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Helicobacter pylori -
Neue österreichische Leitlinien
ao Univ. Prof. Christoph Högenauer
Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz
Wien, 16.4.2019
Begriffe und Inhalte
• Gastritis
• Dyspepsie
• Helicobacter pylori / peptisches Ulcus – Diagnostik
– Therapie
• Gastritis – Risiko für Magenkarzinom – Empfehlungen für Surveillance
Gastritis - Definition
Keine einheitliche Klassifikation und Nomenklatur
zwischen Patienten, Kliniker (Symptome),
Endoskopikern (endoskopische Veränderungen) und
Pathologen (histologische Entzündung)
– Sydney System – wird wegen Komplexität in der
klinischen Praxis kaum verwendet
– Schlechte Korrelation zwischen histologischen
Veränderungen und Symptomen des Patienten
– Schlechte Korrelation zwischen endoskopischen und
histologischen Veränderungen
• 14% histologische Veränderungen bei unauffälliger Gastroskopie
• 20% normale Histologie bei abnormaler Gastroskopie
Feldman M et al. Gastritis Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 10th edition 2016 Carr NJ et al. Ann Diagn Pathol 2012; 16:13
Gastritis Formen
• Autoimmungastritis, diffus
atrophe Gastritis
Typ A Gastritis
• Helicobacter pylori Gastritis
Typ B Gastritis
• Chemisch induzierte –
reaktive Gastritis
Typ C Gastritis
Gastritis – Einteilung nach Ätiologie
• Infektiöse Gastritis
Viral (CMV), Bakteriell (Myobakterien), Fungal, Parasitär
• Granulomatöse Gastritis
Sarkoidose
• Spezielle Gastritiden
– Kollagene, lymphozytäre oder eosinophile Gastritis
• Gastritis bei CED
• Gastritis bei GvHD
• Allergische Gastritis
Feldman M et al. Gastritis Sleisenger and Fordtran's
Gastrointestinal and Liver Disease 10th edition 2016
Dyspepsie
• Symptomkomplex
Schmerz / Brennen im Epigastrium
Frühes Sättigungsgefühl beim Essen
Völlegefühl Übelkeit /Erbrechen
• Ursachen
– Peptisches Ulcus
– HP Infektion
– Gastroparese
– Neoplasien
– Volvolus
– Ursachen in anderen Organen (z.B. GERD, Pankreas)
Tack J et al. Dyspepsia Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 10th edition 2016
Funktionelle Dyspepsie
• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne organische Ursache – Ulcus-artige Dyspepsie
– Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie
• H. pylori Eradikation – NNT: 12
– 6–14% Ansprechen
• PPI / H2-Blocker – 7-35% Ansprechen
• Prokinetika – 18-45% Ansprechen
• Trizyklische Antidepressiva – 64-70% Ansprechen
• SSRI – Nicht besser als Placebo
Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 3–15
Helicobacter pylori
• 1906: Walter Krienitz beschreibt Bakterien im Magen
• 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und Warren beschrieben
• 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori
• 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG
• Gram-negatives spiralförmiges Bakterium – Phylum: Proteobacterien
– Gattung: Helicobacter
– Produziert Urease – Überlebensvorteil im saurem Magen Milieu
Helicobacter pylori
• Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld
– Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern
• Reservoir – Mensch
– Abwässer
– Einzelne Tiere: Katze
• Übertragung von Mensch zu Mensch – Fäko-oral
– Oro-oral
– Gastro-oral
• Infektion meistens im Kindesalter
Peptisches Ulcus ventriculi
Peptisches Ulcus duodeni
Barry Marshall Entdecker des H.pylori in Graz (ÖGIM 2003)
HP-Eradikation zur Therapie des rekurrierenden Ulcus duodeni
• Ranitidin 300mg 1x tgl.
– Placebo
– Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg Hentschel E, Brandstätter G, Wurzer H et al. NEJM 1993; 328: 308
Antibiotika: 89% HP Eradikation Placebo: 2% HP Eradikation
H. pylori und Peptisches Ulcus
• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst • 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus
MALT-Lymphom des Magens (extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)
• MALT-Lymphom: 8% aller NHL
– 40% aller Lymphome im Magen
• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz
• MALT-Lymphom des Magens
– 90% histologischer H. pylori Nachweis
– 98% serologischer H. pylori Nachweis
• Therapie
– Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt: H.pylori Eradikation
– Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX
Diagnostik Helicobacter pylori
• Invasive Tests (Endoskopie)
– Urease-test (Schnelltest)
– Histologie • HE - Färbung
• Spezialfärbung
– Kultur und Antibiogramm
• Primär bei hoher Rate an Clarithromycinresistenz in Population (Kosten?)
• Nach zweifachen Therapieversagen
– PCR und molekulare Resistenztestung
• Alternative Methode zur Kultur
Diagnostik Helicobacter pylori
• Nicht invasive Tests
– Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)
– Stuhlantigentest
– Serologie (IgG)
• Als Primärdiagnostik nicht empfohlen, Verwendung bei möglichen falsch negativen direkten Tests wie bei blutendem Ulcus, MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika
Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv) • PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests
(bis auf Serologie) absetzen
• Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer antimikrobiellen Therapie durchführen
Diagnostik und Therapie: Neue Empfehlungen für Österreich
www.oeggh.at
Helicobacter pylori
Erstellt durch P. Kump, C. Steininger
M. Gschwantler, C. Langner, C. Högenauer, im Mai 2018
ArbeitsgruppenleiterIn: Patrizia Kump
Diagnostik: Neue Empfehlungen für Österreich
Für eine positive H.pylori-Diagnostik ist ein positives Ergebnis einer der folgenden Tests ausreichend:
Histologischer Nachweis von H. pylori
Positiver Urease Schnelltest bei gleichzeitigem Vorliegen eines peptischen Ulcus, einer aktiven Gastritis oder eines MALT Lymphoms.
Positive Kultur
Gut validierte, verlässliche nicht-invasive Tests (z.B. Atemtest, Stuhlantigentest)
Bei negativen Ergebnissen trotz klinischem Verdacht auf eine H. pylori Infektion ist ein 2. Test zum sicheren Ausschluss einer H. pylori Infektion durchzuführen.
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Indikationen zur Therapie: Neue Empfehlungen für Österreich
• Bei positivem H. pylori Befund sollte bei klarer Indikationsstellung wie dem gleichzeitigen Vorliegen eines peptischen Ulcus oder eines MALT Lymphoms eine Eradikation erfolgen, sofern keine Kontraindikation besteht.
• Bei anderen Indikationen wie z.B. Dyspepsie kann eine Eradikation erwogen werden, sofern keine Kontraindikation vorliegt.
www.oeggh.at
Indikationen zur Helicobacter pylori Eradikation
• Gesicherte Indikationen – Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni) – Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt) – MALT Lymphom des Magens – Resektion eines Magenkarzinoms mit Restmagen – Atrophe Gastritis -– Corpus predominante Gastritis – Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom
• Optionale Indikationen – Dyspepsie ohne peptischem Ulcus – Therapie mit NSAR oder ASS – PPI-Langzeittherapie – Therapie mit Antikoagulantien – Idiopathische thrombozytopenische Purpura – Lymphozytäre Gastritis – Morbus Menetrier – Eisenmangelanämie unklarer Genese – Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom
Therapie bei Helicobacter pylori
• Bisheriger Therapiestandard: Tripeltherapie mit Clarithromycin
– PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)
– PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)
• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab
– Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie unter 70% erfolgreich
H. pylori – Resistenzen Südösterreich
Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211
Patienten gesamt: n=1266 HP Isolate: n=178 Z. n. HP Eradikation: n=50
17
9 10
64
18
44
CLARITHROMYCIN LEVOFLOXACIN METRONIDAZOL
Resistenzlagen in Südösterreich
Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz
Amoxicillin: 0% Tetrazyclin: 0% Rifampicin: 13%
H. pylori Therapie: Bismuth
• Bismuth ist in Österreich nur über die internationale
Apotheke verfügbar:
Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich
Bismutsubsalicylat 262 mg (z.B. Pepto Bismol®, UK)
4x1 bzw. 4x2 täglich
• Alternativ: Pylera® 140/125/125
(Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3 In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht erstattet
H. pylori Therapie:
Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie
Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13
Quadrupel Therapie Triple Therapie
Alle Patienten (n=444)
PP: 93% ITT: 80%
PP: 70% ITT: 55%
Metronidazol Resistenz
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 68% Nein: 71%
Clarithromycin Resistenz
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 8% Nein: 85%
Metro + Clarithro Resistenz
Ja: 92% Nein: 94% Ja: 20% Nein: 74%
Eradikationsraten
Neue Empfehlungen für Österreich
Erstlinientherapie:
• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige Quadrupeltherapie oder eine kombinierte („konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt werden.
• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.
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H. pylori Therapie:
Duale Amoxicillin Therapie vs. Bismuth-Quadruple
Yang J et al, Am J Gastroenterol 2019;114:437–445.
Patienten (n=232)
Duale Therapie Quadrupel Therapie
Eradikationsraten PP: 91% ITT: 88%
PP: 91% ITT: 90%
Amoxicillin Resistenz 0% 0%
Clarithromycin Resistenz 41% 18%
Levofloaxin Resistenz 41% 35%
Nebenwirkungen 6% 23%
Duale Therapie: • Esomeprazol 20mg 4x1 • Amoxicillin 750mg 4x1
Effektivität der Drittlinientherapie bei multiresistenten H. pylori Isolaten
• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen – 100% Metronidazolresistenz
– 95% Clarithromycinresistenz
– 31% Levofloxacinresistenz
– 5% Tetracyclinresistenz
– Keine Penicillinresistenz
– 31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz
• Resistenztestung
• Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin
• Ergebnis: 90% (85/94) H. pylori negativ • Nebenwirkungen bei 57% Cammarota G et al.
Aliment Pharm Ther 2004
Neue Empfehlungen für Österreich
Nach erstem Therapieversagen:
• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine kombiniere Vierfach Therapie über 10-14 Tage erfolgen.
• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine Resistenzbestimmung und eine darauf basierende Therapie empfohlen. Alternativ kann eine Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt werden.
Kump P et al. Manuscript in preparation
Weitere Optionen zur möglichen Verbesserung des Eradikationserfolgs
• Verdopplung der PPI-Dosis
– PPI 2-3 x 40mg
• Verlängerung der Therapiedauer
– Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage
• Metronidazolresistenz
– Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter Behandlungsdauer
• Probiotika
– Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über weniger Nebenwirkungen
Follow Up nach Eradikationstherapie
• Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-invasiv
– Harnstoffatemtest (C13 markiert)
– Stuhlantigentest
• Frühestens 4 Wochen (ideal 8 Wochen) nach Beendigung der Eradikationstherapie
• Endoskopische Nachkontrolle
– MALT-Lymphom
– Ulcus ventriculi
Helicobacter pylori und Malignomrisiko
• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt Magenkarzinom
Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr
1940 40
1980 28
1996 17
2008 12
• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-Lymphom
Magenkarzinom Risikogruppen
Riskio (OR)
– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer) 2-17
– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat 2-3
– Typ-A Gastritis 3 (bis zu 1%/y)
– Bestrahlung (15-30 Gy) 2-4
– Intestinale Metaplasie 10
– FAP 10
– Z.n. Magenteilresektion 1-3% (20-25a)
– HNPCC 10%
– Peutz Jeghers Syndrom 29%
Zusammenfassung
• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori in ganz Österreich
• Erstlinientherapie
– Bismuth haltige Quadrupeltherapie
– Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)
• Nach Therapieversagen
– Resistenztestung und entsprechende Therapie
– Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie
• Surveillance Gastroskopie bei Gastritis Hochrisikopatienten empfohlen
– 3 Jahre