonen refereres PARA-CHUTE-studien. Her ble det inklu-dert 111 pasienter med iskemisk

kardiomyopati og gjennomgått hjerteinfarkt. Ved en kateterbasert implantasjon av en fallskjermlig-nende innretning i apikal del av

venstre ventrikkel tilstrebes redusert venstreventrikulært volum, bedret modellering av venstre ventrikkel og bedret kardial funksjon. Suksessra-

ten ved implantasjon ble angitt til 96 %. Komplikasjonsraten ble angitt til lave 7 %. Muligheten for komplikasjoner vurderes dog som relevant med fokus på trombo-embolisme, lekkasje mellom dynamisk og statisk kammer samt arytmier. Bedringen av EF var høyst moderat (2 %), mens ende-diastoliske og endesystoliske volumer ble redusert 10-20 %. Funksjonelle parametre bedret seg i større grad. For eksempel kom det til bedring i NYHA-klasse for 54 % av pasientene. 6-minutters gangdistanse økte fra 365 til 390 meter over 12 måneder. Det presiseres at den refererte studien er en åpen studie uten kontrollgruppe, mens den neste studien i programmet, PARACHUTE IV (Am Heart J 2013;165:531-6), nå inklu-derer pasienter på randomisert basis.

64

«Congestion» (stuvning eller væskereten-sjon) var hovedtema for et symposium under temaet akutt hjertesvikt. J. Silva-Cardoso fra Portugal innledet om epide-miologi og patofysiologi. Klinisk kjenne-tegnes tilstanden av forhøyet venstresidig fylningstrykk, og typiske funn er knatring over lungene, ødemer, vektøkning med mer. De kliniske funnene representerer som kjent bare toppen av isfjellet. Funnene er lite spesifikke, og selve væskeretensjonen kan ha pågått i dager og uker forut for klinisk påvist forverring.

Begrepet «congestion» beskrives best patofysiologisk via to hovedmekanis-mer: hypervolemi og redistribusjon. Sentralt er nevrohormoner. Hypervolemi er relatert til salt- og vannreten-sjon. Redistribusjon skjer fra venøst reservoar og relateres til økt sympatikusaktivitet. Væskeretensjonen kan utvikles langsomt eller raskt og leder til forverring av hjertesvikt og alvorlige symp-tomer. Det har sterk prognostisk betydning, og væskeretensjon er hovedårsak for syke-husinnleggelser knyttet til hjertesvikt.

M. Gheorghiade, USA, holdt et innlegg om diagnostikk og monitorering av væskeretensjon. Dette er et stort klinisk problem da pasienter med forverring av hjertesvikt har svært høy morbiditet og mortalitet sammenliknet med stabile hjer-tesviktpasienter. Hemodynamisk væskere-tensjon forutgår kliniske tegn med dager til uker, men blir vanligvis ikke gjenkjent. De ulike tegn og funn ved klinisk tilstand med væskeretensjon er upresise og dessverre dårlig korrelert til symptomene. Det beste

målet ble vurdert å være sentralvenøst trykk vurdert fra halsvener. Dessverre har klinike-rens ferdigheter for vurdering av slike tester avtatt de siste årene i følge foredragshol-deren. Knatrelyder over lungene og vekt er dog svært upresise mål. Vekt har samvaria-sjon med intravaskulært volum som er det man ønsker å behandle. Av blodprøvene er proBNP den viktigste enkeltstående faktor,

mens blodprøver som elektrolytter, kreatinin og hematologi ikke er presise nok til påvisning av hverken hypo- eller hypervolemi. Gheorg-hiade argumenterte ut i fra publikasjoner som viste at pasienter behandlet med tanke på optimal reversering av væskeretensjon, hadde bedre prognose enn kontroller og at hjertesviktpasienter «må behandles ut over grensen for væskere-

tensjon». Sentralt i behandlingen er bruk av diuretika, hemmere av angiotensin-systemet og betablokkere. Litt reklame for oversiktsartikkelen om undersøkelse og gradering av væskeretensjon fikk han også plass til (Eur J Heart Fail 2010;12:423-33).

Triposkiadis, Hellas, snakket videre om medikamentell behandling. Hvordan behandle «congestion», ble på en side fremstilt som «mission impossible». Mål for behandling er optimalisering av væske-balanse og fylningstrykk. For «våt» gir økte symptomer og økt risiko for hospitalisering, mens for «tørr» kan gi svimmelhetsplager, hypotensjon og forverring av nyrefunksjo-nen. Likevel er dette vanskelig, og dette synes spesielt å være relatert til diureti-karesistens. Det er videre ulike resultat og ulik oppfatning av nytten og det generelle

VÆSKERETENSJON SOM MÅL FOR BEHANDLING AV FORVERRING AV

HJERTESVIKTHåvard Dalen, Medisinsk avdeling, Sykehuset Levanger

Guri Gundersen (til venstre) og Håvard Dalen (i midten) fra Sykehuset Levanger i livlig diskusjon rundt egen poster.

hjerteforum N° 3 / 2014/ vol 2767

rådet om saltrestriksjon. Det er dog viktig å få avsluttet behandling med medikamen-ter som NSAID. Man må være nøye med å følge opp forverring av nyresvikt som er et hyppig problem i denne gruppen. De ulike diuretika har ulike egenskaper og bedre biotilgjengelighet og mer forutsigbarhet ved bruk av torasemid eller bumetanid i forhold til furosemid ble diskutert opp i mot data fra registerstu-dier som viser at bruk av furosemid svarer til neste 90 % av all diuretika som brukes. Nye medikamenter som serelaxin har vist effekt på symptomer og dødelighet, men det er behov for ytterligere studier før man vet den reelle effekten av slik behandling. Oppsummert behand-les redistribusjon best med nitrater og andre vasodilaterende medi-kamenter, mens hyper-volemi behandles best med diuretika (husk at det er forskjell mellom de ulike diuretika), evt. hypertont saltvann, og for fremtiden kanskje medikamenter som serelaxin.

A. Voors, Nederland, snakket om ultrafiltrasjon som behandling. Kortversjo-nen er at det foreligger 2 viktige studier. Først UNLOAD-studien (J Am Coll Cardiol 2007;49:675-83) som viste positiv effekt av ultrafiltrasjon på vekttap, hospitalise-ring og nøytralt utfall på nyrefunksjon og dødelighet. Deretter CARRESS-HF-studien som viste negativ effekt på nyrefunksjon og nøytral effekt på vekttap (N Engl J Med 2012;367:2296-304). Oppsummert er ultrafiltrasjon en behandling som kan vur-deres om det foreligger diuretikaresistens,

men denne pasientgruppen er ikke inkludert i de nevnte studiene, og det foreligger ingen data som støtter beslutningen.

Til slutt hadde W. Abraham, USA, et innlegg om implanterbare enheter for evaluering og behandling av væskereten-sjon. Ulike enheter har de siste årene blitt studert. Mest interessant var en liten trykk-sensor som implanteres i lungekretsløpet og

gir mulighet for tråd-løs monitorering av lungearterietrykk via enhet for hjemmemo-nitorering. I en mindre studie ble innleg-gelser for hjertesvikt i løpet av 6 måneder redusert med 30 % (hasardratio 0,70, konfidensintervall 0,60-0,84) (Lancet 2012;377:658-66). Også andre enhe-ter er studert med sensorer både i venstre atrium og i lungekretsløpet, og fellesnevneren er at optimal monitorering av trykk/volumstatus synes interessant for å optimalisere effekt av behandling. Hvor-dan pasientene stiller seg til å overvåkes via slike enheter, er per i dag mindre belyst. Likevel illustrerer dette utfordringen i behandling av væske-retensjon. Tilstanden er vanskelig å følge klinisk da fysiske mål, kliniske funn og labo-

ratorietester er upresise og dårlig korrelert til symptomer og volumstatus. Terapeutisk vindu for behandling med diuretika er smalt og endrer seg over tid. Bedre verktøy for å sikre at man gir optimal behandling, og ikke for lite eller for mye med økt fare for sykelig-het og reinnleggelser, er derfor ønsket for å bedre tilbudet til denne pasientgruppen videre.

Stedlig redaktør for Hjerteforum, Rune Mo fra St. Olavs Hospital, under kultursesjon foran Parthenon på Akropolis.

68

Klinikere oppfordres til å vurdere spirono-lakton for pasienter med hjertesvikt med preservert ejeksjonsfraksjon (HFpEF) etter at en subgruppeanalyse av TOPCAT-studien viste effekt hos pasienter fra Amerika.

Fase 3-studien TOPCAT viste at å legge spironolakton til eksisterende behand-linger ikke reduserte forekomsten av det sammensatte primære endepunktet.

En post-hoc-analyse presentert av Betram Pitt (Michigan School of Medicine , USA) avslørte imidlertid betydelige regionale variasjoner. Det var en signifikant gunstig effekt av spironolakton blant pasi-enter fra Amerika, men ikke fra Russland og Georgia.

«Resultatene av TOPCAT er kompli-serte. Studien fant ingen signifikant effekt av spironolakton på forekomst av det primære endepunktet; post-hoc-analyser viste imidlertid en gunstig behandlingseffekt hos pasienter fra Amerika», poengterte Pitt og fortsatte: «Jeg tror den enkelte kliniker bør se dataene og vurdere selv. Hvis jeg var kli-niker, ville jeg bruke spironolakton for mine pasienter med HFpEF».

TOPCAT-studien inkluderte 3445 pasienter med symptomatisk HFpEF, EF > 45 % og alder > 50 år som hadde BNP > 1000 mg/ml eller NT-proBNP > 360 mg/ml eller var hospitalisert siste år for hjertesvikt. Pasientene ble randomisert til spironolakton 15-45 mg daglig (n=1722) eller placebo (n=1723) på toppen av standard behand-ling. Det primære endepunkt var kardio-vaskulær død, gjenopplivet hjertestans og hospitalisering for hjertesvikt. Pasientene ble rekruttert fra 270 medisinske sentre i seks land. Ca. halvparten av pasientene var fra Russland og Georgia, og de øvrige var fra Canada, USA, Argentina og Brasil.

Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 3,3 år ble forekomst av det primære endepunktet funnet hos 320 av 1722 pasi-enter i spironolaktongruppen (18,6 %) og hos 351 av 1723 pasienter i placebogruppen (20,4 %) (hasardratio (HR) 0,83 og 95 % konfidensinterval (KI) 0,77-1,04, p = 0,14). Hos pasienter behandlet med spironolak-ton var det en økning i serumkreatinin og frekvensen av hyperkalemi doblet. Men «det var ingen dødsfall som skyldes hyperkalemi og ingen økning i nyresvikt», understrekte Pitt. «De samlede resultatet av studien var negativt i og med at det primære endepunk-tet ikke ble redusert betydelig. Men når vi undersøker resultatene etter geografisk region, forteller de en annen historie».

Post-hoc-analyser viste nemlig at pasienter rekruttert fra Russland og Georgia hadde en ekstremt lav placebohendelses-rate, som var i diskrepans med tidligere HFpEF-studier. Pasienter fra Amerika, derimot, hadde en hendelsesrate som var tilsvarende det som er sett i tidligere studier. I Amerika var behandling med spironolak-ton assosiert med en signifikant reduksjon både i det primære endepunktet (HR 0,82, 95 % KI 0,69-0,98, p = 0,026), kardiovas-kulær død (HR 0,74, 95 % KI 0,57-0,97, p = 0,027) og hospitalisering for hjertesvikt (HR 0,92, 95 % KI 0,67-0,99, p = 0,042).

«Ut i fra den lave hendelsesraten i placebo-gruppen hos pasienter fra Russland eller Georgia, mistenker vi at mange av pasientene fra disse landene var feildiag-nostisert og ikke hadde HFpEF, men dyspné på grunn av overvekt eller lungesykdom», poengterte Pitt.

Han konkluderte: «Mitt syn er at spironolakton fungerer veldig bra hos HFpEF-pasienter, men at våre resultater ble utvannet grunnet inkludering av pasienter

HEART FAILURE AND PRESERVED EJECTION FRACTION: «TREATMENT OF PRESERVED CARDIAC FUNCTION WITH

AN ALDESTERON ANTAGONIST (TOPCAT - RESULTS UPDATE)»

Efraim Bulut, Medisinsk avdeling, Haraldsplass Diakonale Sykehus, Bergen

hjerteforum N° 3 / 2014/ vol 2769

uten HFpEF. Klinikere bør se våre data og på selvstendig grunnlag vurdere hvorvidt de vil gi spironolakton til sine HFpEF-pasienter. Jeg vil sikkert bruke det, siden denne pasient gruppen mangler behand-

lingsalternativer. TOPCAT-studien viser at spironolakton kan gis trygt til pasienter med HFpEF forutsatt at klinikeren overvåker kalium og nyrefunksjon».

ABSTRAKTER FRA NORSKE GRUPPER ELLER MED NORSK MEDVIRKNING

Citation: European Journal of Heart Failure Abstracts Supplement ( 2014 ) 16 ( Sup-plement 2 )

Myocardial levels of the syn-decan proteoglycan family are associated with inflammation, arrhythmogenesis and septal function in obstructive hypert-rophic cardiomyopathyI G Lunde1, V Almaas2, ME Strand2, B Skrbic2, D Christodoulou1, CP Dahl2, O Geiran2, JG Seidman1, CE Seidman1, G Christensen2. 1Har-vard Medical School, Department of Genetics - Boston - United States of America, 2Oslo University Hospital &amp; University of Oslo - Oslo - Norway,Background: Fibrosis with cardiomyocyte hypertrophy and disarray is suggested to constitute the arrhythmogenic substrate in hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Increased amounts and changes in composition of the extracellular matrix are associated with arrhythmo-genesis and sudden cardiac death. Collagens have been extensively studied, however cardiac proteoglycans have received little attention. We have found that the trans-membrane proteoglycan syndecan-4 is up-regulated in clinical and experimental pres-sure overload, and that mice lacking syndecan-4 have attenuated concentric remodeling and collagen production. Here we investigated regulation of the four-membered syndecan family in human HCM and experimen-tal hypertrophy.Methods/Results: Syndecan-1-4 mRNA was measured by real-time PCR or RNA sequencing in myocardium of obstructive HCM patients

(n=14) and compared to dilated heart failure (n=20) and controls (n=10); in mice with HCM (αMHC R403Q/+, n=3); in mice with 24 hrs-18 weeks of aortic banding (AB; n=88); and in cardiac fibroblasts and myocytes from rats. Syndecan mRNA was elevated in HCM patients; syndecan-1 and -3 ≈3.5-fold and syndecan-2 and -4 ≈2-fold, with minor changes in dilated human hearts. Syndecan transcript levels were up-regulated ≈2-4-fold in HCM mice and during hypertrophic remodeling after AB (24hrs-3 weeks), but not during dilatation (16-18 weeks), suggesting that all syndecans participate in hypertrophic remodeling. In contrast to synde-can-4 showing equal mRNA levels in fibroblasts and myocytes, syndecan-1-3 were ≈2-4.5-fold higher in fibroblasts. Syndecan-1 and -4 mRNA was up-regulated ≈1.5-3-fold by TNFα, IL-1β and LPS in cultured myocytes and fibroblasts, while syndecan-2 and -3 were induced ≈2-2.5-fold by TGFβ. Cardiac TNFα and TGFβ mRNAs were

increased ≈1.6-1.7-fold in HCM patients, suggesting these to induce syndecan expression. In HCM mice, TNFα, IL-1β and TGFβ mRNA were ≈2-3-fold increased, and all three were up-regulated in parallel with syndecan-1-4 24 hrs-3 weeks after AB. Interestingly, when stratifying HCM patients, we found lower syndecan-1-3 mRNA in those with severe arrhythmias, accompany-ing increased interstitial and replacement collagens on histology and reduced septal function, suggesting

that relative amounts of syndecan-1-3 to col-lagens in the extracellular matrix could affect arrhythmogenesis.Conclusions: Our data suggest that all four syn-decans participate in hypertrophic remodeling through inflammatory pathways. Reduced syn-decan-1-3 levels in combination with increased collagens might constitute an arrhythmogenic substrate in patients with HCM.

70

The heparan sulfate proteogly-can glypican-6 is increased in experimental and clinical heart failure and might play a role in myocardial fibrosisAO Melleby1, ME Strand1, B Skrbic2, CP Dahl3, T Tonnessen2, I Sjaastad1, AE Fiane4, J Fil-mus5, G Christensen1, IG Lunde6, 1University of Oslo, Institute for Experimental Medical Research, Oslo University Hospital Ullevål;l - Oslo - Norway, 2Oslo University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, Ullevål;l - Oslo - Norway, 3UHN - University of Toronto, Department of Medical Biophysics - Toronto - Canada, 4Harvard Medical School, Department of Genetics - Boston - United States of America,Background: Chronic pressure overload induces cardiac remodeling and represents one of the leading causes of heart failure. Understanding the responsible molecular mechanisms is impor-tant for development of new therapies. Prote-oglycans are glycanated proteins that, despite playing important roles in connective tissues and in wound healing, have received little attention in left ventricle (LV) remodeling. We have inves-tigated regulation of the six-membered glypican (GPC1-6) family, evolutionary ancient heparan sulfate proteoglycans anchored to the extracel-lular part of cell membrane, in murine pressure overload in vivo, in LV biopsies from patients and in cardiac fibroblasts.Methods/Results: Mice subjected to aortic banding (AB; n=88) showed elevated LV mRNA levels of GPC6 during concentric hypertrophic remodeling (1 and 3 weeks of AB; 2.8- and 1.9-fold) and during dilated, end-stage heart failure (16 and 18 weeks of AB; 2.0- and 2.4-fold). GPC1-4 showed minor alterations, while GPC5 was not detectable in the LV. Consistently, LV GPC6 mRNA was 1.8-fold higher in biopsies from explanted hearts of patients with end-stage, dilated heart failure (NYHAIII-IV, n=18) than in controls (n=7), correlating negatively with LV ejection fraction. Interestingly, in the AB mouse model, GPC6 mRNA correlated positively to mRNA levels of collagen I and III and lysyl oxidase (LOX), suggesting a role in extracel-lular matrix remodeling. In neonatal rat cardiac cells in vitro, GPC6 mRNA was 3.8-fold higher in fibroblasts compared to myocytes, indicating fibroblasts to be the main producers of GPC6 in the heart. Supporting this, we found that adult murine fibroblasts in culture express increased levels of GPC6 as an effect of myofibroblast transition, correlating positively with α-smooth muscle actin. The GPC6 levels found in these fibroblasts were comparable to those found in the LV of animals subjected to 1w AB, suggesting that GPC6 is up-regulated during myofibroblast

differentiation, an important step in the fibrotic process.Conclusion: Our data suggest that the heparan sulfate proteoglycan glypican-6 is involved in experimental and clinical LV remodeling, and that it might play a role in development of fibrosis.

Syndecan-4 shedding is invol-ved in the innate immune response of the heart to LPS challenge and pressure overloadM E Strand1, B Skrbic2, I Sjaastad1, H Kvaloy1, T Tonnessen2, G Christensen1, IG Lunde3, 1Uni-versity of Oslo, Institute for Experimental Medical Research, Oslo University Hospital Ullevål;l - Oslo - Norway, 2Oslo University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, Ullevål - Oslo - Norway, 3Harvard Medical School, Department of Genetics - Bos-ton - United States of America,Background: Inflammation is central in cardiac remodeling and heart failure progression. Chronic pressure overload leads to activation of the innate immune system, and we have previously shown that the heparan sulfate proteoglycan syndecan-4 is up-regulated in pressure-overloa-ded hearts of mice and humans through TNFα, IL-1β and NFκB signaling, and that syndecan-4 is involved in cardiac immune cell infiltration. Inte-restingly, TNFα and IL-1β induce shedding of the extracellular syndecan-4 domain, a mechanism believed to be important for wound healing and inflammation. Here we investigated syndecan-4 shedding in the innate immune response of the heart, using lipopolysaccharide (LPS) challenge and aortic banding (AB) in mice as models.Methods/Results: AB for 24h, 1 and 3 weeks increased cardiac levels of the extracellular syndecan-4 fragment 2-25-fold, suggesting that syndecan-4 is shed during hypertrophic remodeling and remains in the myocardium. Overexpression of syndecan-4 in HEK293 cells resulted in constitutive syndecan-4 shedding. When conditioned medium containing substan-tial levels of the shed ectodomain was applied to cultured neonatal cardiomyocytes, we found 116-fold increased IL-1β mRNA, 13-fold higher TNFα and importantly, 4- and 7-fold increased Icam-1 and Vcam-1, respectively, suggesting that shed syndecan-4 ectodomains induce myo-cardial inflammation and receptors central to immune cell infiltration. In parallel to inducing syndecan-4 mRNA and shedding, TNFα and IL-1β up-regulated enzymes believed to mediate syn-decan-4 shedding. MMP9 and Adamts4 mRNA were increased 8- and 71-fold and 1.5- and 8-fold, respectively, in cultured cardiac myocytes and fibroblasts, and increased levels of active enzy-mes were in the medium. After AB, syndecan-4 levels correlated positively to cardiac mRNA of

hjerteforum N° 3 / 2014/ vol 2771

MMP9 (R2%=0.69) and Adamts4 (R2%=0.79), suggesting they regulate in vivo syndecan-4 shedding. Like TNFα and IL-1β the bacterial endotoxin LPS induced syndecan-4 mRNA and NFκB-dependent shedding from cardiac cells. LPS challenge (10mg/kg i.p. injection) in vivo resulted in activation of important immune response transcription factors, nuclear factor of activated T-cells (NFATs), shown by a 10-fold increase in a specific target gene (RCAN1-4). Interestingly, RCAN1-4 levels were lower in syndecan-4 knock-out mice, indicating that syndecan-4 regulates LPS-induced inflammatory signaling.Conclusions: Our data suggest that syndecan-4 shedding is a shared mechanism in cardiac immune responses to LPS challenge and chronic activation by pressure overload.

Natriuretic peptide levels pre-dict the duration of unplanned hospitalization in 4067 patients admitted to a cardiology depart-ment at a university hospitalM Asphaug1, K Dickstein1, O Skadberg1, 1Sta-vanger University Hospital, University of Bergen - Stavanger - Norway,Purpose: Assay of B-type natriuretic peptide (NP) is a strong diagnostic and prognostic biomarker in patients with heart failure. Clinical experience indicates that NPs may identify patients with a high risk of readmission or death. However, the prognostic power of NPs with regard to the duration of hospitalization deserves further investigation. The objective of this analysis was to evaluate whether NPs predict the duration of hospitalization in patients admitted acutely to a cardiology department. Information concerning the expected length of hospitalization should identify patients requiring an aggressive treatment strategy. This may improve the effec-tive use of health care resources.Methods: 4067 patients admitted to a single cardiology department with a registered BNP/NT-proBNP taken following unplanned admission were included in this analysis during the period April 2005 – January 2013. Only the first NP-value during the first admission was used in this analysis. The mean duration of hospitalization (hours) were compared according to the deciles of the NP-values.Results: The duration of hospitalization in hours for the lowest NP decile (mean NT-proBNP=9 pmol/L) was 127 hours versus 391 hours for the highest NP decile (mean NT-proBNP=3402 pmol/L). The figure demonstrates that the relationship between NP levels and the duration of hospitalization was linear with substantial

increases in hospitalization time with increasing NP values.Conclusion: The results demonstrate that eleva-ted NP-levels are strongly related to prolonged hospitalization. NP levels taken at admission to hospital identify a patient population at a high risk of prolonged hospitalization.

Association between spirono-lactone added to beta blockers and ACE inhibition and survival in heart failure patients with reduced ejection fraction: a pro-pensity score-matched cohort studyH Froehlich1, L Frankenstein1, H A Katus1, M Grundtvig2, T Hole3, J De Blois4, D Schellberg1, D Atar5, C Zugck6, S Agewall5, 1University Hospital of Heidelberg - Heidelberg - Ger-many, 2Innlandet Hospital - Lillehammer - Norway, 3Norwegian University of Science and Technology - Trondheim - Norway, 4Hospital Affiliated with the University of Quebec - Que-bec - Canada, 5Oslo University Hospital - Oslo - Norway, 6Klinikum Bogen - Bogen - Germany,Purpose: Heart failure (CHF) guidelines recom-mend mineralocorticoid receptor antagonists for all symptomatic patients treated with a combi-nation of ACE inhibitors/angiotensin receptor blockers (ARBs) and beta-blockers. As opposed to both eplerenone trials, patients in RALES (spi-ronolactone) received almost no beta-blockers. Since pharmacological properties differ between eplerenone and spironolactone, the prognostic benefit of spironolactone added to this baseline combination therapy needs clarification.Methods: We included 4,832 CHF patients with chronic systolic dysfunction from the Norwe-gian Heart Failure Registry and the heart failure hospital outpatients' clinic. Propensity scores for spironolactone receipt were calculated for each patient and used for matching to patients without spironolactone.Results: During a total follow-up of 17,869 patient-years, 881 patients (27.0%) died in the non-spironolactone group and 445 (28.4 %) in the spironolactone group. Spironolactone was not associated with improved survival, neither in the complete sample (HR 0.82; 95 % CI 0.64–1.07; HR 1.03; 95%CI 0.88–1.20;multiva-riate and propensity score adjusted respectively), nor in the propensity-matched cohort (HR 0.98; 95 % CI 0.82–1.18). These results were unchan-ged in all pre-specified subgroups with respect to age, sex, aetiology, NYHA class, LVEF, eGFR and serum potassium in the general sample as well as in the matched sample.Conclusion: In CHF outpatients we were unable to observe an association between the use of

72

spironolactone and improved survival when administered in addition to a combination of ACE/ARB and beta-blockers.

Superior clinical influence of implementing pocket-size focu-sed ultrasound for early adap-tion of heart failure treatment in a nurse-led outpatient heart failure - a randomized cross-over studyH Dalen1, G Gundersen2, HH Haug2, JO Kleinau2, K Skjetne2, TM Norekvaal3, T Graven2, 1Norwegian university of science and technology - Trondheim - Norway, 2Levanger Hospital - Levanger - Norway, 3Haukeland University Hospital, Department of Cardio-logy - Bergen - Norway,Purpose: Body fluid retention and congestion is a hallmark of worsening heart failure (HF). However, neither clinical signs nor laboratory tests seem sufficient to detect deterioration of HF as well as hypovolemia due to overtreatment with diuretics. Thus, we aimed to study the clinical influence of ultrasound examinations of the pleural cavity and the inferior vena cava (IVC) performed by trained nurses in a nurse-led outpatient HF clinic compared with clinical signs and laboratory tests.Methods: Patients visiting an outpatient HF clinic were prospectively included. Cross-over design: all patients underwent laboratory tests, history taking and clinical examination by two speciali-zed nurses who worked in teams with separate cardiologists. In a random order one of the nurses performed a pocket-sized ultrasound examina-tion of the pleural cavity and IVC (dimension/collapsibility) in all patients, the second team was blinded to the ultrasound results. The two teams independently determined any therapeutic changes.Results: In total 119 examinations were perfor-med in 62 patients, 30 (48%) women. Mean (SD) age was 74 (12) years, ejection fraction 34 (13) %, NYHA 2.4 (0.6), and N-terminal pro brain natriuretic peptide (proBNP) 3761 (3072) ng/l. Time consumption for focused ultrasound performed by nurses was median 5 minutes. Correlations of the end expiratory diameter of the IVC and the craniocaudal diameter of pleural effusion in both cavities with the reference method (cardiologist) was high, all r≥0.89, all p<0.001.Dosing of diuretics (reduction, no change, or increase) differed between the teams which had or did not have access to ultrasound examinations in 31 out of 119 consultations. In univariate analyses weight change, volume status assessed clinically (with/without ultrasound) predicted dose adjustment of diuretics at follow

up. Change of oedema, proBNP, creatinine and change of NYHA class did not (all p ≥0.06). In adjusted analyses (all above variables) only volume status based on ultrasound predicted dose adjustment of diuretics (p ultrasound ≤0.01, all other p ≥0.2).Conclusions: Adding focused ultrasound exami-nations of the pleural cavity and IVC, performed by nurses in an outpatient HF clinic, significantly predicted dose adjustments of diuretics compa-red to standard care with medical history, clinical signs and laboratory tests, including NT-ProBNP. Acknowledging the lack of a gold standard for assessing volume status, implementing pocket-sized ultrasound seems attractive to improve the monitoring of volume status, and thus, optimize treatment of HF.

Effectiveness of an interactive platform with disease manage-ment facilities, and of the ESC/HFA heartfailurematters.org website: a 3-arm multicenter randomised trial, the e-Vita heart failure studyK P Wagenaar1, B D L Broekhuizen1, T Jaarsma2, A Mosterd3, F F Willems4, K Dick-stein5, A W Hoes1, F H Rutten1, 1University Medical Center Utrecht, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care - Utrecht - Netherlands, 2Link&ouml;ping University, Department of Social and Welfare Studies - Linkøping- Sweden, 3Meander Medical Center - Amersfoort - Netherlands, 4Rijnstate Hospital - Arnhem - Netherlands, 5University of Bergen - Bergen - Norway,Background: Electronic health support (e-health) may improve quality of life (QoL) and self care of patients with heart failure (HF). We aim to assess whether an adjusted care pathway with replacement of routine consultations by e-health improves self care and QoL compared to usual care. Additionally, we aim to assess whether the use of the heartfailurematters.org (HFM website) improves patient outcomes compared to usual care.Methods: A three-arm parallel randomised trial. Arm 1 consists of usual care; arm 2 is usual care plus the HFM website; and arm 3 is the adjus-ted care pathway with an interactive platform for disease management and a link to the HFM website, replacing routine consultations with HF nurses. In total, 750 patients enlisted in ten Dutch HF outpatient clinics or from general practices in the vicinity will be included and followed up for 12 months. Participants should have an established diagnosis of HF, either with or without reduced ejection fraction for at least 3 months, receive the medication according to the

hjerteforum N° 3 / 2014/ vol 2773

current HF guidelines and have been provided with essential education. The primary outco-mes will be self care and QoL measured with validated questionnaires. Secondary outcomes are all-cause mortality, HF-related hospitali-zations, duration of the hospitalizations, use and user satisfaction of the HFM website, and cost-effectiveness.Conclusions: This study will provide important prospective data on the impact and cost-effec-tiveness of the HFM website, and the effect of substitution of routine face-to-face contacts by an interactive platform for disease management in HF patients.

ESC/HFA website heartfailure-matters.org: its global useK P Wagenaar1, F H Rutten1, L Verheijden Klompstra2, T Jaarsma2, L Amendola3, A W Hoes1, K Dickstein4, 1University Medical Center Utrecht, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care - Utrecht - Nether-lands, 2Link&ouml;ping University, Depart-ment of Social and Welfare Studies - Linkøping - Sweden, 3European Society of Cardiology - Nice - France, 4University of Bergen - Bergen - Norway,Background: The ESC/HFA website heartfailu-rematters.org (HFM website) was an initiative of the HFA, taken to address the unmet educa-tional need, with the first English version being launched in 2007. The website provides regularly updated educational information for patients and their caregivers in a user friendly format, designed to explain the concept of heart failure in lay terms. The site currently exists in 6 langua-ges (English, French, Spanish, German, Russian, and Dutch), and a new improved graphic lay out is being implemented in all languages. In 2014 versions in Arabic, Portuguese, and Greek will be launched. We aim to describe the global use of the HFM website during the last four years.Methods: The visits and bounce rates per language and per month were extracted from ‘web-analytics’ of the website as were the page views. The duration of visits were calculated for each year.Results: The number of visits of the website increased over the last four years from 416,345 in 2010 to 796,632 in 2013. At the end 2013 the number of visits sharply increased approaching 100,000 per month, mainly due to visits to the new English version, the first in the new graphic lay out. The average visit duration decreased from 3.1 minutes (2010) to 2.0 minutes (2013), and the bounce rate (percentage of visitors who enter and leave the site rather than continue viewing other pages within the same site) increa-sed from 50.7% (2010) to 67.4% (2013). The pages most often viewed were the homepage

(English and Dutch version), ‘symptoms of heart failure’ (Spanish, French, and German version) and ‘heart failure medicines’ (Russian version). The traffic on the HFM website is responsible for one fourth of all ESC website traffic.Conclusion: HFM website is a worldwide, independent, and major e-health provider of information on heart failure for patients and their caregivers. The number of visits is steadily increasing, and should get another boost when another three languages and a new graphic lay out are uploaded. Hopefully, the new lay out will better attract the attention of visitors resulting in a longer visit duration and reduction of bounce rates.

Younger women but not older ones carry a greater risk of developing early heart failure after the first acute myocardial infarction compared to menS Myftiu1, I Sharka1, XH Belshi1, E Saja1, E Sulo2, G Sulo2, 1"University Hospital Cen-ter &ldquo;"Mother Theresa&rdquo;"", Department of Cardiology - Tirana - Alba-nia, 2Department of Global Public Health and Primary Care - Bergen - Norway,Purpose: Early heart failure (HF) is a frequent complication of acute myocardial infarction and is associated with high mortality rates. Studies have suggested that women carry a higher risk of developing early HF after an AMI but such association has not been explored in different age groups. We aimed at exploring early HF inci-dence following AMI and gender differences in such occurrence; overall and by age group among patients hospitalized for an incident AMI.Methods: All patients hospitalized for their first AMI during June-November 2013 in the coronary care unit (CCU), in a hospital center in Tirana -the only tertiary governmental health care facility in Tirana - were included in the study. Information on patient's demographics, blood tests, and discharge diagnoses, were retrieved from patient's medical files. Information on AMI risk factors and previous medical history (inclu-ding previous AMI and other comorbidities) was obtained from questionnaires administered by trained health personnel. Gender differences in risk of developing early HF were explored using logistic regression analyses. Gender was introduced as independent variable and early HF (defined as HF developed during hospitalization – yes versus no) as dependent variable. The model was adjusted for age, percutaneous coronary intervention during hospitalization, diabetes, hypercholesterolemia and renal function. The analyses were performed for all patients (overall) and by age group (≤ 65years and > 65 years)

Results: 94 consecutive patients (25.8% women) aged 64.2 (13.7) years were hospitalized for the first AMI and included in the study. Women were on average 6 years older than men (68.3 years versus 62.7 years, p<0.05) A total of 29 (31.9%) patients; 15 (22.7%) men and 14 (56.1%) women developed HF during hospitalization. Overall multivariable analyses, showed that women had higher odds of developing early HF compared to men (OR%=4.73; 95% CI 1.50-14.96). When analyses were repeated in different age groups, such gender difference in the odds of early HF was observed only among younger (≤ 65 years) AMI patients (OR%=17.63; 95% CI 2.37-131.32) but not among their older (>65 years) counter-parts (OR%=1.78, 95% CI 0.39-8.12).Conclusions: Among patients hospitalized for an incident AMI, women were more likely to develop HF while admitted to the hospital than men. However, this gender difference was observed among younger patients aged ≤ 65 years and not among older ones. Further analyses (with larger number of patients) will be performed to confirm these preliminary findings.

Norske presentasjoner og medvirkninger uten abstrakter:

y Syndecan signalling. I.G. Lunde (Oslo, NO)

y The CRT reality in 2014 – an internatio-nal comparison. K. Dickstein (Stavanger, NO)

y Steel does heal. The emerging role of devices in heart failure. Symposium chair K. Dickstein (Stavanger, NO)

y Uncertainty in the selection for CRT therapy. Panel discussion. K. Dickstein (Stavanger, NO)

y Screening using biomarkers. T. Omland (Oslo, NO)

y Heart transplantation. Poster discussant T. Omland (Oslo, NO)

FK-text.indd 1 2014-04-23 09.41